Tuberculose : nouvelles recommandations (IDR, quantiféron, isolement, vaccin…)

Actualités Tuberculose 2008 épidémiologie et infection

Elisabeth BOUVET

Emergence of Mycobacterium tuberculosis with extensive resistance to second line drugs – Worldwide, 2000-2004

MMWR 2006 ; 55 ; 301-305

• De 2000 à 2004 sur les 17690 souches de BK isolées dans un réseau international de laboratoires

– 20% étaient MDR

– 2% étaient XDR ( ultra résistantes = cad = R à au moins 3 des 6 classes d’antituberculeux de 2nd ligne )

• Le pourcentage de souches de tuberculose Ultra R parmi les MR est variable selon les pays :

– moins de 1% en Europe de l’Ouest – 4% aux USA

– 15% en Corée du Sud – 19% en Lettonie

– 14% dans d’autres pays d’ex URSS

9.4 Estonie

Ivanovo

(Fédération de Russie)

Lettonie

Henan (Chine)

République Islamique d’ Iran

Liaoning (Chine) République

dominicaine

5 7.8

10.4 9.3 9

12.2

Prévalence de la tuberculose multirésistante (MDR-TB) parmi les nouveaux cas:

1994–2003 La MDR-TB est répandue en ex-Union soviétique et en ChineLa

Tomsk

(Fédération de Russie) 13.7

Israël 14.2

6.6

5.3 Côte d’Ivoire Equateur 4.9

14.2 14.2

Kazakhstan 13.2

Ouzbekistan Lituanie

Source: WHO/IUATLD Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Anti-tuberculosis drug resistance in the world. Genève, Organisation mondiale de la Santé, 2004.

Emergence de tuberculoses «toto-résistantes» chez des patients co- infectés par le VIH en Afrique du Sud rurale

• Pas de traitement anti-tuberculeux préalable pour 26 patients (51 %)

• 64 % des patients antérieurement hospitalisés pour un autre motif

• 6 soignants atteints

• 100 % des 44 patients testés pour le VIH sont VIH+ (CD4 médian 63/mm³)

• 98 % de décès, dont 70 % dans le mois suivant le prélèvement bactériologique

• 87 % (26/30) des souches étudiées sont génétiquement similaires

Toronto , late breakers Gandhi N.R., IAC 2006, Abs. THLB0210

544 patients dans un hôpital de district d’Afrique du Sud

avec culture positive pour M. tuberculosis entre janvier 2005 et mars 2006

221 souches (41 %) résistantes à INH et rifampicine (MDR TB)

53 souches (24 % des MDR, 10 % de l’ensemble des souches) résistantes à tous les antituberculeux testés (INH, rifampicine,

éthambutol, streptomycine, ciprofloxacine, kanamycine) (XDR TB)

158

5

Morbidité et mortalité* liées à la tuberculose, France métropolitaine, 1972-2006

Sources: InVS (déclaration obligatoire), INSERM (CépiDc)

* Tuberculose en cause principale de décès

0 10 20 30 40 50 60 70

1972

1974

1976

1978

1980

1982

1984 198

6 198

8 199

0 199

2 199

4 199

6 199

8

2000

2002

2004

2006

Années

Taux pour 100 000

Maladie Décès

32,5

8,5

3,9

1,4 60,3

6

Cas déclarés de tuberculose maladie par Région, 2006 (Nombre de cas et taux)

Source: InVS, d éclaration obligatoire de tuberculose

17,3

8,6 8,5 8,5 8,4

7,2 6,9

6,3 6,3 6,2 6,1 6,0 6,0 5,9 5,8 5,7 5,2 5,2 5,2 5,1

4,6 4,1 3,8 3,8 3,8 27,3

0 250 500 750 1000 1250 1500 1750 2000 2250

Gu yane Ile de

Franc e

Provence Alpes Cot es d'Az

ur

Rhone Alpes Bretagne

Bou rgo

gne Cen

tre

Haute Normandie Réun

ion Picardie

Pay s Loir

e Aquitain

e Alsace

Nor d Pa

s de Cala is

Guadel oupeCorse

Lang uedoc

RoussillonLorra ine

Basse Nor

mandie Auver

gne

Franche- Comté

Cha

mpagne Ar dennes

Lim ous

in

Midi-Pyrénées.

