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Submitted on 15 Feb 2022
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Vitamine D et cancer du sein : une piste non exploitée ?
S. Saez, P.-M. Martin
To cite this version:
S. Saez, P.-M. Martin. Vitamine D et cancer du sein : une piste non exploitée ?. 34° Journées de la Société Française de Sénologie et de Pathologie Mammaire (SFSPM), Paris, 2012. Acquis et limites en Sénologie, Nov 2012, Paris, France. pp.339. �hal-03575702�
Vitamin D and breast cancer: an unexplored track?
S. Saez1 et P.-M. Martin2, 3
Mots clés : vitamine D, diff érenciation cellulaire, contrôle interaction tumeur micro- environnement, défi cit vitamine D, incidence du cancer du sein
Keywords: vitamin D, cell diff erentiation, control interaction tumor microenvironnement, vitamin D defi cit, breast cancer incidence
Si l’exposition au rayonnement solaire est connue depuis 1924 comme facteur de prévention du rachitisme, la vitamine D et sa structure n’ont été isolées qu’en 1971. Depuis les années 1980, on classe la vitamine D dans la superfamille des hormones stéroïdiennes alors que le terme hormone sous-entend la sécrétion par une glande endocrine, ce qui n’est pas le cas de la vitamine D. Cependant, la vitamine D est un dérivé du métabolisme du cholestérol comme les hormones stéroïdiennes et son action nécessite un récepteur nucléaire proche des récepteurs stéroïdiens et rétinoïques.
La modulation de l’action de la vitamine D à l’identique des hormones stéroï- diennes se fait par l’adjonction aux récepteurs nucléaires dimérisés de co-facteurs co-activateurs ou co-répresseurs tel que le montrent les travaux de Deeb et al. en 2007 et ceux de Bikle en 2010. Deux sources essentielles sont pour les deux tiers la photosynthèse endogène par l’action des UVB qui conduit à une pro-hormone D3 le cholecalciférol. Un tiers provient de l’alimentation sous forme également de prohormones D2 l’ergocalciférol. Ces prohormones sont transportées dans le sang par une molécule spécifi que la DBP, molécule proche de l’albumine et de
1 Centre hospitalier Lyon Sud, 69310 Pierre Bénite, France
2 Aix-Marseille Université, Inserm, CRO2 UMR-S 911, 13005, Marseille, France
3 AP-HM, CHU Nord, Laboratoire de Transfert d’Oncologie Biologique, 13015, Marseille, France
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l’alphaphœtoprotéine synthétisée par le foie. L’affi nité des prohormones D3-D2 pour la DBP est supérieure à celle des formes hydroxylées actives.
La vitamine D3 est activée par une double hydroxylation dont la première, eff ectuée dans le foie, vient du cytochrome CYP27A1 et forme la 25 (OH) D3.
La seconde hydroxylation est eff ectuée dans le rein par le cytochrome CYP27B1.
Cette double hydroxylation d’activation aboutit au secostéroïde ou 1a25OHD3 ou calcitriol. La synthèse du calcitriol est régulée par l’hormone parathyroïdienne PTH IGF1. En revanche, une régulation négative est sous le contrôle du taux sérique de calcium (Ca+), de phosphate (P), du facteur FGF23 et du taux sérique de 1a25OHD3. Le calcitriol a un taux moyen de 30 pg/mL taux plus faible que le taux circulant de la forme monohydroxylée (25OHD3) ainsi que celui du catabolite inactif 24-25(OH)2 D3. Le catabolisme se fait par hydroxylase la 24OHase CYP24A1. Le catabolite inactif est excrété par le rein.
L’action de la vitamine D3 se fait via un récepteur nucléaire (VDR) qui se dimérise et s’associe avec des coactivateurs/corépresseurs pour réguler l’expression de gènes spécifi ques. Une hétérodimérisation est possible avec les monomères, les récepteurs rétinoïques ; 56 % des cancers du sein expriment le récepteur VDR et il est important de noter que 53 % des cancers du sein « triple négatifs » expriment ce récepteur VDR, posant l’hypothèse d’une voie thérapeutique à ce jour peu envisagée.
