Questions réponses sur l utilisation du rivaroxaban pour le traitement de la maladie thromboembolique veineuse

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MISE AU POINT

Questions — réponses sur l’utilisation du rivaroxaban pour le traitement de la maladie thromboembolique veineuse ^夽

Questions — answers on the use of rivaroxaban for the treatment of venous thromboembolic disease

G. Pernod

, A. Elias

, I. Gouin

, C. Gaillard

, P. Nguyen

, P. Ouvry

, P. Sié

aDépartementdemédecinevasculaire,UJF-Grenoble1/CNRSTIMC-IMAGUMR5525/Themas,CHUdeGrenoble,BP217, 38043Grenoblecedex9,France

bServicedemédecinevasculaire,centrehospitalierdeToulon,83056Toulon,France

cLaboratoired’hématologie/hémostase,groupehospitalierHôtel-Dieu-Cochin,75181Paris,France

dCabinetdemédecinevasculaire,80200Péronne,France

eLaboratoired’hématologie/hémostase,CHUdeReims,51092Reimscedex,France

fCabinetdemédecinevasculaire,76200Dieppe,France

gLaboratoired’hématologie/hémostase,CHUdeToulouse,31059Toulousecedex9,France

Rec¸ule25mai2012 ;acceptéle21septembre2012

MOTSCLÉS Rivaroxaban; Thromboseveineuse profonde

Résumé Lerivaroxabanestunanticoagulantanti-Xadirectactifparvoieorale.Sonefficacité etsatolérancedanslamaladiethromboemboliqueveineuse(MTEV)ontétéévaluéesdansle cadreduprogrammedephase3«EINSTEIN»,quiaconsistéentroisessaisthérapeutiques,l’un dansletraitementdelathromboseveineuseprofonde(TVP)proximale,ledeuxièmedansle traitementdel’emboliepulmonaire(EP)associéeounonàuneTVP,letroisièmeenprévention secondaire aprèsunepremièrephasedetraitementdesixmoisminimum.Le rivaroxabana récemmentobtenul’autorisationdemisesurlemarché(AMM)enFrancepourletraitement desTVPsymptomatiquesetpourlapréventionsecondairedesrécidivesdeMTEV.Cerapport faitlepointsurl’utilisationpratiquedurivaroxabandanscetteindication.

©2012ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

夽 Relecteurs: N.Ajzenberg(laboratoire d’hématologie/hémostase,Paris),M.T.Barrellier (médecinevasculaire, Caen), A.Bura-Rivière (médecine vasculaire, Toulouse), N.Falvo (médecine vasculaire, Dijon), A.Godier (anesthésie-réanimation, Paris), P.Lacroix (méde- cine vasculaire, Limoges), T.Lecompte (hématologie, Genève), G.Le Gal (médecine interne, Brest), E.de Maistre (laboratoire d’hématologie/hémostase,Dijon),P.Morange(laboratoired’hématologie/hémostase,Marseille),P.Mismetti(pharmacologieclinique,Saint- Étienne), I.Quéré(médecine vasculaire, Montpellier),M.Samama (anesthésie-réanimation,Paris),M.A.Sevestre (médecine vasculaire, Amiens).

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:[email protected](G.Pernod).

1 Sousl’égidedelaSociétéfranc¸aisedemédecinevasculaire(SFMV)etdugrouped’étudesurl’hémostaseetlathrombose(GEHT).

0398-0499/$–seefrontmatter©2012ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

http://dx.doi.org/10.1016/j.jmv.2012.09.003

KEYWORDS Rivaroxaban;

Deepveinthrombosis

Summary RivaroxabanisadirectoralanticoagulanttargetingfactorXa.Efficacyandsafetyof rivaroxabanwereevaluatedthroughthephase3EINSTEINprogram,consistinginthreeclinical trialsregardingthetreatmentofdeepveinthrombosis(EINSTEINDVT),pulmonaryembolism (EINSTEINPE), andinsecondary prevention afterafirst episodeofvenous thromboembolic disease (EISNTEIN EXT). Rivaroxaban was recently approvedboth by the European andthe French Healthagencies for thetreatment ofDVT andprevention ofdeep vein thrombosis recurrence.Thisreportaddressestheuseofrivaroxabaninclinicalpracticeinsuchindications.

©2012ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

Introduction

Lerivaroxabanestunanticoagulantanti-Xadirectactifpar voieorale. Sonefficacité etsatolérance dans lamaladie thromboemboliqueveineuse(MTEV) ontétéévaluéesdans deuxétudesdedosedephase2,etdansle cadredupro- grammedephase3«EINSTEIN»,quiaconsistéentroisessais thérapeutiques, l’un dans le traitement de la thrombose veineuseprofonde(TVP) proximale(EINSTEIN DVT) [1],le deuxièmedansletraitementdel’emboliepulmonaire(EP) associéeounonàuneTVP(EINSTEINPE)[2],letroisièmeen préventionsecondaireaprèsunepremièrephasedetraite- mentdesixmoisminimum(EINSTEIN-EXTEND)[1].Dansles programmesDVTetPE,lerivaroxabans’estmontrénoninfé- rieuràuntraitementparantagonistedelavitamineK(AVK), etsupérieurauplaceboenpréventionsecondaireaprèsles sixpremiersmoisdetraitementanticoagulant.

Le rivaroxaban a récemment obtenu l’autorisation de misesurlemarché(AMM)enFrancepourletraitementdes TVPsymptomatiquesetpour lapréventionsecondairedes récidivesdeMTEV.

Cerapportfaitlepointsurl’utilisationpratiqueduriva- roxabandanscetteindication.

Méthodes

UnpaneldespécialistesdelaSociétéfranc¸aisedemédecine vasculaire(SFMV)etdugroupe d’étudesurl’hémostaseet lathrombose(GEHT)aétésollicitépourrépondreàuneou plusieursdes12questionsdébattues,autraversdesdonnées delalittératureetdurésumédescaractéristiquesdupro- duitlibellantl’AMM.Aprèssynthèse,unepremièreversion dutexteaétéredistribuéeàl’ensembledugroupe rédac- teur,puisvalidéeparungroupederelecteursindépendants issusdesmêmessociétéssavantes.Enaucuncasilnes’agit derecommandations reposant sur unegradation d’études àdisposition,maisd’uneapprochepragmatiquedestinéeà éclairerlesprescripteursdecettenouvellemolécule.

Question 1 : quelles sont les données pharmacologiques fondamentales du rivaroxaban ?

