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Figure. Souche de Staphylococcus capitis résis- tante à la méticilline isolée d’une hémoculture de nouveau-né, observée en microscopie électronique à transmission.
MISE AU POINT
Utilisation de la vancomycine chez le nouveau-né :
controverses et alternatives
Vancomycin use in neonates: controversies and alternatives
M. Butin*
*Laboratoire de bactériologie, Inserm U1111, Centre international de recherche en infectiologie, hôpital de la Croix-Rousse, Lyon ; Service de réanimation néonatale, hôpital Femme-Mère-Enfant, Bron.
La prématurité et les pathologies infectieuses constituent les 2 causes majeures de décès de l’enfant de moins de 5 ans dans le monde (1).
Parmi les infections néonatales, les infections néonatales tardives (INT), survenant après 3 jours de vie, représentent un problème fréquent chez les nouveau-nés prématurés et peuvent être à l’origine de complications (notamment neuro- logiques et respiratoires), voire de décès (2). Ces INT impliquent principalement des staphylocoques à coagulase négative (SCN), pour la plupart résistants à la méticilline (> 80 % des souches) [figure] (3).
C’est pourquoi le traitement de première intention habituellement prescrit en cas de suspicion d’INT est la vancomycine. Cette molécule fait partie des thérapeutiques les plus prescrites en réanimation néonatale, en particulier chez les prématurés (4).
Pourtant, comme nous allons le voir, les protocoles d’administration et de surveillance de la vanco- mycine sont toujours débattus chez les nouveau-nés.
Absence de consensus dans la prescription de vancomycine en néonatologie
Une pharmacocinétique complexe
Chez le nouveau-né, la pharmacocinétique de la vancomycine est marquée par une grande disparité interindividuelle et est influencée par de nombreux facteurs, notamment la fonction rénale, l’âge gesta- tionnel, le poids, les comorbidités et les autres trai- tements du patient (5). C’est pourquoi les données obtenues chez l’adulte ne peuvent être extrapolées à cette classe d’âge. En particulier, il n’existe pas de données concernant la corrélation entre la vanco- cinémie, paramètre habituellement monitoré chez le nouveau-né et le rapport aire sous la courbe/
concentration minimale inhibitrice (AUC:MIC) qui est le critère prédictif d’efficacité le mieux validé chez l ’adulte. La cible de vancocinémie adéquate chez l’enfant pour obtenir une bonne efficacité clinique n’est pas non plus consensuelle.
Un protocole d’administration non standardisé
La complexité de l’étude de la pharmacocinétique de la vancomycine chez le nouveau-né, ainsi que l’ab- sence de définition unanime des critères d’effica cité du traitement, conduisent à une variabilité impor- tante entre les centres en ce qui concerne les poso- logies utilisées, avec ou sans dose de charge, et les facteurs d’adaptation de cette posologie, comme en témoignent les disparités observées dans les diffé- rentes études sur le sujet (tableau) [6-11].
Chez l’adulte, l’administration continue de vancomycine précédée d’une dose de charge permet d’atteindre les taux thérapeutiques plus vite qu’en
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associée à une toxicité moindre et un coût plus faible, sans supériorité démontrée en termes d’effi- cacité clinique (12). En revanche, en néonatologie, il n’existe actuellement pas d’étude comparative des 2 protocoles d’administration. Néanmoins, une administration continue permettrait de dimi- nuer le nombre de prélèvements sanguins pour dosage des taux de vancomycine et de s’affran- chir de la contrainte liée à la courte fenêtre de temps de ponction veineuse pour monitorage de ce taux en cas d’administration discontinue, qui est un paramètre important à prendre en compte en néonatologie du fait des difficultés fréquentes de ponction veineuse (13). L’administration d’une dose de charge ne fait pas l’objet de recomman- dations chez le nouveau-né et n’est pas pratiquée par toutes les équipes de néonatologie. Pourtant, d’un point de vue pharmacocinétique, son intérêt est démontré pour atteindre plus rapidement les valeurs thérapeutiques chez le patient adulte (14).
Chez le nouveau-né, l’étude de Zhao et al., qui comparait plusieurs protocoles d’administration, a montré que les plus faibles concentrations plas- matiques de vancomycine étaient obtenues avec le schéma thérapeutique sans dose de charge (10).
