Prof. Patrice CACOUB
Manifestations extra-hépatiques du virus C
• Connaître les manifestations établies ou suspectées
• Connaître les modalités de surveillance et de prise
en charge
Conflits d’intérêts
• Le Prof. Patrice CACOUB n’a pas déclaré de
conflits d’intérêts
Extrahepatic Manifestations of Hepatitis C Virus Infection
Service de Médecine Interne, et CNRS UMR 7087 Université Pierre et Marie Curie
Hôpital La Pitié-Salpêtrière, Paris, FRANCE
Pr. Patrice CACOUB, MD, PhD
Manifestation Prevalences certainly associated with HCV % ---
• Vasculitis (PAN, cryoglobulinemia) 4-40
• Fatigue 35-54
• Arthralgia-myalgia 25-35
• Sicca syndrome 10-25
• Autoantibodies 10-40
• Thrombocytopenia 20-40
• Lymphoma (SLVL) ?
Cryoprecipitation
Endothelial cells
Pathogenesis of cryoglobulinaemic
nephritis
Roccatello, D. et al. Nephrol. Dial.
Transplant. 2004
Peripheral Nerve Biopsy
- important peri-vascular infiltrate of lymphocyte - around small vessels i.e. venules, capillaries
- no PMN, no destruction of the vascular wall
Distal Polyneuropathy 80%
Skin Purpura
Membrano-proliferative
Glomerulonephritis CNS Vasculitis
Cryoglobulinemia-Systemic Vasculitis
Neuropathy
Prevalence of HCV infection in patients with essential cryoglobulinemia
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Ferri Disdier Casato Pechere Misiani Agnello Cacoub Dupin Monti
Hepatitis C Virus Chronic Infection : two main target cells
• Hepatitis
• Cirrhosis
• Hepatocarcinoma
• Cryoglobulinemia
• B-NHL
Hepatocyte
Choo. Science 1989 Lymphocyte
Zignego. J Hepatol 1992
Ferri. Blood 1993
53%
41%
48%
28%
12%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
1972-79 1980-84 1985-89 1990-94 1995-99
FREQUENCY OF HBV-RELATED PAN: 1972-1999
Guillevin L
Cl i ni cal featur es of 231 MC Pati ents
en d b eg in n in g
fo l l o w -u p fo llo w -u p p °
Pu r p u r a 89% 81% .05
Weak n es s 91% 80% .001
Ar th r alg ias 90% 72% .001
Ar th r itis 6% 8% n s
Ray n au d ' s p h en . 44% 36% n s
Sic c a s y n d r o me 48% 29% .001
Sk in u lc er s 20% 11% .02
Per ip h . n eu r o p ath y 73% 58% .001
L iv er in v o lv emen t 70% 58% .02
Ren al in v o lv emen t 27% 20% n s
B -c ell ly mp h o ma 9% 0.4% .001
Hep at. c ar c in o ma 3% 0% .05
Ferri C, Sem Arthr Rheum 2004
N %
Membranoproliferative GN 5 -
Leucocytoclastic vasculitis 6 -
PAN-type vasculitis 7/23 30 %
Mixed cryo-type vasculitis 14/23 61 %
Both 2/23 9 %
Knodell score 6.5 (1-12) -
Cirrhosis 3/26 12 %
Pathological data in HCV related vasculitis
Cacoub P et al. Arthritis Rheum 2002
• Proteinuria (g/d)
• Albumin (g/L)
• Creatinine ( µ mol/L)
• Cryoglobulin (II/III)
• Cryoglobulin level (g/L)
• ALT (IU x N/ml)
• Genotype 1/ 2/ 3/ 4
• Treatment of nephrotic sd plasmapheresis steroids
furosemide ACE
3.1 ± 2.2 29 ± 5 118 ± 41
16 / 2 1.4 ± 1.8
1.5 ± 1 11/ 3/ 2/ 2
132 (66%) 8 (44%) 18 (100%)
12 (66%)
HCV and membranoproliferative glomerulonephritis
Alric L. Am J K Dis, 2004
Therapeutic strategy in HCV+ Mixed Cryoglob.
