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31
À Allah
Tout puissant
Qui m’a inspiré
Qui m’a guidé dans le bon chemin
Je vous dois ce que je suis devenu
Louanges et remerciements
Pour votre clémence et miséricorde
À
FEU SA MAJESTE LE ROI
HASSAN II
À
SA MAJESTÉ LE ROI
MOHAMED VI
Chef Suprême et Chef d’Etat-Major Général des Forces Armées
Royales
Roi du MAROC et garant de son intégrité territoriale
À
SON ALTESSE ROYALE
LE PRINCE HÉRITIER
MOULAY EL HASSAN
À
SON ALTESSE ROYALE
LE PRINCE MOULAY RACHID
Que Dieu le protège.
À
A
Monsieur le Médecin Général de Brigade
Mohammed ABBAR
Professeur d’urologie
Inspecteur du Service de Santé des Forces Armées Royales.
En témoignage de notre grand respect,
Et notre profonde considération
A
Monsieur le Médecin colonel major
El Mehdi ZBIR
Professeur en Cardiologie
Directeur de l’HMIMV –Rabat.
En témoignage de notre grand respect
Et notre profonde considération
A
Monsieur le Médecin Colonel Taoufiq AMEZIANE
Professeur de Médecine Interne
Directeur de l’E.R.S.S.M
En témoignage de notre grand respect
Et notre profonde considération.
Monsieur le Médecin Général
Abdelhamid HDA
Professeur agrégé de Cardiologie
Ancien Inspecteur du Service de Santé des Forces Armées
Royales
et Directeur de l'E.R.S.S.M
En témoignage de notre profond respect, notre profonde
considération et sincère admiration.
A
Monsieur le Général de Corps d’Armée
Abdelfattah LOUARAK
Inspecteur Général des Forces Armées Royales
En témoignage de notre grand respect
Et notre profonde considération et sincère admiration
A
Monsieur le Médecin générale brigade
Mohammed ABBAR
Inspecteur du Service Santé
En témoignant de notre grand respect
Et notre profonde considération
A
Monsieur le Médecin colonel major
El Mehdi ZBIR
Directeur de l’Hôpital Militaire d’Instructions Mohamed V
- Rabat
En témoignage de notre grand respect
Et notre profonde considération
A
Monsieur le Médecin colonel major
Elbaaj Mohammed
Directeur de l’Hôpital Militaire Moulay Ismail - Meknes
En témoignage de notre grand respect
Et notre profonde considération
A
Monsieur le Médecin général de brigade
BOULAHYA Abdellatif
Directeur de l’Hôpital Militaire Avicenne – Marrakech
En témoignant de notre grand respect et notre profonde
considération
A
Monsieur le Médecin Colonel
Taoufiq AMEZIANE
Directeur de l’Ecole Royale du Service de Santé Militaire
En témoignage de notre grand respect
Et notre profonde considération.
A
Monsieur le Médecin colonel
El Matar Abderrahmane
Commandant le Groupement Formation et Instruction
de l’ERSSM
En témoignage de notre grand respect
Et notre profonde considération
A ceux qui me sont les plus chers
A ceux qui ont toujours cru en moi
A ceux qui m’ont toujours encouragé
Je dédie cette thèse
Au bon Dieu
Tout puissant
Qui m’a inspiré
Qui m’a guidé dans le bon chemin
Je vous dois ce que je suis devenu
Louanges et remerciements
Pour votre clémence et miséricorde
A mes très chers parents,
Khadija NADIFI et Abderrahim AARJOUNI
Tous les mots du monde ne sauraient exprimer l'immense amour que je vous porte, ni la profonde gratitude que je vous témoigne pour tous les efforts et les sacrifices que vous n'avez jamais cessé de consentir pour mon
instruction et mon bien-être. C'est à travers vos encouragements que j'ai opté pour cette noble profession, et c'est à travers vos critiques que je me
suis réalisé.
J'espère avoir répondu aux espoirs que vous avez fondés en moi. Je vous rends hommage par ce modeste travail en guise de ma reconnaissance
éternelle et de mon infini amour.
Vous résumez si bien le mot Mère et Père qu'il serait superflu d'y ajouter quelque chose.
Que Dieu tout puissant vous garde et vous procure santé, bonheur et longue vie pour que vous demeuriez le flambeau illuminant le chemin de
A mes adorables frères Moussaab et Yassir,
L’épaule qui m’a toujours soutenue, rassuré , consolé et surtout écouté dans tous mes « états »
Vous avez toujours su trouver les mots pour rire, pour me changer les idées, et vous m’avez toujours encouragé
Vous m’avez toujours été de bon conseil et pour cela je vous suis reconnaissant.
Je vous souhaite de tout mon cœur une vie pleine de succès, et que dieu vous protège et consolide les liens sacrés qui nous unissent.
A mes chers grands-parents maternels et paternels
Ces quelques lignes ne sauraient exprimer toute l'affection et tout l'amour que je vous dois.
Que dieu vous préserve et vous accorde santé et prospérité.
A ma meilleure amie salma,
L’amie sur qui je peux toujours compter, un soutien sans faille et une amitié qui n’est pas prête de s’arrêter,
A mes chers amis
Adel, Ayoub, Mustapha, Othmane vous qui m’avez accompagné pour certains depuis nos premiers jours d’école,
A mes chers amis d’enfance
A mes amis de l’école royale du service de santé militaire A mes amis internes de la promotion 2018,
En souvenir de tous les moments qu’on a passés ensemble Votre amitié et votre gentillesse ont été pour moi d’un grand soutien
Un grand sentiment de fraternité nous unit
A tous ceux qui ont participé de loin ou de près à la réalisation de ce travail
A notre maitre et président de thèse Monsieur ZOUHDI Mimoun
Professeur de Microbiologie
Si votre présidence du jury de cette thèse est pour nous un grand honneur Votre compétence, votre rigueur et votre profond humanisme font de vous
un modèle d’éducateur.
Ce petit mot ne pourra certainement pas refléter nos sentiments et notre gratitude, mais soyez assurée que vos efforts envers les malades, les
étudiants et les résidents les touchent profondément.
A notre maitre et rapporteur de thèse Monsieur ABI Rachid
Professeur de Microbiologie
Malgré vos multiples obligations, vous avez accepté d’encadrer ce travail ; nous vous en sommes profondément reconnaissants.
Vos orientations ont permis à ce travail de voir le jour ; vos remarques judicieuses ont permis de l’affiner.
Ce travail, c’est le votre ; il serait incongru de vous en remercier. Croyez seulement à notre sincère reconnaissance pour votre gentillesse et
A notre maitre et juge de thèse Monsieur CHADLI Mariama
Professeur de Microbiologie
Vous avez accepté de siéger parmi le jury de notre thèse. Ce geste dénote non seulement de votre gentillesse mais surtout de votre souci du devoir
envers vos étudiants.
Veuillez accepter Monsieur le Professeur, ma profonde reconnaissance et mes remerciements les plus sincères.
Soyez assuré que c’est une fierté pour nous de vous compter parmi les membres de notre jury.
