Ces oncogènes que l'on dit “addictifs”

(1)

MET

D’après la communication d’A. Cortot (CHRU de Lille) Le récepteur MET est un récepteur tyrosine kinase dont le ligand est le HGF (Hepatocyte Growth Factor), appelé aussi Scatter Factor (SF) [ﬁ gure 1] (1). La liaison du ligand favorise la dimérisation de MET, son autophosphoryla- tion puis le recrutement d’adaptateurs tels que GAB1.

Les principales voies activées par MET incluent les voies RAS-MAPK, PI3K-AKT et STAT, impliquées dans la prolifé- ration cellulaire, la survie, la motilité, l’invasion, l’angio- genèse et la morphogenèse. À l’état physiologique, MET intervient dans le processus d’embryogenèse, la cicatrisation et la régénération des tissus, notamment hépatiques.

Rapportées dans de nombreux cancers, diff érentes dérégulations de MET peuvent survenir : surexpression du récepteur MET ou de son ligand HGF, ampliﬁ cation génique de MET, mutations activatrices du domaine kinase de MET et mutations des sites d’épissage de l’exon 14 de MET, entraînant un saut de l’exon 14.

Surexpression de MET

Recherchée par immunohistochimie (IHC), elle est éva- luée à l’aide de 2 scores diff érents (H-score ou immuno-

score), qui se fondent sur l’intensité du marquage et le pourcentage de cellules marquées. L’expression de MET est assez fréquente dans le cancer bronchique (surexpression IHC2+ et IHC3+ rapportée, respectivement, dans environ 50 % et 10 % des CBNPC), mais elle est aussi caractérisée par une forte hétérogénéité intratumorale. La surexpression de MET est un facteur de mauvais pronostic mais ne semble pas constituer un driver oncogénique au vu des résultats négatifs de l’étude de phase III METLung, menée avec un anticorps monoclonal anti-MET en association avec l’erlotinib.

Les travaux récents menées par C. Lapère et al. (2) ont permis de montrer :

✓

que l’expression de MET est plus importante dans les adénocarcinomes que dans les carcinomes épider- moïdes (les tumeurs IHC3+ étaient toutes des adéno- carcinomes) ;

✓

qu’il existe une hétérogénéité intratumorale (hétéro- généité localisée, en mosaïque, mixte, ou encore hétéro- généité particulière des carcinomes épidermoïdes) très importante de l’expression de MET, évaluée à 40 % des cas dans les adénocarcinomes (ﬁ gure 2). L’hétérogénéité tumorale limite l’utilisation de l’expression de MET comme biomarqueur de sélection des patients à traiter par inhibiteur de MET et pourrait expliquer les résultats négatifs de l’étude METLung, les biopsies bronchiques

Ces oncogènes que l’on dit “addictifs”

Dr N. Charbonnier (Paris)

Figure 1. Récepteur MET (1).

• Le récepteur MET est composé de 2 régions : – une région extracellulaire, comportant : • un domaine Sema

• un domaine PSI (plexine sémaphorine intégrine)

• 4 domaines “immunoglobuline-like” (IPT) – une région intracellulaire, comportant : • un domaine juxtamembranaire • un domaine kinase

• un domaine C-terminal

• Son ligand est l’Hepatocyte Growth Factor (HGF) aussi appelé Scatter Factor (SF)

Domaine Sema MET-related sequence Domaine immunoglobuline Domaine juxtamembrane Domaine tyrosine kinase Extrémité C terminale

P P P P P P

(2)

ne reﬂ étant que très partiellement l’expression de MET sur l’ensemble de la tumeur ;

✓

que, par ailleurs, MET semblait particulièrement exprimé sur le front d’invasion tumoral, dans les STATS (cellules détachées présentes dans les alvéoles).