Martiniq ue

Poi tou

-Charen te

Nombre de cas

0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0

Taux pour 100 000

Nombre de cas Taux pour 100 000

Cas déclarés de tuberculose maladie par Région, 2006 (Nombre de cas et taux)

Source: InVS, d éclaration obligatoire de tuberculose

17,3

8,6 8,5 8,5 8,4

7,2 6,9

6,3 6,3 6,2 6,1 6,0 6,0 5,9 5,8 5,7 5,2 5,2 5,2 5,1

4,6 4,1 3,8 3,8 3,8 27,3

0 250 500 750 1000 1250 1500 1750 2000 2250

Gu yane Ile de

Franc e

Provence Alpes Cot es d'Az

ur

Rhone Alpes Bretagne

Bou rgo

gne Cen

tre

Haute Normandie Réun

ion Picardie

Pay s Loir

e Aquitain

e Alsace

Nor d Pa

s de Cala is

Guadel oupeCorse

Lang uedoc

RoussillonLorra ine

Basse Nor

mandie Auver

gne

Franche- Comté

Cha

mpagne Ar dennes

Lim ous

in

Midi-Pyrénées.

Martiniq ue

Poi tou

-Charen te

Nombre de cas

0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0

Taux pour 100 000

Nombre de cas Taux pour 100 000

7

Taux de déclaration de tuberculose maladie selon l’âge et le lieu de naissance

France métropolitaine, 2006

Source: InVS, déclaration obligatoire de tuberculose

3 1 2 3 5 5 4 4 5 5 5 8

5 5 7

11 22

5 72

24 33

63 87

83

67

44 38

24 29

23 28

22 22

19 19

39

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

0-4 5-9 10-

14 15-19

20- 24

25- 29

30- 34

35- 39

40- 44

45- 49

50- 54

55-59 60-64

65- 69

70- 74

75- 79 80

+

TO TAL

Groupe d'âges

Taux pour 100 000

nés en France nés à l'étranger

8

Taux de déclaration de tuberculose maladie selon lieu de naissance, France métropolitaine, 2006

Source: InVS, déclaration obligatoire de tuberculose

5,2

38,9

14,7 27,0

55,1

148,9

0 20 40 60 80 100 120 140 160

Fra nce

Etranger

Autre e urope

Afrique du

Nord Asie

Afrique subsah arienne

Lieu de naissance

Taux pour 100 000

9

Cas de tuberculose maladie selon le lieu de naissance (personnes nées à l’étranger)

France métropolitaine, 2000 -2006

Source: InVS, déclaration obligatoire de tuberculose

0 200 400 600 800 1000 1200

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Année de déclaration Nombre de cas déclarés

Afrique subsaharienne

Afrique du nord

Asie Europe

Amériques, Océanie

,

10

Des disparités par groupe de population

Nombre de cas déclarés de tuberculose, 1993-2005

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000

1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

Année de déclaration

Nombre de cas

Nationalité française Nationalité étrangère

Source: InVS, déclaration obligatoire de tuberculose

Les cas déclarés de tuberculose maladie en 2005, France entière

* Cas respiratoires isolés ou associés à d’autres localisations

Source: InVS, déclaration obligatoire de tuberculose

Cas potentiellement contagieux = 3042 (57%) dont

Cas à microscopie + : 2161

Cas à microscopie – ou inconnue et culture + : 881

Total des cas déclarés : 5374

Cas respiratoires *:

4260 (79%)

Cas exclusivement extra respiratoires:

1019 (19%)

Localisation non renseignée:

95 (2%)

Cas pulmonaires : 3842 (71%)

Autres cas respiratoires :

418 (8%)