Le rivaroxaban est un anticoagulant anti-Xa direct admi- nistrable per os. Le rivaroxaban est rapidement absorbé, et les concentrations maximales sont obtenues deux à quatreheuresaprèslapriseducomprimé(délaiquasiment identique à celui des héparines de bas poids moléculaire [HBPM]).Sabiodisponibilitéestélevée,del’ordrede80%,

meilleure encas d’absorptionalimentaire associée;il est ainsi préférable de prendre le traitement au cours du repas. Sa liaison aux protéines plasmatiques est élevée (95%), ce qui le rend non dialysable. Le rivaroxaban est métabolisé pour deux tiers par le foie, et un tiers est éliminé sous forme inchangée par le rein. Les métabo- lites n’ont pas d’activité sur la coagulation. Sa demi-vie d’éliminationestdehuità13h.L’éliminationdurivaroxaban estsousladépendanced’untransporteurtransmembranaire d’efflux, la P-glycoprotéine (P-gp) etsous la dépendance d’un métabolisme hépatique, essentiellement assuré par l’isoenzyme3A4descytochromesP-450(CYP3A4).L’activité decesdeuxsystèmes,P-gpetCYP3A4,peutêtreaugmentée par des médicaments inducteurs (entraînant une diminu- tiondesconcentrationsenrivaroxaban)ouréduitepardes médicamentsinhibiteurs(entraînantuneaugmentationdes concentrations en rivaroxaban) Ces interactions médica- menteusespotentiellesjustifientdesprécautionsd’emploi (cf.infra)[3].

Question 2 : quelles sont les indications et schémas thérapeutiques du rivaroxaban dans le traitement des thromboses veineuses profondes ?

Lesindicationsactuelles durivaroxabandanslaMTEVsont

«letraitementdesTVPsymptomatiquesàlaphaseaiguë,et lapréventiondesrécidivesdethromboseveineuseoud’EP aprèsuneTVPchezl’adulte».

Pourcesindications,deuxétudesdedosesontpermisde déterminerqu’un schéma d’administrationen deuxprises parjourétaitapriorisupérieuràunschémaenuneprise parjourpourlestroispremièressemainesdetraitement[4]

alorsquel’administrationd’unedosequotidiennede20mg étaitoptimaleau-delàdestroispremièressemaines[5].Ces données de phase 2sont essentielles pour comprendre le schémaposologiquepréconisépourlerivaroxabandansces indications,lequeldoitêtrestrictementrespecté.

Ces données ont été confirmées et validées par les résultats de deux essaiscliniques randomisés.Le premier (EINSTEIN DVT) [1]est unessai ouvert de non-infériorité, ayantcomparélerivaroxabanparvoieoraleseulàdosefixe (15mgdeux foisparjourpendant troissemaines,suivide 20mgunefoisparjour)àunschémaconventionnelenoxa- parine—AVK,pouruneduréedetrois,sixou12mois,chez lespatientsayantunethromboseveineuseaiguëproximale.

Lesecondessai(EINSTEINExtension)[1],menédemanière concomitante, estunessaiendoubleinsu,desupériorité, ayant comparé le rivaroxaban (20mg une fois parjour) à unplacebopouruneduréesupplémentairedesixà12mois

Rivaroxaban 20 mg x 1/j 3 –6 – 12 mois Rivaroxaban

15mg x 2 / j pdt 21 j TVP

proximale

Rivaroxaban 15 mg x 1/j*

3 –6 – 12 mois

Cl Ckr ≥50 ml/min

Cl Ckr 30 - 49 ml/min Rivaroxaban

15mg x 2 / j pdt 21j

Figure 1 Schéma d’utilisation du rivaroxaban pourle trai- tement de la thrombose veineuse profonde, selon le libellé d’AMM.

Schematic representation of use of rivaroxaban for the treatmentofdeepveinthrombosis,accordingtothelabelins- tructions.

chezlespatientsayant bénéficiéd’untraitementanticoa- gulantpréalabledesixà12moispouruneMTEV(TVPetEP).

Lecritèred’efficacitépourlesdeuxessaisétaitlarécidive thromboemboliqueveineuse. Lecritèredetolérance était la survenued’une hémorragie grave oucliniquement per- tinente pour le premieressai, etd’une hémorragie grave pourlesecondessai.Pourletraitementinitiald’unethrom- boseveineuseaiguë,lerivaroxabanamontréuneefficacité (HR0,68;95%IC 0,44—1,04) etune tolérance identiques encomparaisonavecletraitementconventionnel.Pourle traitement prolongé, le rivaroxaban a montré une effica- cité supérieure par rapport au placebo (HR0,18; 95% IC 0,09—0,39),sansaugmentationsignificativedesévènements hémorragiquesgraves, trèsrares, maisavectoutefois une augmentation significative de l’ensemble des évènements hémorragiques(majeursetcliniquementpertinents).

Lesschémasthérapeutiquesproposésdansl’AMMrepro- duisent ceux des deux essais, mais introduisent une adaptationdeposologie selonlaclairancedelacréatinine estiméeselonlaformuledeCockcroft(ClCkr)²(Fig.1).

Dans tous les cas, le rivaroxaban est utilisé dès la phaseinitialedetraitement,sansnécessitéd’untraitement héparinique. La posologie initiale de rivaroxaban pour le traitementenphaseaiguëdelaTVPestde30mgrépartisen 15mg×deuxfoisparjourpendanttroissemaines(j1àj21).

Lepremierjourdetraitement,laposologie doitimpérati- vementrespecterles30mg,quitteàcequelesdeuxdoses de15mgsoientadministréesenmêmetemps(casd’undia- gnostictardif,danslasoiréeparexemple),puisreprisdèsle lendemainàladosede15mgmatinetsoir.Encasd’oubli, lepatientdoitprendreimmédiatementlecompriméoublié afind’assurerla prisede 30mg.Ildoitensuite poursuivre normalementsontraitement(deuxprisesde15mg/j)dèsle lendemain.

Àpartirdej22,laposologieestde20mg/jenunprise pour desClCkr supérieuresouégalesà 50mL/min. Encas d’insuffisance rénale modérée (ClCkr 30à 49mL/min), la posologie recommandée dans l’AMMestréduite à15mg/j pourlasuitedutraitement³.

2Lescontraintesd’utilisationreposenteneffetsurl’estimation delaclairancedecréatinineselonlaformuledeCockcroftetGault, etnonleMDRD.Nousattironsl’attentiondesprescripteursàbien vérifierlemodedecalculutilisélorsdurendudelaclairance.

3Enfait,ladosede15mg/j,au-delàdu21^ejour,pourlesClCkr 30—49mL/min, a étéutilisée dans lesindications de traitement de la fibrillation auriculaire [6], à partir d’ailleurs de données

Encasd’oubli, lepatientdoit prendreimmédiatement lecompriméoublié dèsqu’ils’enaperc¸oit.Ildoitensuite poursuivrenormalementsontraitementdèslelendemain.