Ampliﬁ cation de MET

Eff ectuée le plus souvent par FISH (Fluorescent In Situ Hybridization), la recherche de l’amplifi cation de MET rapportée dans diff érents cancers (cancer colorectal ou gastrique, CBNPC, glioblastome) reste diffi cile, dans la mesure où il n’en existe pas de défi nition universelle : certains utilisent le nombre moyen de copies du gène (de 3 à 6, selon les cas), d’autres le ratio centromère du chromosome 7 (CEP7)/MET (≥ 1,8 à 5 selon les cas) ou la présence de clusters (cellules porteuses d’un grand nombre de copies).

Les ampliﬁ cations géniques de haut niveau (ratio ≥ 2) sont observées dans 2 à 3 % des CBNPC, adénocar- cinomes bronchiques et carcinomes épidermoïdes.

Elles ne sont pas mutuellement exclusives des mutations EGFR et KRAS. D’après 2 études menées avec un inhibiteur de MET (METLung avec l’onartuzumab et une étude avec le tivantinib), elles ne paraissaient pas présenter un fort caractère prédictif de réponse aux inhibiteurs de MET associés à l’erlotinib (3). En revanche, selon l’étude de Camidge et al. et dans le programme français AcSé Crizotinib menée chez des patients por- teurs d’une ampliﬁ cation de MET, les taux de réponse supérieurs à 30 % plaidaient en faveur d’une addiction oncogénique (4, 5).

L’ampliﬁ cation de MET est aussi un mécanisme de résis- tance acquise aux ITK de l’EGFR. Elle a été décrite dans 5 à 20 % des cas et permet une activation des voies de signalisation en court-circuitant la voie EGFR. Ces résistances pourraient donc être contournées en réa-

lisant un double blocage de la voie EGFR et de la voie MET, mais il existe encore peu de données cliniques à ce sujet. Selon une étude de phase I, l’association de capmatinib (inhibiteur de MET) et de géﬁ tinib a induit, chez 83 patients atteints d’une maladie en progression sous ITK de l’EGFR et qui présentaient une surexpression de MET IHC2+ ou 3+, des taux de réponse de 18 % et de 30 % lorsque le nombre de copies du gène était supérieur à 5 (6).

Dans certains cas décrits comme phénomène d’“oncogène swap”, les cellules tumorales deviennent exclusivement dépendantes de la voie MET. Cependant, les taux de réponse observés avec un inhibiteur de MET semblant faibles d’après Baldacci et al. (7), l’association d’un inhibiteur de MET et d’un inhibiteur de l’EGFR reste le traitement le plus prometteur en cas d’ampliﬁ cation de MET dans les CBNPC avec EGFR muté.

Mutations de MET

Trois types de mutation de MET sont décrites :

✓

des mutations activatrices du domaine kinase, exceptionnelles dans les CBNPC mais associées à une forte sensibilité aux ITK ;

✓

des mutations du domaine Sema et du domaine juxtamembranaire, détectées dans environ 5 % des CBNPC, sans conséquence fonctionnelle majeure (pas d’activation de la voie MET) ;

✓

des mutations des sites d’épissage de l’exon 14, identiﬁ ées par Rogers et al dans 4,3 % des adénocar- cinomes, qui aboutissent à une perte du domaine juxtamembranaire de MET et à une situation d’addiction oncogénique, l’administration de crizotinib provoquant in vitro et in vivo un ralentissement de la prolifération cellulaire. Situées dans les introns ou aux jonctions intron-exon, ces mutations très variées ne sont pas toujours détectables par les techniques standard de Figure 2. Étude HET-MET : hétérogénéité de l’expression de MET dans les CBNPC.

HIT haute 40 %

HIT haute 29 % Aucune HIT

27 %

Aucune HIT 23 % HIT faible

6 %

HIT faible HIT modérée 13 %

27 %

HIT modérée 35 %

Adénocarcinomes Carcinomes épidermoïdes

A B

HIT : hétérogénéité intratumorale.