Liste des abréviations
Liste des abréviations
ABRI : Acinetobacter baumannii intermédiaire/résistant à l'imipénème
ADN : Acide désoxyribonucléique
ATB : Antibiotique
BGN : Bacille à Gram négatif ;
BHR : Bactérie hautement résistante
BHRe : Bactérie hautement résistante émergente
BMR : Bacterie multi-résistante
CHU : Centre hospitalier universitaire
CMI : Concentration minimale inhibitrice
CGP : Cocci gram positif
C3G : Cephalosporines de 3ème génération
EARSS : European Antimicrobial Resistance Surveillance System
EBLSE : entérobactérie productrice de béta-lactamase à spectre élargi
ECDC : European center for disease control
ERG : Enterococcus faecalis ou faecium résistant aux glycopeptides
ERV : Entérocoque résistant à la vancomycine ;
EPC : Entérobactérie productrice de carbapénémase
IDSA : Infectious diseases society of America
MLS : Macrolide, lincosamide et streptogramin
OMS : Organisation mondiale de santé
PARC : Pseudomonas aeruginosa intermédiaire/résistant à la ceftazidime
PAVM : Pneumopathies acquises sous ventilation mécanique
Liste des figures
Figure 1: SIR Alexander Fleming (prix Nobel de médecine 1945) ... 6 Figure 2: les différents modes d’action des antibiotiques ... 10 Figure 3: Schéma d'une bactérie : structure cellulaire d’une cellule bactérienne
typique. ... 13
Figure 4: Voies d’acquisition de résistance aux antibiotiques ... 15 Figure 5: différents mécanismes de résistance aux antibiotiques dans une bactérie
Gram négative ... 18
Figure 6: E. Coli; le pourcentage de résistances combinées aux céphalosporines de
3eme génération, fluorquinolones et aux aminoglycosides par pays, 2018 ... 32
Figure 7: K. Pneumonie, le pourcentage de résistances combinées des isolats aux
céphalosporines 3eme génération, céphalosporines et aux aminoglycosides par pays, 2018 ... 33
Figure 8: P. Aeruginosa, pourcentage de résistances combinées des isolats à 3
groupes d’antibiotiques ou plus parmi: ceftazidime, fluroquinolones, aminoglycosides, pieracillin +/- tazobactam et carbapenemes par pays ; 2018 ... 34
Figure 9: S. Aureus, pourcentages de resistances des isolats aux meticilline, par
pays ; 2018 ... 35
Figure 10: Acinetobacter, pourcentage de résistances combinées aux fluoroquinolones, aminoglycosides et aux carbapenemes Par pays ; 2018 ... 36
Figure 11: les différents réseau de surveillance des BMR et BHRe a travers le
monde ... 37
Figure 12:Taux de BMR en fonction des espèces les plus fréquemment isolées au
Figure 13: Evolution de la fréquence d’isolement des EBLSE à l’hôpital militaire
Avicenne de Marrakech de 2008 à 2012 ... 42
Figure 14:: repartition des differents BMR isolées en reanimation du CHU de
Tlemcen ... 45
Figure 15:: Fréquence des BMR isolées du drvice de réanimation de l’hopital
Militaire Avicenne de Marrakech ... 47
Figure 16: Pourcentage de résistance dans l’espèce ou la famille en France ... 50 Figure 17:: Détermination de la concentration minimale inhibitrice. Haut : par
macrodilution en milieu liquide. Bas : par microdilution en plaque ... 54
Figure 18:: deterermination de la CMI par dilution en milieu solide ... 55 Figure 19: Détermination de la CMI par epsilon- Test (E- test) ... 56 Figure 20:: deroulement du test cefinase ... 62 Figure 21: Le principe (a) et l'interprétation (b) du test de Carba NP récemment mis
au point pour l'identification rapide des producteurs de carbapénémases chez Enterobacteriaceae et Pseudomonas spp ... 63
Figure 22: Réalisation d’un test de synergie ... 64 Figure 23: Bandelettes du Cica bêta Test. ... 66 Figure 24: Algorithme de traitement des infections à EPC ... 87 Figure 25: hygiène des mains ... 91 Figure 26: hygiène des mains par solution hydro alcoolique ... 92 Figure 27: port de gants ... 93 Figure 28: tenue professionnelle ... 94
Liste des tableaux
Tableau I: La fréquence de la résistance globale des souches d’entérobactéries
hospitalières et communautaires est donnée dans le tableau ... 40
Tableau II: la repartition des enterobacteries nosocomiales productrices de BLSE ... 41 Tableau III: Évolution des infections a BMR et BHRe en milieu de réanimation
entre (2004-2018) ... 49
Tableau IV: Evolution des resistance des BMR et BHRe isolées en réanimation sur
10 ans (2009-2018) ... 49
Tableau V: Nouveaux antibiotiques actifs sur le Staphylococcus aureus résistant à
la méthicilline ... 71
Tableau VI: antibiotiques actifs et résistance naturelle chez P. aeruginosa ... 76 Tableau VII: mode d’administration et posologie usuelle des principaux
antibiotiques anti-pseudomonas dans les infections severes a P. aeruginosa ... 80
Tableau VIII: Prérequis pour l’utilisation d’une molécule autres que les
carbapénèmes dans le traitement documenté des infections à Entérobactéries productrices bêta-lactamase ... 83
Introduction ... 1 1ere partie : généralités sur les ATB et problématique de la résistance bactérienne ... 4
A. Antibiotiques ... 5 A.1. Définition ... 5 A.2. Historique ... 5 A.3. Chronologie ... 7 A.4. Modes d’action des antibiotiques ... 9 B. Résistance bactérienne ... 11 B.1. Définitions ... 11 B.2. Types de résistances bactérienne aux ATB ... 12 B.3. Support génétique de résistance bactérienne ... 12 B.4. Mécanismes biochimiques de résistances bactérienne ... 16 C. BMR et BHR rencontrées en pratique médicale ... 19 C.1. Définition ... 19 C.2. Les principales bactéries multirésistantes aux antibiotiques (BMR) ... 20 Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) ... 20 Les entérobactéries productrices de bêta-lactamases à spectre élargi (EBLSE), ... 21 Pseudomonas aeruginosa résistant à la ceftazidime (PARC), ... 23
Acinetobacter baumanii multirésistant aux bêta-lactamines (ABMR) 24 C.3. Les bactéries hautement résistantes émergentes (BHRe) ... 26
Les entérobactéries productrices de tout type de carbapénémase (EPC) ... 26 Enteroccocus faecium résistant aux glycopeptides (ERG) ... 27 D. Actualités épidémiologiques des BMR et BHR ... 28 D.1. Facteurs de risques classiques de multiresistance ... 28 D.2. Impact de la multiresistance ... 29 D.3. Évolution en Europe ... 31 D.4. Évolution au Maroc ... 37
Deuxieme partie : Infection à BMR et BHR en USI ... 43
A. État des lieux actuel sur les infections à BMR et BHR en USI ... 44 A.1. Nord de l’Afrique ... 44 Tunisie ... 44 Algérie ... 44 Maroc ... 45 A.2. France ... 47 B. Moyens de diagnostic des résistances bactérienne ... 51 I. Méthodes phénotypiques ... 51 1- L’antibiogramme ... 51
a) Introduction ... 51 b) bactériostase et bactéricidie ... 52 c) L’antibiogramme standard ... 59 d) Recherches complémentaire ... 61 II. Détection de la résistance bactérienne par méthodes génotypiques ... 66
1) Tests d’Amplification des Acides Nucleiques(TAAN) par polymerase chain reaction (PCR) ... 66 2) Le séquençage partiel ou total de gènes ... 67 C. Traitement ... 68 Traitement des infections à SARM ... 68 Traitement des infections à Acinetobacter ... 72 Traitement des infections à P.aeruginosa multirésitant ... 75 Traitement des infections a entérobactéries productrices de BLSE ... 80 Traitement des infections a entérobactéries productrices de carbapénèmases ... 84 Traitement des entérocoques résistants aux glycopeptides ... 87 D. Evolution ... 88 Durée moyenne de séjour ... 88 Mortalité ... 88 E. Politique de maitrise de l’infection à bactéries résistantes ... 90
a) Prévention de la transmission croisée ... 90 b) Dépistage des porteurs de BMR à l’admission en réanimation ... 94 c) isolement des porteurs de BMR ... 95 d) Décontamination des patients porteurs de BMR ... 96 e) Mesures spécifiques de prévention des IN selon le site anatomique ... 97
Conclusion ... 100 Résumé ... 102 Références ... 106
1
2
Les antibiotiques sont considérés comme la révolution médicale de la deuxième moitié du 20ième siècle car ils ont permis de faire considérablement reculer la mortalité associée aux infections bactérienne apportant ainsi un immense bénéfice à l’humanité. Le début de l’ère moderne des antibiotiques a été intimement associé à deux sommités : Sir Alexander Fleming et Paul Ehrlich[1].