Question 3 : quelles sont les

contre-indications au rivaroxaban ?

Conformémentàl’AMM,lescontre-indicationssontlessui- vantes:

• insuffisance rénale sévère (débit de filtration gloméru- laireinférieurà15mL/minute)⁴;

• affectionhépatiqueassociéeàunecoagulopathieetàun risquedesaignementcliniquementsignificatif,ycompris lescirrhosesChildBetC;

• grossesseetallaitement.

Enfaitlescritèresdenon-inclusiondesétudesEINSTEIN étaientplusconservateurs,etcontre-indiquaient,enoutre, letraitementencasde:

• affection hépatique cliniquement significative connue (hépatite aiguë, hépatite chronique activeou cirrhose) outaux d’alanineaminotransférase (ALAT) supérieurou égal à trois fois la valeurde la limite supérieure dela normale;

• endocarditebactérienne;

• hypertension artérielle sévère non contrôlée (PA systo- lique>180mmHg,PAdiastolique>110mmHg);

• utilisationconcomitante d’inhibiteurspuissantsducyto- chromeP-4503A4(inhibiteursprotéasedeVIH,ketocona- zolesystémique)oud’inducteurspuissants(rifampicine, carbamazépine,phénytoïne);

• ilfautyajouterlacontre-indicationhabituelleàtouttrai- tementmédicamenteux (hypersensibilitéàla substance activeouàl’undesesexcipients),etcelles’appliquant à tout traitement anticoagulant (hémorragie active ou risquedesaignementcliniquementsignificatif).

Letraitement n’estpas recommandéchezl’enfant(de 0à 18ans), ni chez la femme enceinte, en raison de l’absencededonnéesdisponibles.

Il n’existe pas de modalités particulières d’utilisation derivaroxabanchezlespersonnesâgées(cf.Question12), ou en fonction du poids ou du sexe, en particulier pas d’ajustementdedose.

pharmacocinétiquesissuesdesessaisdephase2delaMTEV.Cepen- dant,cettedosen’ajamaisétévalidéedanslesessaisEINSTEINdans lesquelscespatientsontrec¸uunedosede20mg/j.Ainsi,lerap- portbénéfice—risquedeladosede15mgchezlespatientsayant uneclairanceentre30et50n’estpasconnu.Deplus,cettepopula- tionétaitparticulièrementsous-représentéedansl’essaiEINSTEIN (7%despatients).

4L’AMMcontre-indiquel’utilisationdurivaroxabanpourdesClCkr inférieuresà15mL/min,maislaisseunflou(«doitêtreutiliséavec prudence»)pourlesClCkr15—29mL/min.Cespatients-làontété exclusdel’évaluationdanslesessaisEINSTEIN,etaucunedonnée réellen’estdoncdisponibleconcernantcettepopulation.Malgré l’AMM,nousrecommandonsdenepastraitercettepopulationClCkr 15—29mL/minparrivaroxaban.

Question 4 : quelles sont les principales interactions médicamenteuses ?

Lesinteractionsmédicamenteusesnécessitentd’êtrebien connues en raison du risque théorique d’évènements cli- niques secondaires aux modifications de la concentration plasmatiquede rivaroxaban. Le CYP3A4etla P-gp, impli- quésdans l’élimination du rivaroxaban, ont denombreux substrats communs et en ce sens, une substance active peut induire ou inhiber de fac¸on simultanée l’activité du CYP3A4et de la P-gp. Les interactions médicamen- teuseslesplussignificativessontdoncobservéeslorsd’une co-prescription du rivaroxaban avec un inhibiteur ou un inducteurpuissantàlafoisduCYP3A4etdelaP-gp.

Ainsi, il existe unrisque d’accumulation du produit et doncdesurdosage,pouvantconduireàunrisquehémorra- giqueaccru:

• en cas d’association à un antifongique azolé par voie systémique(kétoconazole,itraconazole,voriconazoleet posaconazole) ouà uninhibiteurde laprotéase du VIH (ritonavir). Il s’agit d’inhibiteurs puissants à la fois de CYP3A4etdeP-gp.Ilspeuventaugmenterdefac¸onimpor- tantelesconcentrationsplasmatiquesderivaroxabanet majorerlerisquedesaignement.Cetteassociationn’est pas recommandée. Une restriction identique est faite pourlaciclosporineetletacrolimus;

• en cas d’association à un traitement par des inhibi- teurs puissants de CYP3A4, mais modérés de la P-gp (parexemple,clarithromycine,télithromycine),lerisque d’accumulationseraitplusfaiblequ’encasd’association avec les précédents. De même, l’augmentation de la concentration plasmatique de rivaroxaban avec l’érythromycine, inhibiteur modéré de CYP3A4et de P- gp, et le fluoconazole, inhibiteur modéré de CYP3A4, estjugéecliniquementpeupertinente.Cessituationsne constituentpasdescontre-indications.

L’utilisation concomitante de rivaroxaban et d’inducteurs puissants de CYP3A4 (par exemple rifam- picine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut au contraire entraîner une baisse des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, et donc réduiresonefficacité.

Iln’apasétéobservéd’interactioncliniquementsignifi- cativeencasd’administrationconcomitantederivaroxaban etd’uninhibiteurdelapompeàprotons(oméprazole).

Lesassociationsauxanti-inflammatoiresnonstéroïdiens (AINS) et aux antiagrégants plaquettaires comportent un risquedesaignement accru, connuavectous les anticoa- gulantslesquelsjustifientuneprécautiond’emploi⁵.

5DanslesétudesEINSTEIN,l’utilisationd’antiagrégantsplaquet- tairesétaitdéconseillée.Néanmoins,encasdebesoin,l’aspirine inférieureà 100mg/jainsi queleclopidogrel(75mg/j) seulsou enassociation,étaientautorisés.Malheureusement,aucunedon- née n’est disponible dans les essais TVP et EP sur le nombre exact de patientsayant bénéficié de ces associationsthérapeu- tiquesnisurleurimpactsurlerisquehémorragique.Dansl’étude Rockettayantvalidél’utilisationdurivaroxabandanslafibrillation auriculaire[8],34,9%despatientstraitésrecevaientdemanière

Question 5 : quels sont les patients

potentiellement à laisser sous l’antagoniste de la vitamine K ?

Malgrél’intérêtdecettenouvellethérapeutique,uncertain nombre de patients peuvent tirer bénéfice de la pour- suitedutraitementAVK.Cettediscussionestd’autantplus importante que nous sommes dans l’attente de données complémentaires quant aux possibilités de réversion de l’effetanticoagulant,dedonnéescomplémentairesdansdes populationsnonsélectionnéesetdedonnéesmédicoécono- miquescomplémentaires.