HIT haute : ≥ 30 % discordance 0/1+ vs 2+/3+ ; modérée : 10-29 % ; faible : < 10 %.

(3)

Next-Generation Sequencing (NGS). Sur le plan clinique, il s’agit plus souvent de femmes et de sujets âgés. Ces mutations, qui semblent plus fréquentes dans les carcinomes sarcomatoïdes, surviennent aussi bien chez les sujets de race caucasienne que de race asiatique. Bien que ce ne soit pas toujours le cas, elles induisent souvent une surexpression de MET, sont associées dans 15 à 20 % des cas à une amplifi cation de MET et sont mutuellement exclusives des autres mutations dans la majorité des cas. D’après plusieurs cas cliniques et les résultats préliminaires d’un essai de phase I (PROFILE 1001), ces mutations semblent associées à une effi cacité des inhibiteurs de MET. Dans ce contexte, des mécanismes de résistance au crizotinib commencent à être identifi és, avec l’apparition de mutations du domaine kinase ; ces tumeurs semblent cependant sensibles in vitro à des inhibiteurs de MET de type II.

HER2

D’après la communication de J. Mazières (CHRU de Toulouse)

Les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) avancés ou métastatiques avec une surexpression de HER2 restent rares. Cette pathologie constitue 1 % des cas dans l’étude Biomarqueurs France, et aucun traitement ne dispose à ce jour d’une AMM dans cette indication.

HER2, récepteur de la famille HER

La famille HER2 est composée de 4 récepteurs trans- membranaires, HER1 (ou EGFR, bien connu dans les CBNPC), HER2, HER3 et HER4 qui, au sein des cellules tumorales, sont associés à la survie cellulaire (voie PI3K/AKT) et à la prolifération (voie des MAP kinases).

Le récepteur HER2 présente la singularité de ne pas avoir de ligand et son activation est déclenchée par son hétérodimérisation avec l’un des 4 récepteurs de la famille HER2.

HER2, un oncogène moteur

Bien que rare, la mutation la plus fréquente de HER2, mutation YVMA caractérisée par l’insertion de 12 paires de bases dans l’exon 20, provoque le développement de tumeurs adénosquameuses chez la souris. En revanche, les CBNPC avancés ou métastatiques avec cette mutation de HER2 sont plutôt des adénocarcinomes. Toujours chez l’animal, l’eﬃ cacité du trastuzumab, inhibiteur de HER2, de la rapamycine, inhibiteur de la voie AKT, et de l’afatinib, inhibiteur pan-HER, suggère l’existence

d’une addiction oncogénique et des thérapies ciblées actives. D’autres mutations de HER2 encore plus rares, somatiques (autres insertions au niveau de l’exon 20, mutations ponctuelles L755S et G776C) et germinales (mutations G660D, V660D et V559E), ont été décrites : plus fréquentes chez les femmes, non fumeuses, et présentant un contexte familial évocateur, elles méritent d’être recherchées dans ces contextes.

Anomalies de HER2 : quelle population ?

Les résultats du recueil européen qui a concerné 65 patients atteints d’un CBNPC avec surexpression de HER2 en 2013, résultats conﬁ rmés ensuite par les données de l’étude Biomarqueurs France, ont montré que ces patients sont le plus souvent des femmes (incidence de 1,4 %), non fumeuses (incidence de 4 %) et qu’il s’agit généralement d’adénocarcinomes (incidence de 1 %) [ﬁ gure 3] (8, 9).

Impact pronostique des anomalies de HER2 Il n’existe pas d’étude cas-contrôles qui permette d’éva- luer précisément le pronostic de ces tumeurs, mais la médiane de survie globale (SG), estimée pour ces formes à environ 23 mois dans les CBNPC de stade 4, et le taux de SG à 1 an de 61 %, évoquent un pronostic moins défavorable que les cancers avec mutation de KRAS ou de BRAF.