Chronic HCV infection Poly- oligoclonal
B-cell expansion Autoantibodies
RF - IC
Mixed cryoglobulins
Cryoglobulinemic vasculitis
Monoclonal B-cell proliferation Overt lymphoma
HCV eradication Immunosuppressors
Chemotherapy
Plasma exchange
Steroids
Hepatitis C virus : extrahepatic manifestations, an update 2007
Manifestation Prevalences
certainly associated with HCV %
---
Vasculitis (PAN, cryoglobulinemia) 4-40
Fatigue 35-54
Arthralgia-myalgia-arthritis 25-35
Sicca syndrome 10-25
Autoantibodies 10-40
Thrombocytopenia 20-40
Lymphoma (SLVL) -
Hepatitis C virus : extrahepatic manifestations, an update 2007
% of patients n = 1614
% of controls n = 412 Fatigue without depression
Fatigue with depression Depression without fatigue No fatigue and no depression
Total
48
5 2 45 100
0.7
0 0 99.3
100
Fatigue without EM Fatigue with EM EM without fatigue No fatigue and no EM
Total
19 35 21 25 100
0.5 0.2 3.4 96 100
Association between fatigue, depression and clinical extrahepatic manifestations (EM)
Poynard T et al. J Viral Hep, 2002
Hepatitis C virus : extrahepatic manifestations, an update 2007
Multivariate analysis
Fatigue (moderate or severe) in comparison to absence of fatigue was associated with:
• female gender,
• age > 50 years,
• cirrhosis or many septa,
• purpura.
Independently of these associations, fatigue
(moderate-severe) was associated with : arthralgia, myalgia, paresthesia, sicca sd & pruritus.
Poynard T et al. J Viral Hep, 2002
Hepatitis C virus : extrahepatic manifestations, an update 2007
Prevalence of fatigue at baseline and at 18 months follow-up in treated and untreated patients
Baseline 18 months 18 months vs baseline
Non treated (n=72) No fatigue
Moderate Severe
39 % 35 % 26 %
42 % 39 % 19 %
P = 0.74
Sustained responders (n=82)
No fatigue Moderate Severe
41 % 37 % 22 %
69 % 24 % 7 %
P < 0.001
Relapsers (n= 47) No fatigue
Moderate Severe
45 % 43 % 13 %
40 % 45 % 15 %
P = 0.68
Non responders (n= 224) No fatigue
Moderate Severe
40 % 42 % 18 %
46 % 40 % 14 %
P = 0.18
Poynard T et al. J Viral Hep, 2002
Hepatitis C virus : extrahepatic manifestations, an update 2007
Manifestation Prevalences
certainly associated with HCV %
---
Vasculitis (PAN, cryoglobulinemia) 4-40
Fatigue 35-54
Arthralgia-myalgia-arthritis 25-35
Sicca syndrome 10-25
Autoantibodies 10-40
Thrombocytopenia 20-40
Lymphoma (SLVL) -
Hepatitis C virus : extrahepatic manifestations, an update 2007
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
Ar thr al gi a M 0
M1 8
Par
es thes ia M
0
M1 8
M yal gi a M 0
M1 8
Si cc a sd M 0
M1 8
Sustained responders (n = 83)
Impact of Treatment on Extra hepatic Manifestations in HCVpatients.
At Baseline and 18 months Follow-up in Responders.
Cacoub P et al. J Hepatol 2002
Hepatitis C virus : extrahepatic manifestations, an update 2007
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
A rt hr al gia M 0
M 18
Pa re st he si a M0 M 18
M ya lgia M 0
M 18
Si cca sd
M0 M 18
Sustained responders (n = 83) Non responders - RNA + (n = 348)
Cacoub P et al. J Hepatol 2002
Impact of Treatment on Extra hepatic Manifestations in HCVpatients.
At Baseline and 18 months Follow-up in Responders.