12

La recentralisation de la LAT

62 59 80

60 02

76 08

51 77 9 5 78 91

27

28 14

61 50

35 53

72 45

10

89 52

55 54

57

88 67

68

90 70 21 25

39 71 58 18 41 49 37

44 56 29 22

85 79 86 36

03 23 87 63 17 1 6

24 33

40

64 47

32

65 31

09 11 66 82

46 12 81 19

15 48

43 07

34 30

13 83

84 04 26 38

05 73 42 69

01 74

06

2B 2A

77 95 78

91

Recentralisation Recentralisation Tuberculose, 2007

DG S/SD5/JD

Conseil général

Recentralisation

Non réponse ^{3 .7}

5 7 .2 6 .8

5 .5 5 .6 5 .6

3 .4 1 .4 6 .2

4 .9

7 8 .6 3 .9

8 7 .6 9 .7

8 .1

6 .5

3 .5

8 .7 6 .8

6 .6

3 .1

7 .6 5 .1

1 0. 3 1 3. 6

5 6 .9

6 .5

5 .1

1 2. 4

1 1. 9 9 .7

2 9. 5

1 1. 5

8 .2 6 .5

3 .9

3 .5 5 .2 5 .8 3 .9

9 7 .7

5 .5

8 .7

5 .5

3 .9 4 .5 2 .7 5

7 .6

3 2 .4

2 .8

8

4.6

5 .2 4 .8 7 .2

8 3 .6 5 .7

7 .5 2 .4 1 1. 3

3 .1

1 .3 8 .2

5 .7 8 .4

5 .2 7 .8 9 .1

1 0. 2

6 .6

8 .4

9 .2 3 .5

6 .1 5 .9

4 4. 7

6 .7

6 .7

6 .8 7 .2

5 .5

4 .5

6

9 8

3 2. 5 2 3. 5

13

Un programme en six axes

1. Assurer un diagnostic précoce et un traitement adapté pour tous les cas de TM

2. Améliorer le dépistage de la TM et les enquêtes autour d'un cas

3. Optimiser l'approche vaccinale

4. Maintenir la résistance à un faible niveau

5. Améliorer la surveillance épidémiologique et les connaissances sur les déterminants de la TB

6. Améliorer le pilotage de la lutte antituberculeuse

PRIORITE ABSOLUE D’UN PLAN NATIONAL DE LUTTE CONTRE LA TUBERCULOSE

•

•

Dépistage précoce des TB-maladie

Dépistage précoce des infections TB latentes

•

•

Enfants et adolescents +++

Adultes

Contrôle de la tuberculose = programme national

• Traitement antibiotique

( France = 1,2,et 3; USA = 1 à 4 )

– 1 tuberculose pulmonaire contagieuse ( quadrithérapie ) – 2 tuberculose maladie (quadrithérapie)

– 3 tuberculose infection récente et chez les sujets à risque ( mono ou bi)

– 4 tuberculose infection latente ( mono ou bith)

• Et

– Limiter la transmission = isolement des malades et traitement

– Protéger les sujets exposés ( vaccination des enfants )

BCG : Avis CTV-CSHPF. Mars 2007

Levée de l’ obligation vaccinale chez l ’enfant

BCG fortement recommandé ( dès le 1er mois de vie )

- enfant né dans un pays de forte endémie TB

- enfant dont l ’un des parents est originaire d ’un de ces pays

- enfant devant séjourner au moins un mois dans l ’un de ces pays - enfant ayant des antécédents familiaux de TB

( collatéraux ou ascendants directs )

- enfants vivant en Ile de France ou en Guyane

- enfant jugé par le médecin à risque ( conditions socio-économiques défavorables - CMU, CMUc, AME -, logement précaire ou surpeuplé )

Tout enfant dont les parents souhaitent la vaccination doit pouvoir être vacciné

Tuberculose infection et tuberculose-maladie

Contact BK

Maladie 10%

Infection

(virage IDR) Inf gamma +

Infection latente 95%?

5%?

(dans les 2 ans)

5%

(réactivation)

Diagnostic d ’infection tuberculeuse L’IDR à la tuberculine

• Seule l’IDR est valide chez l’adulte

– Permet une lecture quantitative

– Test multipunctures (monotest®) : dose exacte de tuberculine injectée non standardisée : lecture semi-quantitative

• Lecture à 72 heures du diamètre d ’induration

• Interprétation

– négative si < 5 mm

– entre 5 et 9 mm : difficile à interpréter : mycobactéries atypiques, BCG

– positive si > 10 mm : infection tuberculeuse probable en l’absence de BCG mais BCG < 10 ans, IDR souvent > 10 mm

• Délai de positivité de l ’IDR après l ’infection

– Délai moyen : 2 à 3 mois

– Minimum: 2 semaines ; maximum : 14 semaines

Rev Mal Respir 2003, 20:7S27

Mesure de la sécrétion in vitro de l’IFN- γ

• Techniques avec lymphocytes purifiés

– PBMC culture – Flow cytometry – Elispot

• Sang total

– Quanti-FERON

– Diluted whole blood

Diagnostic moderne de la tuberculose ?

Pourquoi l’IFN- γ ?

• IFN- γ ≡ Immunité Cellulaire

• Spécifique d’un antigène

• Secrété, mesurable et stable

• Absent en temps normal dans le flux sanguin

• Importance de l’IFN-γ dans la TB infection

Quel antigène ?

• deux antigènes encodés par une région préservée de M. tuberculosis-complex : early secretory

antigenic target 6 (ESAT-6) et culture filtrate

protein 10 (CFP-10) Andersen P et al Lancet 2000;356(9235):1099-104

– M. tuberculosis – M. bovis

– M. africanum – M. microti – M. canetti

Quels avantages pour ces antigènes ?