Traitement des CBNPC avancés ou métastatiques avec mutation de HER2

Chimiothérapie

Elle est associée à un taux de réponse objective (RO) de 43 %, dans la série européenne étudiée par J. Mazières et al.

publiée en 2015, et à une survie sans progression (SSP) éva- luée à 7,3 mois, dans l’étude Biomarqueurs France (8, 10).

Thérapies ciblées

• ITK de l’EGFR

Alors que les ITK de l’EGFR sont peu actifs en mono- thérapie, leur association avec un inhibiteur de HER2 pourrait apporter une réponse thérapeutique aux situations de résistance aux ITK de l’EGFR liées à une ampliﬁ cation de HER2.

• Inhibiteurs de HER2

Après l’obtention in vitro de données prometteuses, les résultats de l’étude de phase II menée par de Greve et al., portant sur 7 patients atteints d’un adénocarcinome bronchique avec mutation de HER1 ou HER2 et traités par afatinib, ont rapporté 5 maladies stables (11). Cela suggère que l’afatinib a un intérêt dans ces contextes particuliers.

(4)

• Anticorps monoclonaux anti-HER2

Plusieurs essais – parmi lesquels l’étude européenne menée par Mazières et al., publiée en 2013 – ayant éva- lué l’eﬃ cacité du trastuzumab, anticorps monoclonal anti-HER2, ont rapporté chez 15 patients, un taux de contrôle de la maladie de 96 %. Ces résultats ont été conﬁ rmés ensuite à plus large échelle, dans l’étude rétrospective EUHER2, chez 65 patients, avec un taux de réponse de l’ordre de 50 % et une SSP de 4,8 mois (9, 10).

Si les premiers résultats précliniques obtenus avec de nouvelles molécules actives en cas de mutations de l’EGFR et de HER2 sont conﬁ rmés, leur intérêt pourrait être évalué dans les tumeurs avec ampliﬁ cation ou mutation de HER2.

Un des mécanismes de résistance aux inhibiteurs de HER2 repose sur l’hétérodimérisation de HER2 (liaison avec un autre récepteur de la famille HER). Les résultats très signiﬁ catifs obtenus dans le traitement du cancer du sein avancé ou métastatique avec le pertuzumab, qui bloque à la fois le récepteur HER2 et le processus d’hétérodimérisation, en ont fait un traitement Deux études (12, 13) menées avec le dacomitinib, qui

bloque HER2 mais aussi HER3 et HER4, et portant sur des patients atteints d’adénocarcinome bronchique avec mutation ou ampliﬁ cation de HER2 ont aussi montré des réponses : 1 réponse partielle chez 3 patients avec ampliﬁ cation de HER2 dans la première étude et un taux de réponse de 12 % chez 30 patients qui présentaient une mutation de HER2.

Alors qu’un traitement par ITK de HER2 en monothéra- pie semble peu actif dans ces contextes, l’association d’un inhibiteur de HER2 et d’un inhibiteur de mTOR semble une piste prometteuse. Cette association a été évaluée par Gandhi et al. dans une étude de phase I et une étude de phase II comparative (nératinib versus nératinib + temsirolimus), dont les résultats ont été présentés au dernier WCLC (14). Parmi les 59 patients atteints d’un CBNPC lourdement prétraité, avec mutation de HER2, et inclus dans l’étude de phase II, les taux de réponse étaient de 0 % avec le nératinib seul versus 14 % avec l’association nératinib-temsirolimus, et la SSP était de 2,9 mois versus 4 mois.

Figure 3. CBNPC avancés ou métastatiques et mutation de HER2 (8).