Malheureusement, les bactéries ont pu développer des moyens de résister à ces traitements. La gravité réside dans le risque de placer les médecins dans des situations d’impasse thérapeutique et mettre en jeu le pronostic vital du patient. Ce phénomène a été déjà prévu en 1945 par Alexander Fleming, pendant la conférence qu’il donna lors de la cérémonie de remise du Prix Nobel, où il mettait en garde la communauté scientifique contre le danger encouru en cas d’usage inapproprié des pénicillines ; tel qu’un sous-dosage ou une durée trop courte ; et contre les conséquences d’un tel acte in vitro et in vivo [1][2][3]. Ainsi, depuis l'introduction des sulfamides en 1937, le développement de mécanismes spécifiques de résistance a réduit leur utilisation thérapeutique. Cependant, la résistance aux sulfamides a été signalée dans les années 1930, ce qui révèle le même mécanisme de résistance qui fonctionne encore aujourd'hui [4]. Six ans après la production des aminoglycosides, des souches de Staphylococcus aureus résistantes à ces molécules sont été développées [5].
Introduite en 1961, la méthicilline a été la première pénicilline semi- synthétique résistante à la pénicillinase ciblant les souches de Staphylococcus aureus productrices de pénicillinase. Cependant, une résistance à la méthicilline a été signalée peu de temps après son initiation [6][7].
3
L’impact économique de la résistance bactérienne aux antibiotiques (RBAB) est considérable. Rien que dans l'Union européenne (UE), on estime qu’elle est responsable de plus de 25000 décès par an et entraîne des coûts de santé et une perte de productivité de plus de 1,5 milliard d'euros par an. En tant que défi mondial, économique et sociétal, s'attaquer à l'émergence de la résistance aux antimicrobiens nécessite l'adoption d'une approche multisectorielle dans le cadre d’ «Une seule santé» [8]. Aux États-Unis, le CDC estime que les bactéries résistantes aux antibiotiques causent 2 millions de maladies et environ 23 000 décès chaque année [9].
Ainsi, l’on peut dire aujourd'hui que la diminution de l'efficacité des antibiotiques représente l'une des plus grandes menaces pour la santé humaine. Les décès annuels dus aux infections résistantes aux antibiotiques passeraient de 700 000 à 10 millions d'ici 2050, pour un coût cumulé de 100 000 milliards de dollars américains. [10][11]
Au terme de six décennies d’utilisation des antibiotiques (antimicrobiens en général), la majorité des bactéries pathogènes pour l’humain et/ou pour l’animal a atteint des niveaux alarmants de résistance vis-à-vis de nombreux antibiotiques. De telles infections entraînent souvent une augmentation du nombre d'hospitalisations, une augmentation des échecs thérapeutiques et la persistance de pathogènes pharmacorésistants. Des organismes tels que Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis multirésistant et ultrarésistant, Neisseria gonorrhoeae, Enterobacteriaceae résistant au carbapénème et des bactéries produisant des β-lactamases à spectre étendu, comme Escherichia coli, sont particulièrement préoccupants. [12]
4
1
ere
partie : généralités sur les ATB
et problématique de la résistance
5
A. Antibiotiques :
A.1. définition :
Les antibiotiques se définissent comme des molécules capables d'inhiber la croissance ou même de tuer des bactéries, sans affecter l'hôte (cellules humaines dans notre propos). Ils permettent aux défenses naturelles du corps telles que le système immunitaire, de les éliminer. Ils agissent souvent en inhibant la synthèse d'une cellule bactérienne, la synthèse de protéines, l'ADN, l'ARN, par un agent désorganisant la membrane, ou d'autres actions spécifiques [13]. Les sources principales d'antibiotiques sont les champignons, mais parfois aussi les bactéries. Au départ de molécules naturelles, cependant, des modifications chimiques sont souvent apportées (semi-synthèse) pour améliorer l'activité et/ou modifier des paramètres pharmacocinétiques essentiels. Aujourd'hui, la plupart des antibiotiques en usage clinique sont donc obtenus par semi-synthèse[14][15].
A.2. historique :
Tout semble avoir commencé en 1889 où l’Allemand Rudolf Emmerich fut le premier à effectuer des essais cliniques sur une substance antibiotique, la pyocyanase[16] . Découverte par hasard un an auparavant, cette substance avait la capacité de détruire de nombreuses bactéries pathogènes, dont celles de la fièvre typhoïde, du charbon, de la diphtérie, de la peste, etc. Mais l’intérêt soulevé par cette découverte retomba rapidement, le médicament étant instable et toxique. Il fut cantonné à des utilisations externes sous forme de pommade pour les dermatoses[15]. Quelques années plus tard, Paul Ehrlich obtint de bons résultats sur la syphilis avec un colorant associé à de l’arsenic, le salvarsan.
6
Mais la toxicité de la substance et ses effets secondaires importants relativisèrent cette efficacité [17]. Le milieu médical fourmillait alors de découvertes ponctuelles, d’essais cliniques, de pistes explorées puis abandonnées. La chimiothérapie semblait devoir émerger comme une révolution dans l’art de traiter les maladies, mais il restait encore aux médecins à trouver le médicament «miracle», à la fois efficace et sans effets négatifs, car l’enthousiasme du public risquait de disparaître.
En 1887, le Français Ernest Duchesne fut le premier à remarquer le pouvoir antibactérien des moisissures du genre Penicillium et à envisager des possibilités thérapeutiques. Mais son travail, encore trop précurseur, n’eut pas de suite [18] En 1928, à l’hôpital Sainte-Marie de Londres, le docteur Alexander Fleming redécouvrit ce phénomène. Alors qu’il effectuait des recherches sur les staphylocoques, il remarqua dans l’une de ses boîtes de Pétri, que les colonies de staphylocoques proches de la moisissure Penicillium étaient mortes. Il fut le premier à publier un article sur les effets antibactériens de la pénicilline [19].