Patientsinsuffisantsrénaux

LesAVK restent pour l’instant le seultraitement anticoa- gulantoralnoncontre-indiquéchezlespatientsayantune clairancedeCockcroftinférieureà15mL/min.Cetterègle pourraitêtreétendue,parprudence,auxpatientsayantune clairance entre15et30mL/min,cette populationn’ayant pasétéévaluéedanslesétudesprinceps.

TraitementstableparantagonistedelavitamineK Ladémonstrationdel’intérêtpotentield’unnouvelanticoa- gulantestenpartie fonctiondel’efficacitédutraitement comparateur AVK, et donc de la stabilité de celui-ci.

Lesdonnéesd’efficacité/tolérancedurivaroxabandans la MTEV,stratifiéesselonleniveaudestabilitédutraitement comparateur AVK, ne sont pas connues. La stabilité du traitementAVKestgénéralementévaluéeparleTTR(pour- centage de temps passé dans l’intervalle thérapeutique del’InternationalNormalizedRatio[INR]).Lestraitements stablessontdéfinisparunTTRsupérieurà70%.Dansl’étude Rocketsurlafibrillationauriculaire(FA)[6],oùcecritèrea puêtreanalyséenraisondelapluslongueduréemoyennede traitementchezcespatients,uneffet-centreaétéétudié enfonctiondesTTR moyensrépartisenquartiles.Comme attendu,laproportiond’événementsdécroîtdanslegroupe warfarinelorsqueleTTRmoyenducentreaugmente,maisla mêmetendanceestobservéedanslegrouperivaroxaban.Il estregrettablequelessous-populationsdepatientsdéfinies enfonctionduTTR n’aient pasétécomparées.Ces résul- tatssuggèrentquelaqualitéglobaledelapriseencharge,

concomitante de l’aspirine. L’utilisation conjointe de l’aspirine augmentaitl’incidencedeshémorragiesdanslesdeuxgroupesrece- vantunanticoagulant.L’incidencedeshémorragiesmajeuresétait ainside3,02%/ansousrivaroxabanseuletde5,82%/ansousriva- roxaban+aspirine, alorsque l’incidence était de 3,03%/an sous warfarineseule et4,76%/an souswarfarine+aspirine (FDAdraft briefingdocument/ROCKET8sept2011).L’étudeATLAS[7]atesté deuxdosesde2,5mget5mgversusplacebodanslesyndromecoro- narien aigu. Parmi les patients, 98,5% recevaient de l’aspirine, et 3% du clopidogrel.Dans ce contexte trèsparticulier, leriva- roxaban,danscette associationthérapeutique,a généréuntaux plusimportantd’hémorragiesmajeures(2,1%vs0,6%),notamment d’hémorragie intracrânienne (0,6% vs0,2%)parcomparaison au placebo.La prudenceestdoncderègle chezlespatientstraités parantiagrégants.

Figure2 Schémaderelaisd’unehéparinesous-cutanéepar lerivaroxaban(Riva).Celui-ciestadministréàl’heureprévue del’injection.

Schematicrepresentationofrivaroxaban(Riva)usedaftersub- cutaneousheparin.Rivaisadministeredatthetimescheduled fortheinjection.

mesuréeparleTTRmoyen⁶,estimportantepourlaqualité desrésultats,indépendammentdumédicamentutilisé.

Ainsi,sousréservequel’originedel’instabilitédel’INR nesoitpasseulementliéeà unemauvaiseobservance,on peutpenserquelespatientsdifficilesàéquilibrersousAVK sontprioritairespourunchangementdetraitementetque lechoixpeutêtrelaisséauxpatientsstables(TTR>70%)en fonctiondeleurssouhaitspersonnels,notammentvis-à-vis delacontraintedelasurveillancebiologique.

Question 6 : comment effectuer le changement antagoniste de la vitamine K/rivaroxaban, héparine/rivaroxaban et inversement ?

Lesmodalitésderelaistiennentcomptedelapharmacociné- tiquedurivaroxaban,dontledélaid’actionestcourt(Tmax: 2—4h)etlademi-vied’éliminationcomprise entrehuitet 13henmoyenne.Touslesrelaisnécessitentuncontrôlede lafonctionrénaleselonlaClCkr.

Introductiondurivaroxabanchezunsujettraité parunehéparine

Chezunpatienttraitéparunehéparine:

• administréeparvoiesous-cutanéeàdosecurative,lapre- mièreprisederivaroxabanseradonnéeàl’heureprévue pourl’injectionsuivante(Fig.2),etàlaplacedecelle-ci, c’est-à-diresanschevauchement,soitenpratique:

◦ 24h ou 12h après ladernière injection sous-cutanée d’uneHBPM,suivantquecelle-ciétaitadministréeen uneoudeuxinjectionsparjour,respectivement,

◦ 12h ou 8h après la dernière injection sous-cutanée d’héparinecalcique,équilibréeenzonethérapeutique, suivantquecelle-ciétaitadministréeendeuxoutrois injectionsparjour,respectivement;

• enperfusioncontinueetéquilibréenzonethérapeutique, laperfusionseraarrêtéeentre0et2havantlapremière

6Enpratique,leTTRestdifficileàcalculer,maispeutêtreappré- hendéparlecalculdupourcentaged’INRdanslaciblesurlenombre totald’INRdurantlapériodedetraitementévaluable.

Figure3 SchémaderelaisdesantagonistesdelavitamineK parlerivaroxaban(danscetexemple,l’INRsousAVKestsupé- rieurà2).Lestubescorrespondentauprélèvementnécessaire àlaréalisationdel’INR.Lerivaroxabanestintroduitdèsque l’INRestinférieurouégalà2.Celui-cipeutêtreadministréle soiroulematin.

SchematicrepresentationofrivaroxabanusedaftervitaminK antagonists(inthisexample,theINRwithvitaminKantagonists wasgreaterthan2).The tubes correspondto bloodsamples requiredtomeasureINR.Rivaroxabanisintroducedassoonas INRisless thanorequalto 2.Itcan beadministeredinthe morningorintheevening.

prise de rivaroxaban, enfonction des risques hémorra- giquesetthrombotiquesdupatient.

Introductiondurivaroxabanchezunsujettraité parunantagonistedelavitamineK

Lechevauchementdestraitementsnedoitpasavoirlieu.