Tous : 1 %

Femmes : 1,4 % A Tous

C Femmes D N’ayant jamais fumé

Adénocarcinome B

Full wild-type 15 %

Full wild-type 9 % EGFR 11 %

EGFR 21 %

EGFR 12 %

KRAS29 %

KRAS27 %

EGFR44 %

KRAS 9 % KRAS32 %

BRAF 2 % HER2 1 % PIK3CA 2 % ALK 5 %

BRAF 2 % HER2 1 % PIK3CA 2 % Inconnu

32 % Inconnu

35 %

Inconnu 28 %

Inconnu 13 % ALK 5 %

ALK 14 %

ALK 6 %

PIK3CA 3 % BRAF 2 %

HER2 1 %

PIK3CA 4 % HER2 4 % BRAF 3 %

Non-fumeurs : 4 % Adénocarcinomes : 1 %

(5)

de référence dans cette indication. Cette molécule pourrait constituer une nouvelle piste de traitement à étudier dans les CBNPC avancés ou métastatiques avec mutation de HER2.

Tous ces résultats déjà obtenus auprès de petites séries de patients, voire rapportés par des cas cliniques, sont encourageants. Des progrès restent à faire mais l’éva- luation de nouvelles molécules ou associations théra- peutiques dans ces pathologies sont complexes du fait de la rareté de ces maladies.

En pratique, la ﬁ gure 4 propose une stratégie de prise en charge de ces formes mutées de HER2. ■ Figure 4. Stratégies de prise en charge des CBNPC avec mutation de HER2.

Chimiothérapie 1^re ligne

Chimiothérapie

2^e ligne Chimiothérapie

3^e ligne Trastuzumab +

chimiothérapie

Essai clinique Essai clinique ITK de HER2 Immunothérapie

1. Karamouzis MU, Konstantinopoulos PA, Papavassiliou AG.

Targeting MET as a strategy to overcome crosstalk-related resistance to EGFR inhibitors. Lancet Oncol 2009;10(7):709-17.

2. Lapère C, Cortot AB, Grégoire V et al. Preferential Localization of MET Expression at the Invasion Front and in Spreading Cells Through Air Spaces in Non-Small Cell Lung Carcinomas. Am J Surg Pathol 2017;41(3):414-22.

3. Spigel DR, Ervin TJ, Ramlau RA et al. Randomized phase II trial of Onartuzumab in combination with erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2013;31(32):4105-14.

4. Camidge DR, Ignatius Ou SH, Shapiro G et al. Effi cacy and safety of crizotinib in patients with advanced c-MET-amplifi ed non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2014;32(Suppl.

5): abstr. 8001.

5. Vassal G, Ledeley MC, Tournigand C et al. Activity of crizo- tinib in relapsed MET amplifi ed malignancies: Results of the French AcSé Program. J Clin Oncol 2015;33(Suppl.): abstr. 2595.

6. Schuler MH, Berardi R, Lim W et al. Phase (Ph) I study of the safety and efficacy of the cMET inhibitor capmatinib (INC280) in patients (pts) with advanced cMET+ non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2016;34:2016(Suppl.):

abstr. 9067.

7. Baldacci S, Mazieres J, Tomasini P et al. Outcome of Advanced EGFR-Mutated NSCLC Patients with MET-Driven Acquired Resistance to EGFR TKI. Results of the METEORE Study.

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8. Barlesi F, Mazieres J, Merlio JP et al. Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT ). Lancet 2016;387(10026):1415-26.

9. Mazières J, Peters S, Lepage B et al. Lung cancer that har- bors an HER2 mutation: epidemiologic characteristics and therapeutic perspectives. J Clin Oncol 2013;31(16):1997-2003.

10. Mazières J, Barlesi F, Filleron T et al. Lung cancer patients with HER2 mutations treated with chemotherapy and HER2-

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13. Kris MG, Camidge DR, Giaccone G et al. Targeting HER2 aberrations as actionable drivers in lung cancers: phase II trial of the pan-HER tyrosine kinase inhibitor dacomitinib in patients with HER2-mutant or amplifi ed tumors. Ann Oncol 2015;26(7):1421-7.

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R é f é r e n c e s