7
Quelques années plus tard, Howard Florey, Ernst Chain et Norman Heatley étendirent les travaux de Fleming ; Ils réussirent à faire produire et à purifier la pénicilline, prouvant ainsi son intérêt en tant que médicament [21]. Alors que leurs recherches commençaient à être couronnées de succès, la Seconde Guerre mondiale fut déclarée. Le projet fut déplacé aux États-Unis pour le préserver des bombardements allemands, et les travaux s’orientèrent vers la fabrication en grandes quantités de la moisissure produisant la pénicilline. L’objectif était de pouvoir fournir un médicament pouvant traiter les nombreux blessés dus à la guerre. Le monde entier parla alors de la pénicilline et de ses effets miraculeux. Dans l’inconscient collectif, les antibiotiques commencèrent à devenir le remède aux maladies infectieuses. La fin de la Seconde Guerre mondiale vit l’apparition d’un autre antibiotique célèbre, la streptomycine. Produite par un micro-organisme vivant dans le sol, Streptomyces griseus, cette substance fut découverte par Waksman en 1943. Elle se révéla efficace contre les bactéries de certaines infections courantes, de la méningite et, surtout, de la tuberculose. La streptomycine fut le premier véritable médicament capable de lutter efficacement contre cette maladie chronique [15][22].
A.3. chronologie : [23]
1903 : Découverte du Trypan Röd (premier antibiotique anti-parasitaire) par Paul Ehrlich (1854-1915).
1909 : Découverte du Salvarsan (606), puissant anti-syphilitique par Paul Ehrlich.
1921 : Synthèse du Stovarsol (anti-microbien peu toxique dérivé de l'arsenic) par Ernest Fourneau (1872-1949).
8
1928 : Découverte de l'action antibiotique du Penicillum par Alexander Fleming.
1935 : Gerhard Domagk (1895-1964) synthétise le Prontosil anti-microbien général. Ensuite, Jacques Tréfouel (1897-1977) et Constantin Levaditti (1874-1953) démontrent l'activité antibactérienne des sulfamides dérivés du Prontosil.
1939 : Ernst Chain et Howard Florey obtiennent la pénicilline pure. René Dubos (1901-1982) et Rollin Hotchkiss isolent, à l'Institut Rockefeller de New York, la thyrotricine (ou gramicidine).
1940 : Isolement de l'actinomycine par Selman A. Waksman (1888-1973). 1944 : Découverte, par Waksman, de la streptomycine, antibiotique actif contre les bactéries Gram négatives et, surtout, contre le bacille de Koch (agent de la tuberculose).
1945 : Fleming, Florey et Chain reçoivent conjointement le prix Nobel de physiologie ou médecine pour la découverte, l'isolement et l'emploi thérapeutique de la pénicilline.
1946 : Débuts de la préparation industrielle et de la commercialisation des antibiotiques.
1949 : Découverte des tétracyclines qui bloquent les synthèses protéiques dans les bactéries.
1965 : Développement des antibiotiques semi-synthétiques.
2000 : Synthèse totale du premier antibiotique de nouvelle génération, le Linézolide.
9
A.4. Modes d’action des antibiotiques [24] :
Les antibiotiques perturbent les mécanismes essentiels de la vie cellulaire (réplication, transcription, traduction, synthèse de la paroi…) ce qui limite la croissance bactérienne (effet bactériostatique) ou tue les bactéries (effet bactéricide) . Comme les cibles moléculaires des antibiotiques sont présentes uniquement chez les bactéries, ces substances n’interfèrent pas avec la vie des cellules eucaryotes et n’ont pas d’effet sur les virus.
Action sur la paroi bacterienne :
La cible des antibiotiques au niveau de la paroi bactérienne est un constituant indispensable à la bactérie : le peptidoglycane. Celui-ci est en perpétuel remaniement, résultat d’un équilibre dynamique fragile entre activité de synthèse par les PLP (protéines liant la pénicilline) et d’hydrolyse par les autolysines .
Les β-lactamines (pénicillines, céphalosporines) forment une famille d’antibiotiques caractérisée par la présence d’un noyau β-lactame. Ces molécules sont capables de se lier aux PLP par liaison covalente et d’inhiber leur activité. L’équilibre entre lyse et synthèse du peptidoglycane est alors rompu, les bactéries deviennent incapables de résister à la pression osmotique exercée sur leur membrane plasmique et meurent par lyse osmotique.
action sur la synthèse protéique :
L’inhibition de la synthèse protéique est également l’un des principaux mécanismes d’action des antibiotiques. Les aminosides (amikacine, gentamicine) se fixent à l’ARN ribosomal 16S (de la sous-unité 30S du ribosome) et altèrent la synthèse protéique. En raison d’erreurs de lecture, des protéines anormales sont intégrées à la membrane cytoplasmique entrainant une perte de l’intégrité membranaire.
10 Action sur la synthèse de l’ADN :
Les antibiotiques peuvent également inhiber la réplication de l’ADN. Lors de celle-ci, l’ADN gyrase crée des coupures dans le double brin d’ADN. Ces coupures normalement transitoires, sont suivies d’un recollage des deux brins par la gyrase. L’activité des quinolones (ofloxacine) est expliquée par la formation d’un complexe ternaire irréversible quinolone-ADN-gyrase. Le fonctionnement de l’enzyme est altéré et la coupure de l’ADN n’est pas réparée aboutissant à la mort cellulaire.
Enfin, il existe d’autres antibiotiques, aux mécanismes d’action variés : dépolarisation de la membrane plasmique par les glycolipopeptides cycliques, inhibition du métabolisme des folates par les sulfamides, etc .
11
B. Résistance bactérienne :
B.1. Définitions :
Il existe plusieurs approches et définition de la résistance, L’organisation mondiale de la santé a définit la résistance bactérienne aux antibiotiques dès 1961 de deux façon différentes :
Définition thérapeutique :
Une souche est dite « résistante » lorsque la concentration d’antibiotique qu’elle est capable de supporter est notablement plus élevée que la concentration atteignable in vivo.
Définition épidémiologique :
Une souche est dite « résistante » lorsqu’elle supporte une concentration d’antibiotique notablement plus élevée que celle qui inhibe le développement de la majorité des autres souches de la même espèce [26].
Ces deux définitions ont été complétées par deux autres définitions. Définition génétique :
Une bactérie est dite « résistante » quand elle héberge des gènes codant pour cette résistance, ce qui se traduit comme un changement dans le code génétique du micro-organisme, codant ainsi un gène altéré [26][27].
Définition clinique :
Une bactérie est dite «résistante» quand elle échappe à l’action de l’antibiotique supposé actif, prescrit au malade, c’est ce qui se manifeste par un échec clinique relatif ou absolu de l’antibiothérapie. Dans la majorité des infections, un échec clinique se traduit par l’absence d’amélioration (fièvre, état général, etc.) après environ 72 heures de traitement et la prescription d’un deuxième antibiotique [26][27].