• Absent du BCG

• Absent de la plupart des Mycobactéries non tuberculeuses sauf :

– M. kansasii – M. szulgai – M. marinum

• Induisent une réponse IFN-γ

• Identifiés par l’immunologie et la génomique

Exemple de Test : QuantiFERON TB Gold test in tube (QFGT)

• Test indirect

• Sang total héparinisé

• Stimulation par ESAT-6 et CFP-10

• Incubation de 12 H

• Résultat qualitatif : pos / neg / nd

• Diagnostic de tuberculose infection latente et/ou de tuberculose maladie

• Approuvé par la FDA et le CDC

Validation du test

• Au mieux de façon prospective

• Corréler le résultat du test à la survenue de la maladie

• Pour le TST :

– 82 269 patients TST + suivis pendant 20 ans – 1400 cas de tuberculose (17%?)

– Comstock GW, et al. Am J Epidemiol 1974;99(2):131-8.

• Difficilement réalisable.

Comment valider un test quand il n’y a pas de « Gold Standard » ?

Validation du test

• Sensibilité estimée chez des patients avec une tuberculose maladie non traitée

• Culture de M. tuberculosis comme « Gold Standard »

• Spécificité estimée chez des sujets à faibles risques vacciné ou non par le BCG

Comment valider un test quand il n’y a pas de « Gold Standard » ?

• Objectif = estimer sensibilité et spécificité et reproductibilité des tests QFT ou Elispot

(T.SPOT-TB)

• 58 études retenues entre 1966 et octobre

2006

Sensibilité : évaluée chez des sujets ayant une TB maladie

28

Sensibilité : évaluée chez des sujets ayant une TB maladie

N études Sensibilité (IC95%)

IDR ^{N = 14} 0.71 (0.65–0.74)

Adultes N= 10 0.73 (0.68–0.78

Enfants N = 4 0.55 (0.43–0.67)

QuantiFERON N = 13 0.76 (0.70–0.83)

Adultes N= 10 0.76 (0.70–0.83)

Enfants N = 4 0.66 (0.50–0.83)

Elispot ou T-SPOT.TB N = 12 0.88 (0.81–0.95)

Adultes N= 10 0.92 (0.88–0.95)

Enfants N = 2 0.62 (0.43–0.81)

29

30

Spécificité :

évaluée chez des sujets en bonne santé sans

exposition

Spécificité : évaluée chez des sujets en bonne santé sans

exposition

N études Sensibilité (IC95%)

IDR ^{N = 8} 0.66 (0.46–0.86)

BCG + N = 5 0.56 (0.34–0.78)

BCG - N = 3 0.98 (0.96–1.0)

QuantiFERON N = 9 0.97 (0.95–0.99)

Elispot ou T-SPOT.TB N = 4 0.92 (0.88–0.95)

31

Concordance

• 12 études, 3 216 patients

• 59% vaccinés par le BCG

– IDR + interferon- γ + = 21,5%

– IDR - interferon- γ - = 49,3%

– IDR - interferon- γ + = 5,1%

– IDR + interferon- γ - = 24,1%

32

Discordance

Impact du Trt sur la performance des tests

33

Tests de détection de la production d’Interferon

gamma

• Diagnostic de Tuberculose latente

– Combien de temps après le contact les tests deviennent + ?

– Lorsque les tests sont + combien de temps ils restent +

• QTF réalisé à 18 mois d’intervalle chez les personnels de santé (Am J Resp Crit Care Med 2006)

+ puis – 24,0% (si QTF faiblement +/si IDR -)

•

34

HAS ( décembre 06)

Indications retenues par les experts

• Enquête autour d’un cas , uniquement chez les adultes ( de plus de 15 ans)

• Lors de l’embauche pour les professionnels de santé et ceux qui travaillent dans un

service à risque : idem IDR

• Pour aider au diagnostic des formes extra- pulmonaires de tuberculose maladie

• Avant traitement par anti TNF (

)

Chimioprophylaxie= traitement de l’infection latente

• pour diminuer le risque d’évolution vers la tuberculose maladie

Oui

si infection récente

OUI

Si risque élevé d’évolution vers la tuberculose maladie

Traitement de l’Infection latente

Plusieurs schémas possibles

– Rifampicine + isoniazide : 3 mois

– Isoniazide en monothérapie : 9 mois = schéma OMS/CDC

• inactif sur les BK intra-cellulaires

• plutôt 12 mois chez l ’immunodéprimé

– Rifampicine + pyrazinamide : 2 mois

• efficacité non supérieure aux 2 autres

• plus toxique

– Rifampicine : 4 mois

Æ Prévention de la tuberculose-maladie (réduction > 70%)