ChezunpatienttraitéparunAVK,ilconvientdemesurer l’INRavantlerelais:

• sicelui-ciestsupérieurà2,letraitementAVKeststoppé, etl’INRseramesuréquotidiennementàcompterdulen- demain ou surlendemain matin de la dernière prise de l’AVK.Lapremièreprise derivaroxabansera donnéeau premiercontrôled’INRinférieurouégalà2(Fig.3);

• sil’INRestinférieur ouégalà2,l’AVKseraarrêtéetla premièreprisederivaroxabanseradonnéelejourmême.

Relaisdurivaroxabanparunautreanticoagulant

Relaisparunehéparine

Relaisparunehéparine(HBPM100U/kg×deuxparjour,ou héparine non fractionnée [HNF] calcique 250U/kg×deux parjour,ouHNFenperfusioncontinue400U/kgparjour).

Ledébutdutraitementseraeffectué24haprèsladernière prise de rivaroxaban (12h en cas de deux prises quoti- diennes,pendantlestroispremièressemainesdetraitement delaTVP).Pourl’HNFenperfusioncontinue(400U/kgpar jour),ladosedechargeinitialeseraévitée.

Lecontrôle del’équilibredutraitementparl’héparine non fractionnée pendant les premiers jours sera réalisé à l’aide du temps de céphaline avec activateur (TCA) depréférence à la surveillance del’activité anti-Xa, une concentrationrésiduellederivaroxabanpouvantconduireà surestimerlaconcentrationd’héparine.Néanmoins,leTCA peutaussiêtreallongéenprésencederivaroxaban,rendant difficilesoninterprétationdanscettesituation.

Figure4 Schéma de relais du rivaroxaban parles antago- nistesdelavitamineK.Lestubescorrespondentauprélèvement nécessaireàlaréalisationdel’INR.

Schematic representation of vitamin K antagonist use after rivaroxaban.Thetubescorrespondtobloodsamplesrequired tomeasureINR.

RelaisparunantagonistedelavitamineK

Cettesituation(théorique)estlaseulepourlaquelleunche- vauchementdesdeuxtraitementsestnécessaireenraison dudélaid’actiondel’AVK.Laphaseinitialed’équilibration dutraitementparl’AVKestcompliquéeparl’influencedu rivaroxabansurl’INR.Cetteinfluenceestvariablesuivantle réactifdelaboratoire,ledélaientrelapriseetlamesure,et lapharmacodynamieindividuelledurivaroxaban.Lesproto- colesusuelsd’ajustementanticipédeladosed’AVKnesont doncpasapplicablesdanscettesituation.Pourcetteraison, iln’estpasrecommandédefaireuntelrelaischezunpatient dansunesituationparticulièrementàrisquehémorragique outhrombotique.

Laprisederivaroxabanserapoursuiviependantlespre- miers jours du traitement par l’AVK. L’INR sera mesuré quotidiennement,encommenc¸ant,48à 72h aprèslapre- mièreprise d’AVK. Le rivaroxabansera arrêtéaprèsdeux INRconsécutifsentre2et3,oudevantunINRsupérieurou égalà 3, etl’ajustementde la dose d’AVKsera poursuivi lesjourssuivantsencontrôlantl’INRquidevrasestabiliser danslazonethérapeutiqueentre2et3(Fig.4).

Question 7 : comment encadrer une intervention chirurgicale programmée ?

Enl’absenced’expériencedelagestionpériopératoireavec cesnouveauxmédicaments, ilestproposé uneadaptation des recommandations publiées par la HAS pour les AVK (www.has-sante.fr)[8,9].Lesmodalitésdelagestionpério- pératoiredutraitementanticoagulanttiennentainsicompte dela naturede l’intervention (risquehémorragique), des caractéristiquesdupatient,etdurisquethrombotiquejus- tifiantletraitementanticoagulantaulongcours:

• les situations à faible risque hémorragique sont gérées entenantcomptedespropriétéspharmacocinétiquesdu médicament(délaid’actionrapideetdemi-viecourteen moyenne);

• enl’absenced’expérienceclinique,d’antidotevalidé,et de tests de laboratoire simples universellement acces- siblespourguiderlaprescription,leschirurgiesàrisque hémorragique modéréou élevésont gérées demanière prudente, protégées si nécessaire parun anticoagulant parentéral. En effet,la pharmacocinétique individuelle

Figure 5 Gestion du traitement par rivaroxaban pour une situation chirurgicaleà risquehémorragiquefaible. Dans cet exemple,letraitementestprislematin.

Managementofrivaroxabantreatmentforasurgicalsituation withalowriskofhemorrhage.Inthisexample,treatmentis takeninthemorning.

estimparfaitement prédictibleetnepermetpasd’être assurédel’éliminationcomplètedumédicamentenmoins de quatre jours chez 100% des sujets. En l’absence d’agentderéversionvalidé, laconcentration résiduelle desécuritédoit,jusqu’àpreuveducontraire,êtrevoisine de0pourlesactesàrisquehémorragiqueélevé⁷.

Situationsàfaiblerisquehémorragique.

Il s’agit des actes pour lesquels une hémorragie, si elle survenait, serait non critique par sa localisation et son volume et/ou facilement contrôlable par des mesures simplesd’hémostasemécanique.Cesélémentsdoiventêtre appréciés en fonction de la nature de l’acte, du type d’anesthésie,despossibilitésdesurveillancepostopératoire etdesconditionspropresaupatient,enparticulierlaprise d’autresmédicamentspouvantinterféreravecl’hémostase.

Des exemples concernantles actesles plus courantssont disponiblessurlesitedelaHASindiquéplushaut.Ils’agit essentiellementdesactesdechirurgiecutanée,cataracte, certains actesdechirurgiebuccodentaireetd’endoscopie digestive, certainsactes derhumatologie defaiblerisque hémorragique.

Chezcespatients,sous réserved’une évaluationbiolo- giquedel’absencedesurdosageparlamesuredel’INR,les AVK n’auraient pas été interrompus.Du fait del’absence d’agentderéversionvalidé,ilestproposéderéaliser une courtefenêtrethérapeutiqueselonlesmodalitéssuivantes:

• lerivaroxaban(20mgou15mgselonlafonctionrénale, enuneprise parjour)nedoitpas êtrepris laveilleau soirdela chirurgie, nile jourdecelle-ci.Un minimum de24h de délai entrela dernière prise etla chirurgie estnécessaire.Ainsi,encasdeprisehabituellelematin, la dernière prise aura ainsi lieu la veille à huit heures (Fig.5); en cas de prise habituelle le soir, la dernière priseauralieul’avant-veilleausoir(Fig.6);

• saufévènementintercurrent,lerivaroxabanserareprisle lendemaindelachirurgie,àl’heurehabituelledeprise.