12
B.2. Types de résistances bactérienne aux ATB :
Résistance bactérienne naturelle :
La résistance naturelle à un antibiotique donné est un caractère présent chez toutes les souches de la même espèce. C’est ainsi que, les bacilles à Gram négatif sont naturellement résistants aux antibiotiques hydrophobes car ces molécules ont des difficultés à passer la membrane externe de leur paroi. Les mycoplasmes, bactéries dépourvues de parois présentent une résistance naturelle aux beta-lactames, puisque le mode d’action de cette famille d’antibiotique consiste à inhiber la synthèse du peptidoglycane.
Ce type de résistance est détecté dès les premières études réalisées afin de déterminer l'activité d'un antibiotique et contribue à définir son spectre antibactérien [28][29].
Résistance bactérienne acquise :
La résistance bactérienne acquise à un antibiotique est un phénomène qui apparait au niveau des souches d’une espèce donnée, normalement sensible à cet antibiotique. C’est l’acquisition d’un facteur génétique qui se traduit par une réduction de la sensibilité à la molécule qui lui était fatale.
Elle peut donc se faire soit par mutation chromosomique soit par acquisition des gènes transférés d’un autre micro-organisme [28].
B.3. Support génétique de résistance bactérienne :
Le potentiel génétique d’une bactérie est constitué du chromosome et d’un ou de plusieurs génophores facultatifs et extra-chromosomiques, les plasmides. Des gènes sont également portés par des éléments génétiques transposables et par des intégrons. Une bactérie peut ainsi acquérir une résistance aux
13
antibiotiques par deux grands mécanismes génétiques. L’un a pour support le chromosome et définit une résistance chromosomique, l'autre a pour support les plasmides ou les éléments transposables ou les intégrons et ils définissent une résistance extrachromosomique. [30]
Figure 3: Schéma d'une bactérie : structure cellulaire d’une cellule bactérienne typique.[31]
La résistance chromosomique : [32]
Elle résulte d’une mutation. C’est un phénomène rare, dû au hasard, d’une fréquence de l’ordre de . Il n’est pas provoqué par la présence de l’antibiotique ; mais l’antibiotique révèle la mutation de résistance en sélectionnant les bactéries mutantes résistantes (ou plus exactement, en détruisant les autres bactéries de l’espèce, celles restées sensibles à l’action de l’antibiotique). C’est un phénomène indépendant : l’apparition d’une mutation ne favorise pas l’apparition d’autres mutations de résistance à d’autres
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antibiotiques. La probabilité de deux mutations simultanées est donc très faible (de l’ordre de ). Cette indépendance des mutations constitue un des meilleurs arguments pour justifier l’association des antibiotiques.
Elle est transmissible ; et a donc un caractère héréditaire (transmission sur un mode vertical de bactérie-mère à bactéries-filles). Toutes les mutations ont pour conséquence la perte ou la modification d’une protéine structurale ou enzymatique et une bactérie mutée est souvent contre-sélectionnée en l’absence d’antibiotique par un phénomène de dilution.
La résistance extra chromosomique : les plasmides
Deux faits expliquent l'importance de la résistance plasmidique :
La résistance plasmidique est liée à la synthèse de protéines additionnelles et non à une modification des constituants normaux de la bactérie.
Les bactéries porteuses de plasmides sont normales alors que les bactéries résistantes par mutation sont souvent fragilisées. Aussi, les bactéries porteuses de plasmides ne sont pas ou peu contre-sélectionnées en l’absence d’antibiotique.
De nombreux plasmides de résistance sont conjugatifs ou mobilisables ce qui permet un transfert horizontal. Ces transferts sont à l’origine d’une dissémination très importante de la résistance au sein des populations bactériennes ce qui fait qualifier la résistance plasmidique de "contagieuse ou épidemique". Les plasmides de résistance sont susceptibles d’évoluer par acquisition ou pertes successives de déterminants de résistance portés par des éléments génétiques transposables. Les éléments génétiques transposables permettent la dissémination de gènes entre des bactéries phylogéniquement
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éloignées en permettant l’implantation d’un gène là où celle d’un plasmide échoue. Comme pour la résistance chromosomique, les gènes de la résistance extrachromosomique ne sont pas induits par l’utilisation des antibiotiques qui se contentent de sélectionner les bactéries porteuses de tels gènes. Il est important de noter que la résistance extra-chromosomique étant souvent une multirésistance, l’utilisation d’un seul antibiotique va sélectionner des bactéries multirésistantes qui ne sont pas contre-sélectionnées en l’absence d’antibiotique.
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B.4. Mécanismes biochimiques de résistances bactérienne :
Les mécanismes biochimiques de la résistance aux antibiotiques peuvent être classés en 4 groupes :
Inactivation enzymatique de l’antibiotique :
L’inactivation enzymatique de l’antibiotique représente le principal mécanisme de résistance des bêta-lactames, des aminoglycosides et des phénicolés. On décrit également ce type de résistance pour d’autres familles d’antibiotiques telles que le groupe MLS (macrolide, lincosamide, streptogramines).
L’enzyme en modifiant le noyau actif de l’antibiotique par clivage ou par addition d’un groupement chimique, empêche la fixation de l’antimicrobien sur sa cible et provoque une perte d’activité. Parmi les réactions biochimiques catalysées par ces enzymes bactériennes, on peut citer des hydrolyses, des acétylations, des phosphorylations, des nucléotidylations, des estérifications, des réductions et des réactions d’addition d’un glutathion. Ces enzymes sont généralement associées à des éléments génétiques mobiles. [33][34][35]
Modification ou remplacement de la cible de l’antibiotique :
La cible de l’antibiotique peut être structurellement modifiée ou remplacée, de telle sorte que le composé antibactérien ne puisse plus se lier et exercer son activité au niveau de la bactérie. La modification de la cible, mécanisme de résistance décrit pour presque tous les antibiotiques, est particulièrement importante pour les résistances aux pénicillines, aux glycopeptides et aux molécules du groupe MLS chez les bactéries gram positives, et pour les résistances aux quinolones chez les bactéries gram positives et gram négatives.[33][34][35]
17 Pompes à efflux :
L’efflux actif, médié par des protéines transmembranaires connues sous le terme de pompes à efflux ou transporteurs actifs, est un mécanisme nécessitant de l’énergie et utilisé par les bactéries, par les cellules eucaryotes dont notamment les protozoaires, pour expulser à l’extérieur des métabolites et des composés toxiques étrangers tels que des antibiotiques et d’autres médicaments. Ces pompes à efflux ont généralement une spécificité de substrats assez large, et seulement certaines d’entre elles confèrent une résistance aux antibiotiques.