Par ailleurs, dans l’étude de Plan et al., la perfusion continue de vancomycine n’était pas précédée d’une dose de charge, et les auteurs retrouvaient une proportion de taux de vancomycine dans la cible thérapeutique similaire aux autres études réalisées chez le nouveau-né (8). Néanmoins, il est important de noter que dans cette étude, il n’y a pas eu de dosage précoce de vancomycine (avant H48), donc la cinétique d’augmentation de la vancocinémie n’est pas connue, et il est possible qu’il existe un retard à l’obtention d’une vancocinémie dans la cible thérapeutique. Enfin, dans les différentes études, l’administration d’une dose de charge est sûre puisqu’elle n’est pas associée à un risque accru de surdosage (6, 10). L’ensemble de ces données cliniques et pharmacocinétiques est donc en faveur de l’utilisation d’une dose de charge de vancomy- cine chez le nouveau-né.
La durée du traitement par vancomycine en cas d’INT avérée est également non définie. Une étude récente rapportait que, en cas d’infection non compliquée, une durée de 5 jours suivant la dernière hémoculture positive était aussi efficace (absence de récidive de bactériémie à l’arrêt du traitement) qu’en cas de traitement plus prolongé, et n’était pas associée à plus de complications (15).
L’efficacité clinique de bêtalactamines a également été décrite malgré des données microbiologiques contradictoires.
» La ceftaroline et le ceftobiprole, jusque-là jamais utilisés chez le prématuré, pourraient constituer des alternatives de choix pour le traitement de ces infections.
tardives Réanimation néonatale Ceftaroline
Highlights
»Despite medical and tech- nical advances in the manage- ment of very preterm babies, late onset sepsis remain a major cause of morbidity and mortality in these vulnerable neonates.
»Methicillin-resistant coagu- lase negative staphylococci are the more frequent pathogens involved, and vancomycin is thereby the first-line drug in case of such infections.
However, the protocol of admi- nistration of vancomycin in neonates is still not consensual, and authors disagree about the interest of a loading dose, or adaptation of the vancomycin dose.
»Other studies reported the use of daptomycin or linezolid in case of late onset sepsis, but safety data are lacking concer- ning the use of these drugs in neonates. Beta-lactams such as cephalosporins and oxacillin showed an unexpected clinical efficacy, although isolates harbor resistance in vitro.
»New cephalosporins (cefta- rolin and ceftobiprole) have never been used in case of neonatal sepsis but could constitute a very interesting alternative in the next years.
Keywords Vancomycin Coagulase negative staphylococci Late-onset sepsis NICU
Ceftarolin Tableau. Résumé des différents protocoles d’administration de vancomycine chez le nouveau-né décrits dans la littérature.
Étude Mode
d’administration Dose
de charge Posologie journalière
(mg/kg/j)
Variables d’ajustement de la posologie
Cible thérapeutique
(mg/l) Pawlotsky et al.,
1998 (6) Continu 7 mg/kg sur 1 h 10-40 AC –
Grimsley et al.,
1999 (7) Intermittent – 15-60 Créatininémie Pic 25-40
TR 5-12 Plan et al.,
2008 (8)
Protocole 1 Continu – 15-25 Créatininémie 10-25
Protocole 2 Continu – 20-30 Créatininémie 10-25
Oudin et al.,
2011 (9) Continu 7 mg/kg sur 2 h 30 - 10-30
Zhao et al., 2013 (10)
Protocole 1 Continu 10-15 mg/kg 15-35 AG, AC,
créatininémie 10-30
Protocole 2 Continu 15 30 - 10-30
Protocole 3 Continu - 20-30 Créatininémie 15-25
Patel et al.,
2009 (11) Continu 15 mg/kg 20-50 AC,
créatininémie 15-25 AC : âge corrigé ; AG : âge gestationnel de naissance ; TR : taux résiduel.