Le polymorphisme des cytochromes d’activation ou de catabolisme ainsi que leur expression plus ou moins importante ont été considérés dans certaines études comme des facteurs pronostiques des cancers du sein. En eff et, les modèles expérimentaux in vivo, in vitro, entre autres en co-culture avec des fi broblastes isolés du stroma permettent d’évaluer l’impact de la vitamine D et démontrent qu’elle est un facteur de régulation de la prolifération et un facteur de diff érentiation de ces mêmes cellules carcinomateuses ; cette action n’est pas liée au caractère hormono- dépendant [1]. Ceci est observé sur des lignées épithéliales tumorales mammaires mais également coliques et prostatiques. Les modèles in vivo démontrent un impact extrêmement important de la vitamine D sur le microenvironnement tumoral agissant sur la composante myofi broblastique et macrophage, en les diff érenciant, entre autres, en cellules non activées et en sous-type en macrophage M1. Il en est de même sur la composante endothéliale, l’ensemble réduisant l’induction de la néoangiogenèse et de la transformation épithéliale mésenchymateuse (EMT). La meilleure connaissance actuelle de l’importance des interactions entre microenvi- ronnement et cellules transformées au cours du développement tumoral suggère
un rôle potentiel majeur de la vitamine D dans le cadre d’une prévention, dont on pense qu’elle pourrait régulariser la diff érentiation. Par ailleurs, des essais cliniques pourraient être conçus, dans une politique de prévention, et/ou d’association aux protocoles de thérapeutiques adjuvantes ou palliatives.
Dès les années 1980-90, plusieurs travaux démontrent une relation entre expo- sition aux rayonnements solaires et apports alimentaires en vitamine D comme facteurs associés à une diminution de l’incidence et de la mortalité par cancer du sein, avec les travaux entre autres de Garland pour les États-Unis, et l’étude de Studzinski sur l’analyse d’incidence des cancers du sein dans l’ensemble de l’URSS [4-6]. Il est évident qu’un facteur important comme l’alimentation ou l’habitus alimentaire peut être un facteur associé et perturber de telles analyses.
Cependant, une actualisation a récemment a été faite en France sur la cohorte E3N [2]. Enfi n, un travail étudiant la disparité de la mortalité par cancer du sein sur le plan multiethnique dans une cohorte du Sud-Est des États-Unis a fait l’objet d’une controverse très intéressante qui a permis de réactualiser les données sur l’exposition aux radiations solaires UVB et le polymorphisme observé dans ces diff érentes populations et surtout les modifi cations de synthèse associées à la pigmentation cutanée [3]. Plusieurs publications d’analyse de données épidé- miologiques (EARC 2008 vitamine D et cancer, UV, vitamine D et cancers non cutanés INCa 2011), montrent que dans le cas des cancers colorectaux, un taux sérique faible de vitamine D est associé à une augmentation du risque. Le niveau de preuve est plus limite en ce qui concerne le cancer du sein et le cancer de la prostate. Cependant, ces rapports d’analyses épidémiologiques ne prennent pas en compte d’autres études, isolées ou récentes [2, 4-6] qui associent une évolution défavorable des cancers du sein à des taux sériques faibles de vitamine D3 ou à des conditions de synthèse ou apports alimentaires défavorables. Enfi n, la publication suivante [7] montre qu’une réduction de la mortalité et des récidives est associée à la supplémentation en vitamines (dont la vitamine D) dans les 6 premiers mois après un diagnostic de cancer du sein.
En conclusion, les données expérimentales in vivo, in vitro sont toutes concor- dantes sur l’impact de la vitamine D dans le contrôle de la prolifération cellulaire, voire de la tumorigenèse, étape dans laquelle l’interaction tumeur-microenvi- ronnement est indispensable. La vitamine D joue un rôle d’induction de la diff érenciation tissulaire. Les informations apportées par les publications récentes permettent de mieux réévaluer les méta-analyses publiées et démontrent l’impor- tance qu’il convient de donner à une meilleure prise en compte du rôle potentiel
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de la vitamine D en cancérologie. Les conditions de la vie urbaine, actuellement majoritaire sous nos latitudes expliquent la fréquence des défi cits observés en vitamine D. La possibilité galénique d’une correction au long cours de ce défi cit et son coût modeste devraient inciter à une mise en œuvre thérapeutique dans un cadre général de prévention et dans celui d’une association thérapeutique potentielle avec les protocoles, entre autres de chimiothérapie [8]. Notre revue a porté essentiellement sur le cancer du sein mais les mêmes études concordantes ont été associées dans le cadre de cancers également hormonaux sensibles, cancer du côlon, cancer de la prostate.
Références
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