7Cespropositionsnes’appliquentpasauxpatientsà trèshaut risquethromboemboliqueveineuxrecevantrivaroxaban2×15mg/j aucoursdes21jourssuivantlasurvenued’unethromboseveineuse.

Silachirurgienepeutêtrereportée,lagestionpériopératoiredoit êtreconsidéréeaucasparcas.

Figure 6 Gestion du traitement par rivaroxaban pour une situationchirurgicale à risquehémorragiquefaible. Danscet exemple,letraitementestprislesoir.

Managementofrivaroxabantreatmentforasurgicalsituation withalowriskofhemorrhage.Inthisexample,treatmentis takenintheevening.

Une monothérapieassociéeparaspirinenemodifiepas lapropositionci-dessous.

Situationsàrisquehémorragiquemodéréou majeur

LeschémareprendceluirecommandépourlesAVK[7].

La dernière prise de rivaroxaban aura lieu à j-5de l’intervention si le médicament est habituellement pris le soir (j-4si le médicament est habituellement pris le matin).Lespatientsàhautrisquethromboembolique(MTEV récidivante, antécédent récent de TVP ou d’EP, anté- cédent cardioemboliquesystémiquesur FAnon valvulaire) bénéficierontpendant cettefenêtred’un traitementanti- thrombotique parentéral: HBPM (dose curative en deux injectionsSCparjour)ouHNF(deuxinjectionsSCparjour à dose adaptée sur le TCA) en cas de contre-indication aux HBPM. Ce traitement sera introduit enpréopératoire 24heures aprèsla dernièreprise derivaroxabanetarrêté 24heuresavantl’intervention(12heurespourl’HNF).

Enpostopératoire,la prophylaxie delaMTEV doitêtre réalisée selon les modalités usuelles. Elle repose sur une HBPM(ouHNF),puisquelerivaroxabann’apasl’AMMpour leschirurgiesautresquel’orthopédiemajeure(PTH,PTG).

Lerivaroxaban(20mgou15mgselonlafonctionrénale) seraensuiteréintroduitlorsquelerisquehémorragiquesera considéré comme contrôlé, généralement 48à 72h après l’actechirurgical.Ilnedoityavoiraucunchevauchement entrele traitement parentéral etle rivaroxaban. Lorsque laréintroductiondurivaroxabanseradécidée,lapremière prise interviendra à l’heure prévue pour l’administration suivantedel’héparine,quecelle-cisoitdonnéeàdosepré- ventivedelaMTEVouàdoseplusélevée⁸.

Question 8 : comment s’assurer de l’observance au traitement ?

Lasimplificationduschémathérapeutiqueetl’absencede suivibiologiquepeuventtendreàunebanalisationdutrai- tement,etdoncàuneinobservance commeavectous les traitements chroniques. Ce défaut d’observance pourrait être à l’origine d’un surcroît de récidives thrombotiques imputéesàtortàuneinefficacitédutraitement.Desefforts

8Remarque:nousattironsànouveaul’attentionsurlefaitque, audécoursdelareprisederivaroxabanperos,laTmaxestà2h.

d’éducationthérapeutiquedoiventdoncêtreentreprispour s’assurerdelabonneobservancedutraitement.Lerecours àdescarnetsconseilsdevraêtreprivilégié.Encasdetrai- tement prolongé, une évaluation régulière, par exemple lors des renouvellements d’ordonnance,devra être réali- séepour s’assurer de labonne adhésion dupatientà son traitement. On pourra pour cela s’aider d’outils simples dérivésde ceuxutilisés pour l’évaluationde l’observance dansl’hypertensionartérielle[10](Annexe).

Ladétectiond’unemauvaiseobservancedoitconduireà uneintensificationdesmesuresd’éducationthérapeutique.

Question 9 : quels sont les analyses

d’hémostase influencées par le rivaroxaban ?

Le rivaroxaban est un inhibiteur direct puissant (Ki=0,04nmol/L) du facteur Xa libre ou au sein du complexe prothrombinase. En conséquence, l’effet inhi- biteurdecette moléculedans le plasma d’un patientest détecté par les analyses usuelles de la coagulation, le tempsdecéphaline+activateur(TCA)etletempsdeQuick (TQ).

LerivaroxabanallongeleTCA,defac¸ondépendantede laconcentration,maisnonlinéaire[11,12],etenfonction delasensibilitéduréactif.Ainsi,lesconcentrationsderiva- roxabandoublantleTCAvarientde389à617␮g/L,selonle réactifutilisé[11].

Le rivaroxaban allonge le TQ, et ce de fac¸on dépen- dantedelaconcentration[12].Ilestconsidéré queleTQ est plus sensible que le TCA à la présence de rivaroxa- ban [10]. La sensibilité de l’analyse est très dépendante des caractéristiques du réactif utilisé [11,13]. Rappelons qu’actuellement,leslaboratoiresd’analysebiologiquechoi- sissentunethromboplastinedansl’objectifdecalculerun INRpourlasurveillancedesAVK.Despropositionsd’adapter unINR à la surveillance de patients traités par rivaroxa- banontétéfaites.[13,14].Néanmoins,afind’évitertoute confusion,ilestprudentderéserverl’INRàlasurveillance destraitementsAVK.

Le rivaroxaban n’inhibe pas la thrombine. En consé- quence, laprésence derivaroxaban dans unplasma n’est pasdétectéeparletempsdethrombine(TT).

Laprésencederivaroxabandans unplasma n’influence pas le dosage du fibrinogène [10], sauf si celui-ci dérive duTQ.

Lerivaroxabaninfluenceégalementlesanalysesspécia- liséesdesanomaliesdelacoagulation.Eneffet,lamajorité deces analyses fonctionnelles sont des adaptationsde la mesured’unTCAoud’un TQ.Ainsi, lesdosagesfonction- nelsdes facteurs VIII-IX-XI-XII(impliqués dansla voiedite

«intrinsèque»delacoagulation)sontdérivésdelamesure d’unTCA.Réalisésaprèsdilutionduplasma,cestestssont moins influencés que le TCA mais peuvent aboutir à une valeurerronée, sous-estimée, et ce d’autant plus que la concentrationdurivaroxabanseraélevée.Defac¸oncompa- rable, les dosages fonctionnels des facteurs VII-X-V-II de la coagulation, sont des adaptations du TQ. La dilution de l’échantillon biologique lors de la réalisation de ces testslimite l’influence dumédicamentsur lerésultat des mesures.

Enconclusion, s’il n’est pasrecommandé d’utiliser les analysesglobalesdelacoagulation(TCA,TQ,INR)poursur- veilleruntraitement parle rivaroxaban,l’influence dela moléculesurcesanalysesmérited’êtreconnue,nonseule- mentdeséquipesbiologiques,maiségalementdeséquipes soignantesetdesmédecinsprescripteurs.