La résistance provient de la réduction de concentration en antimicrobien dans le cyto- plasme de la bactérie, ce qui prévient et limite l’accès de l’antibiotique à sa cible. On classe ces pompes à efflux sur base notamment de leur spécificité de substrats et de la source d’énergie employée. Certains de ces transporteurs sont très spécifiques et on les appelle pompes SDR (pour specific- drug-resistance), alors que d’autres agissent sur une multitude de molécules et on les nomme pompes MDR (pour multiple-drug-resistance).[33][34][35]
Perméabilité réduite :
Contrairement aux bactéries gram positives, dont la structure enveloppante est assez simple, composée d’une paroi externe épaisse de peptidoglycanes que les antibiotiques traversent par simple diffusion, les bactéries gram négatives jouissent quant à elles d’une enveloppe plus complexe et plus difficilement franchissable . Ainsi, au sein des bactéries gram négatives, les antibiotiques hydrophiles pénètrent dans la bactérie via des protéines transmembranaires nommées porines, alors que les molécules hy- drophobes diffusent simplement à travers la couche phospholipidique. La membrane externe de certaines bactéries telles que P. aeruginosa est moins perméable que celle d’autres espèces, ce qui lui confère un niveau moins élevé de sensibilité aux antimicrobiens. En outre,
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des mutations au niveau des gènes qui codent pour les porines et qui conduisent à leur perte, ou à la réduction de leur taille ou encore à une diminution de leur expression, se traduiront par l’acquisition de bas niveaux de résistance vis-à-vis de nombreux antibiotiques. Citons comme exemple, la réduction de l’expression de la porine OmpF chez E. coli qui entraîne une réduction de sensibilité aux quinolones, aux bêta-lactames, aux tétracyclines et au chloramphénicol. La diminution de la perméabilité est donc un mécanisme de résistance cliniquement très important chez les bactéries gram négatives et plus précisément chez P. aeruginosa et les Enterobacteriaceae, étant donné le large spectre d’antibiotiques qu’elle cible[33][34][35]
Figure 5: différents mécanismes de résistance aux antibiotiques dans une bactérie Gram négative [36]
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C. BMR et BHR rencontrées en pratique médicale :
C.1. Définition :
Au début des années 2000, la définition d'une bactérie multirésistante (BMR) était peu consensuelle et non harmonisée entre les études. Une définition courante était l'accumulation de plusieurs mécanismes de résistance acquis à plusieurs classes d'antibiotiques, en général au moins trois classes ou plus. Un consensus d'experts réunis par le Center for Disease Control (CDC) aux États-Unis et l'European Centre for Disease Control (ECDC) a édicté en 2011 des définitions précises des bactéries à considérer comme « BMR », ainsi que « XDR » (« extensively drug-resistant bacteria » ou « bactérie hautement résistante – BHR ») et « PDR » (« pandrug- resistant bacteria » ou « bactérie pan-résistante ») [37]. Sont ainsi à considérer comme « BMR » des bactéries résistantes à au moins une molécule antibiotique appartenant à plus de trois classes différentes parmi les classes habituellement actives sur cette bactérie. La publication de Magiorakos et al. propose des tableaux rassemblant les molécules et classes habituellement actives par grandes familles de bactéries [37]. Sont ainsi notamment considérées comme « BMR », les Staphylococcus aureus résistants à la méticilline (SARM), les entérobactéries productrices de bêtalactamases à spectre élargie (E-BLSE), et les bacilles à Gram négatif non
fermentants (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter bau- mannii)
multirésistants aux antibiotiques. Les bactéries « BHR » sont des bactéries résistantes à au moins une molécule antibiotique dans toutes les classes sauf deux ou moins, tandis que les bactéries « PDR » sont des bactéries résistantes à toutes les molécules de toutes les classes habituellement actives sur l'espèce considérée. Le haut conseil de santé publique, dans un rapport de 2013 [38], a
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ajouté une sous-catégorie aux bactéries BHR, les « BHRe » le premier rapport du HCSP du 16novembre 2010[39] ciblait les entérobactéries productrices de carbapénémases (EPC) et les entérocoques résistants aux glycopeptides (ERG) comme principales BHR à rechercher prioritairement chez les patients aux antécédents d’hospitalisation dans des hôpitaux étrangers (rapatriés sanitaires et hospitalisés dans l’année). Ce choix reposait sur deux arguments :
la diffusion en France de ces deux BHR sur des modes sporadique ou épidémique limités.
et ces bactéries appartenant au microbiote intestinal sont donc susceptibles d’être portées longtemps et de diffuser largement (hôpital et communauté). D’autres pathogènes opportunistes, notamment des saprophytes comme Pseudomonas aeruginosa ou Acinetobacter baumannii, bien que pouvant également être importés au décours de séjours hospitaliers étrangers, ne justifiaient pas les mêmes mesures de prévention, du fait de leur situation de saprophytes et d’un risque de diffusion limité aux ES, voire qu’à quelques secteurs hospitaliers à fort potentiel de transmission (réanimation, etc.)[40].
C.2. Les principales bactéries multirésistantes aux antibiotiques
(BMR)
Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) :
Les staphylocoques sont des bactéries sphériques aérobie-anaérobie facultative a gram positif, très résistantes dans le milieu extérieur et peu exigeantes en culture.
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S.aureus, communément appelé staphylocoque doré, est un staphylocoque a coagulase positive. Il a été nommé ainsi par Rosenback1884 en raison de la production de caroténoïdes donnant à la bactérie sa pigmentation de surface caractéristique[41]. c’est une bacterie commensale de la peau et des muqueuses dont le niche principale est la fosse nasale. La colonisation est définie comme le portage asymptomatique de la bacterie et concerne 30 a 50 de la population générale au niveau nasal[42] .
Staphylococcus aureus est une bacterie d’intérêt majeur en raison de sa capacité à causer un large éventail d’infections et de son aptitude à s’adapter à différentes conditions environnementales [43][44]. elle présente de nombreuses résistances vis-à-vis des antibiotiques. Les souches résistantes à la methicilline sont notamment responsables d’infections nosocomiales et engendrent une augmentation des couts associés aux soins[45].
Les premières souches de S. aureus résistantes a la pénicilline ont été identifiées quelques années après l’introduction de la pénicilline en thérapeutique humaine [46][47]. puis ont rapidement diffusé en communauté. A la fin des années 1961, environ 80 des souches de S. aureus etaient resistantes a la penicilline [48]. A l’heure actuelle, plus de 90 des souches de S. aureus produisent une pénicillinase
les entérobactéries productrices de bêta-lactamases à spectre
élargi (EBLSE),
Les entérobactéries forment une vaste famille de bacilles à Gram négatif regroupés en plusieurs genres et espèces. Tous ces bactéries ont en commun leur localisation préférentielle au niveau du système digestif, d’où leur appellation « entérobactéries » [49]. Ces bactéries occupent une place importante en
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pathologie humaine et constituent plus de 80% des germes isolés au laboratoire de Biologie médicale. La fréquence, la gravité des infections communautaires ou nosocomiales dont ces bactéries peuvent être responsables (septicémies, infections nosocomiales, méningites…), traduisent des difficultés de prise en charge liées principalement à leur résistance aux antibiotiques [50]. Les entérobactéries sont en effet, capables de produire des enzymes inactivant les bêtalactamines, y compris celles de large spectre comme les céphalosporines de 3ème génération [51]. Du fait de l’élargissement de leur spectre d’activité, ces enzymes ont été appelées «Bêtalactamases à spectre élargi» (BLSE), Classiquement, les BLSE sont définies comme des enzymes appartenant à la classe A ou D de la classification d’Ambler, capables d’hydrolyser les pénicillines, céphalosporines de première, deuxième, troisième et quatrième génération (C1G, C2G, C3G et C4G) et l’aztréonam. Elles hydrolysent la ceftazidime, le céfotaxime ou l’aztréonam au moins 10 % plus activement que la pénicilline. Elles n’hydrolysent pas les carbapénèmes et sont inhibées in vitro par les inhibiteurs des β- lactamases (acide clavulanique, tazobactam et sulbactam) . Les gènes de structure sont portés par des éléments génétiques mobiles tels que de grands plasmides (100 kb ou plus), intégrons ou transposons. Ces éléments sont transférables entre souches de la même espèce ou entre espèces. À la différence des céphalosporinases de type AmpC (non inhibées par les inhibiteurs), les BLSE n’hydrolysent pas les céphamycines telles que la céfoxitine mais peuvent inactiver les C4G (céfépime ou cefpirome). La majorité des BLSE sont dérivées de mutations ponctuelles dans la séquence génétique codant pour le site actif des β-lactamases TEM-1 et SHV-1, mais de nombreuses enzy- mes non apparentées ont été décrites (OXA, CTX-M, PER, VEB, GES, BES, TLA, SFO, et IBC)[52].