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Utilisation de la vancomycine chez le nouveau-né : controverses et alternatives
MISE AU POINT
Un risque d’effets indésirables et de sélection de souches résistantes Les effets indésirables habituellement recherchés en cas d’administration de vancomycine chez le nouveau-né sont principalement rénaux. Une augmentation de la créatininémie, réversible à l’arrêt du traitement, a été notée chez quelques patients, sans toutefois que la significativité clinique de cette variation biologique n’ait été explorée (pas de notion de diurèse, tension artérielle, conséquences éventuelles de troubles ioniques, etc.). En outre, si l’augmentation du taux de créatinine est asso- ciée à un taux plasmatique de vancomycine élevé, aucune relation de causalité ne peut être affirmée et 2 hypothèses peuvent s’intriquer : celle d’une toxicité rénale liée à l’administration de vancomy- cine et celle d’une accumulation de la molécule secondaire à une insuffisance rénale préexistante, du fait de l’élimination quasi exclusivement rénale de la vancomycine. Par ailleurs, aucune ototoxi- cité de la vancomycine n’a été mise en évidence chez le nouveau-né (16). Enfin, une résistance à la vancomycine a été rapportée chez des souches de SCN impliquées dans des INT. Elle pourrait être la conséquence de la pression de sélection exercée par la vancomycine qui existe dans les services de réanimation néonatale (17, 18).
Alternatives thérapeutiques
En raison du risque d’émergence de résistance à la vancomycine et de la potentielle toxicité de cet antibiotique, des alternatives ont été proposées dans la littérature.
Daptomycine et linézolide : des données manquantes chez le nouveau-né
L’administration de la daptomycine chez le nouveau-né prématuré a été rapportée exception- nellement, avec une posologie variant selon les cas entre 6 et 15 mg/kg/j (19). Toutefois, très peu de données sont disponibles en ce qui concerne sa tolérance et la pharmacocinétique dans cette classe d’âge (20). De plus, une résistance croisée entre daptomycine et vancomycine a été décrite dans la littérature chez l’espèce S. aureus (21).
L’ensemble de ces données ne sont donc pas en
faveur de la prescription de daptomycine chez le nouveau-né, notamment en cas d’infection par une souche de staphylocoque résistante à la vancomycine.
Le linézolide quant à lui a été utilisé ponctuel- lement en cas d’INT à SCN malgré l’absence d’autorisation de mise sur le marché (AMM) de cette molécule dans cette indication, et malgré le peu d’études concernant son efficacité et sa tolérance en réanimation néonatale. Les études de la pharmacocinétique de cette molécule chez le nouveau-né montrent que dans la première semaine de vie, il existe une augmentation rapide de la clairance, une diminution de l’AUC et une augmentation de l’élimination du linézolide, qui rejoignent à 8 jours de vie les valeurs observées chez l’enfant plus grand (22). Les posologies actuellement recommandées sont donc de 10 mg/
kg/12 h chez les nouveau-nés de moins de 8 jours et de 10 mg/kg/8 h après 8 jours de vie (22, 23).
Par ailleurs, l’efficacité et la tolérance du linézolide semblent globalement comparables à celles de la vancomycine (24). Néanmoins, certains effets indésirables comme les neuropathies, classique- ment décrites chez l’adulte, sont difficiles à mettre en évidence chez les nouveau-nés et ne sont pas recherchés systématiquement (25). L’apparition d’une acidose lactique rapportée en cas de trai- tement prolongé chez l’adulte pourrait survenir précocement dans la population pédiatrique (26).
Du fait des complications potentielles mais égale- ment du risque d’acquisition de résistance après exposition au linézolide des souches de SCN, comme cela est bien documenté chez l’adulte, cet antibiotique doit donc rester un traitement de deuxième ligne, à prescrire avec prudence et en recherchant attentivement d’éventuels effets indésirables.
Bêtalactamines (céphalosporines de première génération et oxacilline) : une efficacité inattendue
Si plus de 80 % des souches de SCN isolées de réanimation néonatale portent le gène mecA conférant théoriquement une résistance à toutes les bêtalactamines (3), de façon surprenante, Van den Hoogen et al. ont montré que 95 % de ces souches conservaient une sensibilité in vitro aux céphalosporines de première génération (27). Dans ce contexte, une équipe néerlandaise a rapporté en 1999 l’efficacité clinique d’une céphalosporine
La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXXII - n° 2 - mars-avril 2017 | 63 de première génération (céfalotine) en cas d’INT
à SCN (28). Plus récemment en 2011, la même équipe a analysé rétrospectivement l’évolution de 184 nouveau-nés traités pour ce type d’infec- tion (29). L’antibiothérapie empirique préconisée au moment de l’étude était l’association céfazo- line (100 mg/kg/j) et gentamicine. La vancomycine était prescrite en deuxième intention, uniquement en cas d’absence de réponse clinique au traite- ment, ou de résistance à la céfazoline mise en évidence sur l’antibiogramme (12 % des souches).