Hepatitis C virus : extrahepatic manifestations, an update 2007
Manifestation Prevalences
certainly associated with HCV %
---
Vasculitis (PAN, cryoglobulinemia) 4-40
Fatigue 35-54
Arthralgia-myalgia-arthritis 25-35
Sicca syndrome 10-25
Autoantibodies 10-40
Thrombocytopenia 20-40
Lymphoma (SLVL) -
Auto-antibody production in chronic HCV infection.
0 10 20 30 40 50 60 70
%
A-nuclear
A-phospholipid A-thyroglobulin A-smooth muscle
≥ one auto-Ab
≥ three auto-Ab
Pawlotsky JM, Hepatology 1994. Pawlotsky JM, Ann Intern Med 1994.
Prieto J, Hepatology 1996. Cacoub P, J Rheumatol 1997. Cacoub P, Medicine 2000.
Extrahepatic manifestations associated with HCV infection.
(Prospective study in 321 HCV patients)
Autoantibody Number %
---
Antinuclear 124 41
• A-nucleosome 6 2
• A-DNA 8 3
• A-histone 9 3
• A-ENA 10 3
Cacoub P et al. Medicine 2000; 79: 47-56
Hepatitis C virus : extrahepatic manifestations, an update 2007
Manifestation Prevalences
certainly associated with HCV %
---
Vasculitis (PAN, cryoglobulinemia) 4-40
Fatigue 35-54
Arthralgia-myalgia-arthritis 25-35
Sicca syndrome 10-25
Autoantibodies 10-40
Thrombocytopenia 20-40
Lymphoma (SLVL) -
Hepatitis C virus : extrahepatic manifestations, an update 2007 Conclusion Extra hepatic manifestations of HCV infection are
frequent, & may be curred by HCV treatment :
• Systemic vasculitis (cryoglobulinemia, PAN)
• Fatigue
• Arthralgia - myalgia - arthritis (±)
• Auto-antibodies (?)
• Splenic lymphoma with villous lymphocytes
• Thrombocytopenia
Les Points forts
1. Les manifestations extra hépatiques de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) sont très fréquentes et polymorphes, cliniques et biologiques.
2. Les atteintes extra hépatiques cliniques liées avec certitude au VHC sont, par fréquence décroissante : les cryoglobulinémies mixtes entraînant chez 5% des patients une vascularite systémique cryoglobulinémique, la fatigue, les arthralgies-myalgies, les syndromes secs, le prurit, le diabète sucré, les porphyries cutanées tardives, les vascularites systémiques de type périartérite noueuse, et certaines lymphoproliférations malignes.
3. Les atteintes extra hépatiques biologiques liées avec certitude au VHC sont la production d’auto-anticorps antinucléaires, anti-cardiolipine, anti-muscle lisse, anti-thyroglobuline, anti- LKM1, et certaines thrombopénies auto-immunes.
4. Plusieurs facteurs sont fortement associés à la production d’une cryoglobulinémie et l’apparition d’une vascularite cryoglobulinémique : l’âge avancé, le sexe féminin, une
consommation d’alcool supérieure à 50 g/jour, une plus longue durée d’infection, une fibrose hépatique extensive, la présence d’une stéatose, et surtout les caractéristiques de la
cryoglobulinémie (type II, isotype IgM kappa, taux sériques élevés)
5. Une meilleure compréhension de la physiopathologie a permis d’améliorer la prise en charge thérapeutiques des vascularites cryoglobulinémiques-VHC, qui repose sur une combinaison antivirale optimale (Peg-Interféron plus Ribavirine) parfois associée à un anti-CD20
(Rituximab*).
6. Certaines manifestations extra hépatiques de l’infection VHC sont sensibles à un traitement antiviral efficace (réponse virologique soutenue) : vascularites cryoglobulinémiques,
néphropathies glomérulaires, fatigue, lymphome splénique à lymphocytes villeux,
thrombopénies immunologiques. D’autres sont moins sensibles : syndromes secs, prurit, myalgies, diabète.