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A ce jour de nombreuses BLSE (> 230) ont été décrites à travers le monde représentant un problème majeur de santé publique [53]. Les souches productrices de BLSE sont en effet, souvent associées à des épidémies nosocomiales, notamment en unités de soins intensifs et s’accompagnent fréquemment d’une multirésistance aux différentes classes thérapeutiques [54]. Les infections causées par ces bactéries sont généralement associées à une morbidité et une mortalité élevées, à une prolongation de la durée de l’hospitalisation et à une augmentation des coûts de traitement [55]. Par ailleurs, jusqu’aux années 2000, la diffusion des entérobactéries productrices de BLSE concernait essentiellement le milieu hospitalier . Mais aujourd’hui, ces bactéries sont de plus en plus isolées même en milieu communautaire [56].
Pseudomonas aeruginosa résistant à la ceftazidime (PARC), : P.aeruginosa appartient au genre Pseudomonas dans la famille des Pseudomonadaceae. La position phylogénétique de cette bactérie appartient aux eubactéries, à la classe des protéobactéries qui regroupe un grand nombre de bactéries à Gram négatif aérobies ou anaérobies facultatives [57].
Au cours des dernières décennies, Pseudomonas aeruginosa s’est imposé comme un pathogène hospitalier très important, du fait de la fréquence et de la gravité des infections causées. C’est un bacille à Gram négatif rustique, ubiquitaire, saprophyte et naturellement résistant aux antibiotiques. Son réservoir naturel et permanent consiste en des réservoirs hydriques environnementaux, dans lesquels cette espèce et les espèces apparentées vivent en société polymicrobienne indépendante de l’homme. P.aeruginosa se distingue par sa grande adaptabilité aux différentes situations environnementales, par sa capacité à acquérir des résistances aux antibiotiques, et par la multiplicité de ses
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facteurs de virulence qui déjouent les défenses de l’hôte et permettent le développement d’infections sur des terrains prédisposés . Au sein du milieu hospitalier, les nombreux facteurs de virulence de P.aeruginosa s’expriment préférentiellement dans les services de réanimation avec leurs patients souvent immunodéprimés et soumis aux procédures invasives, où cette espèce est responsable d’environ 18% des infections nosocomiales contre seulement 4 à 6% dans les services de médecine et de chirurgie [58]. Dans les services de soins intensifs, cette bactérie joue un rôle majeur dans les infections broncho-pulmonaires et à un degré moindre dans les infections urinaires et les bactériémies. Ainsi, P.aeruginosa est responsable d’environ 20% des bronchopneumopathies chez les patients ventilés (VAP) et la mortalité liée aux VAP à P.aeruginosa est plus importante (60 à 70%) que celle liée aux autres espèces bactériennes (20 à 50%) [6]. Les infections à P.aeruginosa possèdent en effet un pronostic sévère, la mortalité moyenne se situe à 35%, mais dépasse 50% dans les états septiques graves et les pneumopathies. Cette gravité est liée en grande partie à la résistance aux antibiotiques de cette espèce, laissant aux cliniciens un choix limité d’antibiotiques efficaces [59].
Acinetobacter baumanii multirésistant aux bêta-lactamines
(ABMR) :
L’Acinetobacter baumannii (A. baumannii) est un coccobacille à Gram négatif nonfermentant, saprophyte, ubiquitaire qui a attiré énormément d’attention comme étant le plus important pathogène bactérien émergent [60]. Ce germe est considéré comme un pathogène opportuniste, occasionnellement responsable d’infections nosocomiales sporadiques ou à caractère épidémique [61]. A. baumannii est impliqué dans un large éventail d’infections telles que les
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pneumopathies acquises sous ventilation, les bactériémies, les infections urinaires, les surinfections de plaies ou encore les méningites post opératoires [62][63]. Ces infections sont souvent liées à des facteurs de risque comme les antécédents de chirurgie, les séjours en unité de soins intensifs, les antécédents d’antibiothérapie et la présence de matériel invasif (ventilation mécanique, sonde urinaire, cathéters intravasculaires) [64]. Cette bactérie occupe actuellement une place importante en pathologie hospitalière à l’échelle mondiale. Elle est capable de coloniser les surfaces biotiques et abiotiques avec une grande résistance aux désinfectants ainsi qu’à la dessiccation par sa forte capacité à former des biofilms [65].La persistance de cette bactérie dans l'environnement du patient, associée à la transmission par l'intermédiaire des mains du personnel soignant à partir du matériel contaminé (humidificateur, matériel de ventilation) expliquent l’ampleur et la durée des phénomènes épidémiques . L’A.baumannii présente une capacité remarquable à acquérir des mécanismes de résistance aux antibiotiques, conduisant rapidement à une multi-résistance et parfois à des impasses thérapeutiques. En effet il a été classé parmis les 6 pathogènes multi-résistants aux antibiotiques les plus communs et les plus sévères, responsables d’infections associées aux soins, sous l’acronyme « ESKAPE » pour Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, K. pneumoniae, A. baumannii, P. aeruginosa et Enterobacter spp[63] .En 2017 l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a classé l’A. baumannii parmi les pathogènes prioritaires critiques pour l’antibiorésistance.
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C.3. Les bactéries hautement résistantes émergentes (BHRe) :
Les entérobactéries productrices de tout type de carbapénémase
(EPC) :
Les entérobactéries productrices de carbapénèmases (EPC) émergent actuellement au niveau mondial. Les principales b-lactamases sont les enzymes de classe A (ex. KPC), les métallo-b-lactamases ou MBL (ex. NBM, VIM) et les oxacillinases (ex. OXA-48). Ces infections sont associées à une morbi-mortalité et des coûts élevés et posent des problèmes majeurs de traitement du fait d’un nombre limité d’alternatives thérapeutiques[66].