Sur les 184 patients, 163 enfants ont reçu l’as- sociation céfazoline et gentamicine. Parmi ces 163 enfants, il n’existait pas de différence signifi- cative d’efficacité clinique selon le statut résistant ou sensible in vitro à la céfazoline de la souche impliquée (respectivement 91 % et 86 % d’effi- cacité). De façon similaire, en 2013, une étude in vitro a montré dans 61 % des cas une activité synergique ou additive de l’association oxacilline et gentamicine sur 34 souches de SCN isolées d’hémocultures de nouveau-nés et présentant pourtant une résistance à ces 2 molécules (30).
De plus, 2 équipes ont rapporté l’utilisation in vivo probabiliste initiale d’une association oxacil- line-aminosides en cas d’INT, sans différence en termes de mortalité ou de durée du sepsis par comparaison avec un traitement de première ligne par vancomycine (31, 32). Ces observa- tions cliniques, contradictoires avec les données théoriques de résistance, posent la question de la significativité clinique des concentrations minimales inhibitrices (CMI) mesurées in vitro.
Plusieurs hypothèses peuvent expliquer cette discordance clinicobiologique : une faible virulence des souches, qui peuvent donc être éliminées par le système immunitaire de l’hôte, des mécanismes d’action et de résistance des bactéries différents in vitro et in vivo, un effet synergique avec les aminosides, l’hétérogénéité de la résistance à la méticilline, une contamination des hémocultures mimant des septicémies, ou enfin une ablation de cathéter associée à l’antibiothérapie, qui pourrait jouer un rôle dans la guérison clinique du patient.
Nouvelles céphalosporines (ceftaroline et ceftobiprole) : un traitement de choix dans l’avenir ?
La ceftaroline et le ceftobiprole, antibiotiques récemment commercialisés appartenant à la classe des céphalosporines, présentent la spécificité d’être actifs sur les souches de staphylocoques résistants à la méticilline, car elles sont capables de se fixer non seulement sur les protéines de liaison aux pénicillines (PLP) naturelles des staphylocoques, mais aussi la PLP additionnelle qui confère la résistance à l’ensemble des autres bêtalactamines (33). Une utilisation dans le cadre des INT à SCN serait d’autant plus intéressante que les CMI pour ces molécules sont plus basses chez ces bactéries que les CMI observées chez les souches de S. aureus (qu’il s’agisse de souches sensibles ou résistantes à la méticilline). Aucune utilisation n’a pour le moment été rapportée chez le nouveau-né.
Conclusion et perspectives
Les INT constituent un véritable problème de santé publique en raison de leur fréquence et de leurs potentielles complications à court et à long terme. Le traitement habituellement recommandé en première intention est la vancomycine. Si cet antibiotique est largement utilisé en réanimation néonatale depuis une trentaine d’années, aucun consensus n’est pour- tant actuellement établi concernant le protocole d’administration et les paramètres de surveillance à monitorer. Par ailleurs, le risque d’émergence de résistance à la vancomycine a conduit des auteurs à étudier des alternatives thérapeutiques à la vancomy- cine chez le nouveau-né. Ainsi, des antibiotiques de la classe des bêtalactamines ont été proposés dans la littérature, et les nouvelles céphalosporines pour- raient constituer une alternative particulièrement intéressante en cas d’INT. Des études de haut niveau de preuve concernant l’efficacité de ces molécules en pratique clinique sont requises, afin de modifier éven- tuellement à l’avenir les stratégies thérapeutiques
probabilistes en cas d’INT chez le nouveau-né. ■ M. Butin déclare
ne pas avoir de liens d’intérêts.
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Utilisation de la vancomycine chez le nouveau-né : controverses et alternatives
MISE AU POINT
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Références bibliographiques (suite de la p. 63)