Etapes communes des enquêtes

(voir fiche pratique) 1. Débuter rapidement l’action

– Signalement < 48h après le début du traitement – Responsabilité et coordination de l ’enquête par le

CLAT du lieu de domicile

– Entretien avec le médecin déclarant

– Entretien avec le patient par un personnel du CLAT (à l ’hôpital dans les 3 jours, puis à domicile)

– Personnel formé : infirmier(e) ou médecin

– Identification précise des sujets contact (liste) : utilisation d ’un questionnaire

•

Durée de contagiosité

• Avant le diagnostic :

- consensus de 3 mois au moins avant le diagnostic

• Après le début d ’un traitement efficace :

- très forte réduction de la contagiosité dès les 2-3 premières semaines

- mais contagiosité potentielle jusqu’à plus de 3 mois (EM+ et C+ )

• Risque de progression vers la maladie

• En moyenne de 10 % chez l ’adulte

- dont plus de la moitié dans les 2 premières années suivant l ’infection

- 1 à 4 % des sujets contact d ’un EM +

développeront une tuberculose (si ITL pas traitée)

• Risque modifié par : - BCG : ↓ 50%

- Enfants : risque de progression jusqu’à 40 % - Risque majoré dans certaine maladies et dans les états d ’immunodépression

- Traitement de l ’infection : réduction > 50%

2. Sélectionner les sujets contact à investiguer

– Evaluation des risques liés au cas index, au type de contact et au sujet contact

– Utilisation d ’un algorithme

N o t e s p o u r l'u t ilis a t io n d e l'a lg o r it h m e

( 1 ) R is q u e d e p r o g r e s s io n v e r s la m a la d ie : a p p a r te n a n c e à u n e c la s s e d 'â g e à r is q u e ( m o in s d e 5 a n s , a d o le s c e n ts e t p e r s o n n e s d e p lu s d e 7 5 a n s ) , im m u n o d é p r e s s io n , m a ln u tr itio n , a lc o o lis m e , ta b a g is m e , to x ic o m a n ie , d ia b è te , s ilic o s e , h é m o d ia ly s e , tr a ite m e n t im m u n o s u p p r e s s e u r e tc .

( 2 ) D u r é e s ig n ific a tiv e : u n e d u r é e d e c o n ta c t e s t c la s s iq u e m e n t e s tim é e c o m m e s ig n ific a tiv e à p a r tir d e 8 h e u r e s c u m u lé e s o u c o n s é c u tiv e s , m a is il n ’e x is te p a s d e s e u il a b s o lu ( d è s la 1 è r e h e u r e d a n s c e r ta in s c a s ) . E lle e s t à m o d u le r e n fo n c tio n d e s a u tr e s c r itè r e s ( r is q u e d e p r o g r e s s io n v e r s la m a la d ie , c o n ta g io s ité d u c a s in d e x , c o n fin e m e n t e t p r o x im ité )

( 3 ) C o n fin e m e n t : d é p e n d d e la ta ille e t d e l'a é r a tio n d e la p iè c e e t d u n o m b r e d e p e r s o n n e s d a n s la m ê m e p iè c e .

Sujet contact connu comme ayant un risque avéré

de progression vers la maladie (1)

Cas index avec caverne ou EM positif ou TB laryngée

Contact de durée significative (2)

ET

confinement (3) ou proximité

Investigation et suivi

Investigation et suivi

Poursuite investigation et suivi Contact de durée

significative (2) OU

confinement ou proximité

STOP

STOP

Confirmation de la TB du cas index

NON OUI

OUI

OUI NON

NON

OUI

NON

NON OUI

OUI

Algorithme d ’aide à la sélection des sujets contact exposés à une tuberculose contagieuse

Milieu de soins

• Diminuer les risques de transmission

• Risques spécifiques ( immunodéprimés et enfants, contacts

rapprochés et confinement, fréquence des manœuvres médicales à risque)

• Durée de contact « significative » dès la 1ère heure

• Cellule de coordination : CLAT, CLIN, services cliniques, direction, médecine du travail et recours éventuel au CCLIN

• Reprise du travail du personnel traité : après négativation culture

• La négativité de l’examen direct n’est pas suffisante pour lever l’isolement ou ne pas l’instaurer

• Toute tuberculose pulmonaire à bactériologie positive soit au direct soit en culture peut conduire à une transmission

Durée contagiosité sous traitement antituberculeux

(bacille sensible)

Baisse rapide de la contagiosité car baisse de :

Toux

Volume expectoration Nombre BAAR/lame Infectiosité des BAAR

• Durée de contagiosité: en moyenne 15 jours (5 à 10% restent BAAR +)