Question 10 : quels sont les tests de

thrombophilie réalisables sous traitement par rivaroxaban ?

Du fait de son effet inhibiteur direct du facteur Xa, le rivaroxabanmodifie tous les testsplasmatiques basés sur la coagulation, tests usuels d’hémostase mais aussi ceux effectuéslors de la recherche d’une anomalie biologique exposant à un risque de thrombose. La recherche d’un anticoagulant detype lupique,la mesurede l’activitéde l’antithrombine mesurée par l’activité anti-Xa, des pro- téinesS etC peuventêtre perturbéesparla présencede rivaroxaban.Ceteffetsurlestestsd’hémostaseestprésent dèslesposologiesde10mg.Seulelarecherchedespolymor- phismesgénétiquesdes facteursVetIIparlestechniques debiologiemoléculairen’estpasinfluencéeparlaprisede rivaroxaban.

Enprésencederivaroxaban,lestempsdecoagulationdu testdilutedRussellViperVenom(dRVVT),recommandépour larecherched’anticoagulantdetypelupique,sontallongés.

L’allongementàlafoisdutestdedépistageetdeconfirma- tiondans des proportionsdifférentespeut conduire à des faux-positifs[14].Enrevanche,larecherche desanticorps anticardiolipideetanti-bêta2GPI partechnique Elisapeut êtreréaliséeenprésencederivaroxaban.

Pour ce qui concerne la mesure de l’activité de l’antithrombine, les tests basés sur l’inhibition du fac- teurXanesontpasrecommandés.Leurutilisationconduit à une sur-estimation du taux d’antithrombine pouvant ainsimasquer un déficit. Il faut doncprivilégier lestests basés sur l’inhibition de la thrombine [11]. La recherche d’une résistance à la protéine C activée et la mesure de l’activité anticoagulante des protéines C et S sont également faussées, donnant là encore des valeurs sur- estimées. Lestemps de coagulationallongés en présence derivaroxabanpeuventconduireàdestaux«faussement» normaux. L’étude génotypique doit se substituer à la recherche d’une résistance à la protéine C-activée (fac- teurVLeiden)etl’utilisationdeméthodeschromogéniques serapréférée pour lesdosagesde l’activitédes protéines CetS[15].

Ainsi, la recherche de thrombophilie devra préféren- tiellement être envisagée à distance du traitement par rivaroxaban.Sice n’est pasle cas,le biologiste doitêtre informédu traitement rec¸u par le patientafin d’en tenir comptepourlechoixdesméthodesetl’interprétationdes résultats,avecunprélèvementle plusàdistance possible deladernièreprise.

Question 11 : comment prendre en charge une hémorragie survenant sous rivaroxaban ?

Iln’existepasd’antidotespécifique.

La prise en charge doit reposer en premier lieu sur une évaluation de la gravité, actuelle ou potentielle, de l’hémorragie,etdudélaiestiméd’éliminationdumédica- ment.Comptetenudelademi-viedelamolécule(8—13h), l’arrêt dutraitement conduit, en l’absenced’insuffisance rénaleoudemédicamentsinterférents,àuneconcentration faibledumédicamentapproximativementen24haprèsla dernièreprise.

En cas d’hémorragie non majeure mais cliniquement évidente(épistaxis,hématuriemacroscopique,hématomes superficielsétendus,hématomesmusculaires...),justifiant en pratique un avis médical, le traitement doitêtre sus- pendu. Il sera repris sans réduction de dose lorsque le saignementauraétécontrôléparlesmoyensusuelsadap- tés.Encasderépétitiondecesévénements,l’indicationdu traitementetlechoixd’unautreanticoagulantdevrontêtre discutés.

En cas d’hémorragie majeure (notamment diges- tive, intracérébrale ou dans des organes critiques), ou d’hémorragiecliniquementévidentepersistantmalgréune prise en charge bien conduite, le patientdevra être hos- pitalisé, le traitement suspendu, et le saignement traité parlesmanœuvreshémostatiquesinterventionnellesadap- tées. Le rivaroxaban n’est pas dialysable. En l’absence d’antidote spécifique,desmoyensderéversionnonspéci- fiquespourrontêtreassociés:administrationdeconcentrés de complexes prothrombiniques non activés (Kanokad^®, Octaplex^®) ou activés (FEIBA^®), facteur VIIa recombinant humain(NovoSeven^®).Àcejour,lerationneldecestraite- mentsnereposequesurdesargumentsindirects(correction des effets du rivaroxaban sur les tests de laboratoire ex vivo), et leurs modalités précises, notamment la dose, restent à préciser. Toutefois, les rares données en notre possession suggèrent un intérêt potentiel à l’utilisation des concentrésdecomplexesprothrombiniques (CCP) àla dosede50U/kg[16,17]oudescomplexesactivés(FEIBA^®) à la dose de 30—40U/kg [16], pour des concentrations observéesenmoyennesousposologiethérapeutiquederiva- roxaban.

La survenue d’une hémorragie majeure impose la ré-évaluation de l’indication du traitement anticoagu- lant.

Question 12 : la prescription de rivaroxaban est-elle « raisonnable » chez le sujet de plus de 80 ans ?

LesoctogénairesreprésententactuellementenFranceenvi- ronun milliond’individus, cechiffre devantdoubler d’ici 2020, voire quadrupler d’ici 2040. Les sujets âgés sont donc une cible privilégiée des traitements antithrombo- tiques compte tenu de l’augmentationde l’incidence des pathologies thromboemboliques,artérielles ou veineuses, avecl’âge.Au-delàde75ou80ans,lesfréquentescomor- biditésparmilesquellesl’insuffisancerénaleoulasurvenue depathologiesintercurrentesaiguës,lapolymédicationet lepetitpoidssontautantdefacteurscompliquantlemanie- ment des anticoagulants et concourant à l’augmentation du risque hémorragique avec l’âge. Ces situations liées à l’âge peuventmodifier l’absorption,le métabolisme, le transportetle moded’éliminationdes médicamentsdont

le rivaroxaban. Paradoxalement, alors que les patients âgés sont à la fois à plus haut risque thrombotique et hémorragique,ilssontfréquemmentsous-représentésdans les essais cliniques avec les anticoagulants. En ce qui concernelerivaroxaban,unnombreimportantdepatients âgés (âge médian de 73ans) a été inclus dans l’étude ROCKETdephaseIIIdepréventiondesaccidentsvasculaires cérébraux(AVC)encasdefibrillationatriale[8].Cettepopu- lationâgéeestmalheureusementquasi-absentedesétudes detraitementdelaMTEV.Eneffet,l’âgemoyendansl’étude EINSTEIN-DVT est de 55,8±16,4ans et de 57,9±7,3dans EINSTEINPE.LebénéficedanslaTVPetl’EPobservédans lapopulation de l’essaiEINSTEIN DVTse confirmedans la sous-populationde plus de 75ans,sans augmentation des événements hémorragiques par rapport au comparateur.