Les carbapénèmes sont les b-lactamines les plus récemment développées et celles qui possèdent le spectre d’activité le plus large. Elles sont actives vis-à-vis de très nombreuses espèces de bacilles à Gram négatif dont les entérobactéries, Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter baumannii, en notant toutefois que l’ertapénème n’est active que vis-à-vis des entérobactéries. L’excellente activité antibactérienne de ces carbapénèmes est liée en particulier à la rapidité de leur pénétration à travers la paroi externe des bacilles à Gram négatif et à leur stabilité vis-à-vis de la plupart des b-lactamases naturelles ou acquises, y compris les céphalosporinases, qu’elles soient chromosomiques ou plasmidiques, et les b-lactamases à spectre étendu (BLSE), par exemple de type TEM, SHV ou CTX-M.
Chez les entérobactéries, la résistance aux carbapénèmes fait intervenir deux mécanismes principaux : une diminution qualitative et/ou quantitative de la perméabilité membranaire bactérienne associée à la surexpression d’enzymes possédant une très faible activité hydrolytique vis-à-vis des carbapénèmes, ou (2) l’acquisition de gènes codant pour des enzymes pouvant hydrolyser les carbapénèmes : les carbapénèmases [67].
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Enteroccocus faecium résistant aux glycopeptides (ERG) :
Les entérocoques sont des bactéries cocci à Gram positif, anaérobies facultatifs, catalase négative, se présentant sous forme de paires ou de courtes chainettes .
Les entérocoques sont des bactéries ubiquitaires, trouvées dans la flore microbienne normale du tractus gastroeintestinal de l’Homme, des autres mammifères, et des animaux à sang chaud[68].
Chez l’Homme, les deux espèces les plus retrouvées sont E. faecalis et E. faecium.
Elles sont peu pathogènes, parfois responsables d’infections communautaires, urinaires ou digestives (alors souvent en association avec des entérobactéries), et plus rarement d’endocardites. Elles sont plus souvent responsables d’infections associées aux soins (IAS) à type d’infection urinaire ou digestive et arrivent au cinquième rang des bactéries responsables d’IAS. En raison de leur faible pouvoir invasif, l’intérêt clinique pour ces deux bactéries resterait limité si ce n’était l’émergence progressive de la résistance, d’abord dans les années 1970 à l’amoxicilline et à haut niveau aux aminosides chez E. faecium, puis dans les années 1980 aux États-Unis à la vancomycine, dernier antibiotique actif sur ces souches. Ces entérocoques résistants à la vancomycine (ERV, ou ERG pour glycopeptides) concernent surtout E. faecium et à un moindre degré E. faecalis. Les gènes de résistance (codés de vanA à vanG) permettent à la bactérie de synthétiser des précurseurs modifiés du peptidoglycane, cible d’action des glycopeptides, entraînant une diminution de leur affinité. Le gène vanA est le plus fréquent et confère aux souches une résistance de haut niveau à la vancomycine et la teicoplanine. Le gène vanB est
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moins fréquent et les souches restent sensibles in vitro à la teicoplanine. Ces gènes sont localisés sur des transposons, rendant leur transfert possible à d’autres bactéries à Gram positif. Les autres gènes sont beaucoup plus rares[69].
D. Actualités épidémiologiques des BMR et BHR
D.1. Facteurs de risques classiques de multiresistance
Il n’existe pas d’énumération exhaustive des facteurs de risque de la multi résistance, mais l’âge du patient [70] et la prise préalable d’un antibiotique sont considérés comme facteurs de risque de résistance bactérienne quel que soit le site infecté, et la flore bactérienne en cause.
La relation entre consommation d’antibiotiques et résistance bactérienne est bien prouvée [71]. Mais peu d’études ont montré la nature de ce lien. On dispose en fait essentiellement d’évidences indirectes suggérant un tel lien. Il a été ainsi montré, en milieu hospitalier :
Un parallélisme entre consommation d’antibiotiques et incidence des infections à Bactéries résistantes [72];
Une multi résistance plus fréquente chez les souches bactériennes isolées d’infections nosocomiales que chez les souches isolées d’infections communautaires [73] ;
Lors d’épidémies d’infections causées par des bactéries résistantes, les patients Infectés ont reçu significativement plus souvent des antibiotiques que les témoins non infectés [74] ;
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En général les services ou les hôpitaux qui consomment le plus d’antibiotiques ont la plus forte prévalence de bactéries résistantes [75].
L’hospitalisation récente et l’institutionnalisation médicalisée sont responsables d’infections à bactéries résistantes car il s’agit, dans ces cas particuliers d’infections nosocomiales [76];
L’immunodépression, ainsi que le sondage urinaire et la chambre implantable sous-cutanée sont incriminés dans les infections nosocomiales, et donc source d’antibiorésistance puisque le risque de développer une infection nosocomiale quelle qu’elle soit est 2 fois plus élevé chez les patients immunodéprimés (séropositifs pour le VIH, affections malignes, traitements Immunosuppresseurs), et 4 à 6 fois plus élevé en cas d’escarres ouvertes ou de port d’un dispositif invasif (cathéter intra-vasculaire, sonde urinaire ou endotrachéale) [80].
Le facteur diabète apparaît fortement corrélé au risque de faire des infections urinaires à germes résistants. Les infections urinaires sont fréquentes chez les patients diabétiques , surtout chez les femmes, avec un risque relatif par rapport aux non diabétiques compris entre 2 et 4,3 [77].
Les pyélonéphrites aiguës sont 5 fois plus fréquentes chez le diabétique que chez le non diabétique [78]. Et, les diabétiques ont plus de risque de faire des infections urinaires à bactéries résistantes .
D.2. Impact de la multiresistance
Jusqu’à présent, il n’a pas été démontré que les BMR étaient plus ou moins virulentes que les bactéries sensibles de même espèce. Cependant, il a été récemment montré [79]que, selon l’espèce, 2/3 à 3/4 des patients pour lesquels
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une BMR est isolée de prélèvements à visée diagnostique sont effectivement infectés par cette bactérie. Le risque d’infection par BMR augmente avec le nombre et la durée des procédures invasives, entraînent des durées de séjour supérieures à celles constatées pour les infections nosocomiales à bactéries sensibles de la même espèce [80][81].
Le retard à l’instauration d’un traitement efficace, lié à la multi résistance, constitue un facteur de risque de surmortalité en cas d’infection grave [80][82]. La multi résistance peut rendre difficile le traitement de certaines infections qui nécessitent le recours à une antibiothérapie très prolongée, généralement par voie orale, ou à des antibiotiques de bonne diffusion tissulaire. Enfin, l’adaptation progressive des bactéries aux antibiotiques, et l’augmentation de la pression de sélection par les derniers antibiotiques actifs qui en découle, rendent probable, à court terme, la survenue d’impasses thérapeutiques. La description récente de souches de SARM de sensibilité diminuée aux glycopeptides (Glycopeptide [teicoplanine et vancomycine] - intermediate S. aureus ou GISA) [83][84], de Enterobacter sp. Et d’Acinetobacter sp. Résistants à l’imipénème est venue confirmer ces craintes.
Les infections à BMR entraînent un surcoût par rapport aux infections à bactéries sensibles de la même espèce (durée de séjour plus longue, coût des antibiotiques …) [80]. Le surcoût associé aux infections à SARM par rapport aux infections à S. aureus sensibles à la méticilline a été évalué à 74%, essentiellement dû à la durée d’hospitalisation (77% du surcoût), à l’antibiothérapie (21%) et aux examens de laboratoire (2%) [81].