DansEISNTEIN PE,latendance estmêmeenfaveurd’une réductionnonsignificativedesévénementshémorragiques majeursdanscettetranched’âge.Toutefois,dansEINSTEIN DVT, seulement 215patients (12,4%) ont plus de 75ans, et 441 (18,2%) dans EISNTEIN PE; aucun patient n’était âgé de plus de 80ans. Il s’agit donc de sous-populations faibles en nombre et surtout le rapport bénéfice/risque n’estpasnécessairementtransposableauxpatientsdeplus de80ans.

Leprofilpharmacocinétique/dynamique(PK/PD)duriva- roxaban au-delà de 80ans n’est pas connu. La clairance durivaroxabandiminueraitde 0,7%parannée au-delà de 61ans,soitune augmentationdel’expositionau rivaroxa- bande 35% chezunpatient de90ans [18].Deplus, près delamoitiédessujetsdeplusde75ansrec¸oitaumoinsun inhibiteurdelaP-gpouduCYP3A4(cf.supra,interférences médicamenteuses). Enfin,unevariabilitéintra-etinterin- dividuellederéponse aétéobservéeaprèsadministration de rivaroxaban en prophylaxie de la MTEV en chirurgie orthopédique[19].Cettevariabilitéestvraisemblablement équivalente, voire majorée, aprèsadministrationde dose curativederivaroxabanauxpatientsâgés.Lesconséquen- cescliniquesdecettevariabilitédanscettepopulationne sontpasconnuespourl’instant.

Dans leRCP dumédicament,ilest rapporté«une aug- mentationdesconcentrationsplasmatiquesdurivaroxaban chezlespatientsâgésparrapportauxsujetsjeunes(×1,5)» enlienavecl’insuffisancerénale.Lanotionde«sujetâgé» n’est pas précisément définieet aucuneadaptation poso- logique,en dehorsde celle tenantcompte dela fonction rénale,niprécautiond’emploin’estpréconisée.

En conclusion, en l’absence de données PK/PD et cli- niques, et l’absence de stratégie de réversion validée l’administration à des sujets âgés de 80ans ou plus de rivaroxabanpourle traitementdela MTEVdoitêtre envi- sagée avecprudence. L’évaluation des facteurs de risque d’accumulation, notamment l’estimation de la fonction rénaleparlaClCkr,doitêtreaussirigoureuse.

Question 13 : quelques questions non résolues

Plusieurs situations soulèvent des questions qui restent encoreactuellementsansréponse.

Quelleclassethérapeutiqueprivilégierencasdedéfaut répétéd’observance aux anticoagulants? La courtedemi- viedurivaroxabanexposepotentiellementàunrisquede récidive en cas d’oubli pendant plusieurs jours, et pour- rait conduire à discuter untraitement AVK de plus longe duréede vie. Lapossibilité d’un suivi biologique régulier desAVKavecunobjectifquantifiéparlelaboratoireoffre aupraticienunargumentpoursensibilisercertainspatients à la bonne observance. Cependant, la pratique de l’INR pour les AVK n’a jamais en soi résolu le problème des patientsnonobservants. Cette question resteaujourd’hui débattue.

Quel anticoagulant privilégier dans les suites d’une complicationhémorragiquemodéréeougrave,survenuelors d’untraitementparrivaroxaban?Faut-ilreprendreoupri- vilégierun AVK, quiparadoxalement seretrouverait alors enpremièrelignechezlespatientsàhautrisquehémorra- gique!

Lamiseàdispositiond’unnouveautraitement anticoa- gulant modifie-t-il les pratiques en matière de durée de traitement?C’estceque pourraitlaisserfaussementpen- serles résultats del’étude EINSTEIN Extension. Eneffet, danscetteétude,laprolongation,pouruneduréedesixà 12mois,dutraitementparrivaroxabanamontréuneeffica- citésupérieure,parrapportàl’absencedetraitement,pour laréductiondesrécidivesthromboemboliques.Cesdonnées indiscutablesmontrentsimplementquelespatientsrestent àtrèsfaiblerisquederécidivetantqu’ilssonttraités,mais nepermettentcependantpasderépondreàlaquestiondela duréeoptimale.Eneffet,l’essaiEINSTEINExtnerapporte pasl’incidence des évènements à l’arrêt de la thérapeu- tique,autermedelaphasedeprolongation.Onneconnaît doncpaslebénéficeaulongcoursd’uneprolongationlimi- téedansletempsdecetteduréedetraitement.

Conclusion

Le rivaroxaban ouvre l’ère prometteuse d’une nouvelle classemédicamenteusede laMTEV. Une parfaiteconnais- sancedesonmaniementetdurespectdesesindicationsest cependantnécessaireafind’optimiserlebénéficedecette thérapeutique.

Déclaration d’intérêts

G.Pernod, A.Elias, A.Bura-Rivière, N.Falvo, P.Lacroix, G.Le Gal, P.Mismetti, I.Quéré ont été investigateurs des essaisEINSTEIN.

Annexe. Questionnaire d’évaluation de l’observance (adapté du questionnaire du Comité franc ¸ais de lutte contre l’hypertension artérielle).

Adhesion evaluation questionnaire (adapted from the questionnaire of the French League Against Hypertension).

Testd’évaluationdel’observance OUI NON

1 Hier,avez-vousoubliédeprendrevotremédicament?

2 Depuisladernièreconsultation,avez-vousétéenpannedemédicament?

3 Vousest-ilarrivédeprendrevotretraitementavecretardparrapportàl’heurehabituelle? 4 Vousest-ilarrivédenepasprendrevotretraitementparcequecertainsjoursvousl’avezoublié? 5 Vousest-ilarrivédenepasprendrevotretraitementparcequecertainsjours,vousavez

l’impressionquevotretraitementvousfaitplusdemalquedebien? 6 Pensez-vousquevousaveztropdecomprimésàprendre?

TOTALDESOUI: Réalisationdutest

Aucoursdelaconsultationpourlerenouvellementdel’ordonnancedutraitementanti-hypertenseur,touteslesquestionssont poséesparlemédecinàsonpatient.

Interprétationdutest

TotaldesOUI=0 Bonneobservance

TotaldesOUI=1ou2 Minimeproblèmed’observance

TotaldesOUI≥3 Mauvaiseobservance

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