LES DEFICITS DU CYCLE DE L’UREE : A PROPOS DE 2 CAS FAMILIAUX ET REVUE DE LA LITTERATURE.

UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT  FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE ‐ RABAT  DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION : Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL

Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Toufiq DAKKA

Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général

Mr. Mohamed KARRA  

1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS PROFESSEURS :

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZAD Rachid

Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat

Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir. du CEDOC +

Directeur du Médicament

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid

Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS-Rabat

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Inspecteur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V Rabat Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie

Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

Décembre 2000

Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d’EnfantsRabat

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

  Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie(mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

AVRIL 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie Décembre 2006

Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Directeur ERSSM Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire

Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed * Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad * Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef * Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2008

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne

Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie

Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie

Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique

Decembre 2010

Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie

* Enseignants Militaires Février 2013

Pr.AHID Samir Pharmacologie

Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr.BENKIRANE Souad Hématologie

Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation

Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie

Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie

Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr.CHAIB Ali * Cardiologie

Pr.DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie

Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr.EL FATEMI NIZARE Neuro-chirurgie

Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie

Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique

Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie

Pr.ERRGUIG Laila Physiologie

Pr.FIKRI Meryem Radiologie

Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr.IMANE Zineb Pédiatrie

Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie

Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique

Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique

Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique

PROFESSEURS AGREGES : DECEMBRE 2014

Pr.REDA Karim * Ophtalmologie

Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr.RKAIN Hanan Physiologie

Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie

Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie

Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr.ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

AVRIL 2013

Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique

Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie

Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique

Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique

Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie

Pr. JANANE Abdellah * Urologie

Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique

Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique

Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique

Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique

AVRIL 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale

Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation

Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale

Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie

Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie

Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique

Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie

Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation

Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique

Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg. AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie

Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale

Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie

Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

Pr. NITASSI Sophia O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie

Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale

Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

* Enseignants Militaires

2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS/Prs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah

À

ALLAH

Au bon dieu tout puissant, qui m’a

inspiré, qui m’a guidé dans le bon chemin,

je vous dois ce que je suis devenue

louanges et remerciements pour votre

À

Mes très chers parents

Vous m’avez donné la vie, vous avez veillé sur mon éducation et

mon bien être, vous m’avez inculqué le sens de la responsabilité,

de l’optimisme et de la confiance face aux difficultés de la vie,

vous étiez toujours mon refuge qui me prodigue sérénité, amour,

tendresse et conseil, pour tout cela et encore plus, je vous dois

tout ce que je suis aujourd’hui et ce que je serais demain.

En ce jour mémorable, votre fille espère avoir réalisé l’un de vos

plus grands rêves et couronner vos années de sacrifices et

d’espoir.

Aucun mot ne saurait exprimer ma reconnaissance et ma

gratitude à votre égard.

Je vous dédie ce travail en témoignage de mon grand amour que je

n’ai su exprimer par les mots.

Puisse le bon Dieu vous bénir, veiller sur vous, et vous accorder

une longue vie.

À

Mon très cher mari

Quand je t’ai connu, j’ai trouvé l’homme de ma vie, ma

moitié et la lumière de mon chemin.

Ma vie à tes cotés est remplie de bonheur et d’amour.

Sans ta présence, ton soutien, ton amour et ton profond

attachement, ce travail n’aurait jamais pu voir le jour.

Que le bon Dieu réunisse nos chemins pour le reste de nos

vies et que ce travail soit témoignage de ma reconnaissance

et de mon amour sincère et fidèle.

À

Mon prince Youssef et Ma petite princesse

Vous êtes la meilleure chose qui me soit arrivée. Votre

venue a changé ma vie et vous êtes devenue ma

nouvelle source d’inspiration, de joie, et de bonheur.

Je vous remercie pour la clarté et l’innocence que

vous apportez à nos vies.

Que ce travail vous inspire et soit une source e

motivation afin que vous fassiez mieux.

Puisse le bon Dieu veiller sur vous, vous protéger, et

vous accorder plein de bonheur et de réussite.

Je vous aime plus que tout au monde.

À

Mes très chers sœur Ikhlasse et Frère Ayoub

Vous êtes une source de stabilité pour moi, je vous

remercie pour votre soutien, votre amour

inconditionnel et pour la joie que vous apportez à ma

vie.

J’espère que vous trouverez dans ce travail,

l’expression e toute l’affection et des profonds

sentiments fraternels que je porte pour vous.

Je vous souhaite beaucoup de bonheur et de succès

dans votre vie.

À

Mes chers beaux-parents et Beaux frères

Vous avez été des seconds parents et des seconds

frères pour moi, vous m’avez généreusement comblé

de votre soin et de votre amour, vous m’avez soutenu

dans mes moments les plus difficiles et vous étiez

toujours là pour moi.

Pour cela, j’espère pour exprimer à travers ce travail

mes sentiments d’amour réciproque et de

reconnaissance.

Que le bon Dieu veille sur vous et sur vos biens

aimés.

A

Tous mes professeurs

Votre générosité et votre soutien m’oblige de vous

témoigner mon profond respect et ma loyale

considération.

A

Tous mes ami(e)s et collègues

En témoignage de l’amitié qui nous uni et des

souvenirs de tous les moments que nous avons passés

ensemble, je vous dédie ce travail et vous souhaite

une vie pleine de santé et de bonheur.

À

Notre maitre et Président de thèse Monsieur le

professeur A. AGADR Professeur de Pédiatrie

Nous sommes très honorés par votre présence dans la

présidence de notre jury de thèse.

Nous vous présentons tout notre respect devant vos

compétences professionnelles, vos qualités humaines

et votre disponibilité pour vos étudiants.

Nous vous prions, cher Maître, d’accepter ce travail

en témoignage à notre grande estime et profonde

gratitude.

À

Notre maitre et Rapporteur de thèse Monsieur le

professeur R. ABILKASSEM Professeur de Pédiatrie

Nous tenons à vous exprimer notre profonde

reconnaissance pour l’honneur que vous nous avez fait en

acceptant de diriger ce travail. Nous avons eu le plus

grand plaisir à travailler sous votre direction.

Votre compétence, votre sérieux, votre disponibilité et

votre rigueur sont pour nous le meilleur exemple à suivre.

Nous voudrions être dignes de votre confiance en nous et

vous prions de trouver, dans ce travail, l’expression de

notre gratitude infinie.

À

Notre maitre et juge de thèse Mme le professeur

A. HASSANI Professeur de Pédiatrique

C’est pour nous un grand honneur que vous acceptiez de

siéger parmi notre honorable jury.

Votre modestie, votre sérieux et votre compétence

professionnelle seront pour nous un exemple dans

l’exercice de notre profession.

Permettez-nous de vous présenter dans ce travail, le

témoignage de notre grand respect.

À

Notre maitre et juge de thèse Mme le professeur M. EL

KABABRI Professeur de Pédiatrie

Nous sommes infiniment sensibles à l’honneur que vous

nous faites de siéger parmi notre jury de thèse.

Nous portons une grande considération tant pour votre

extrême gentillesse que pour vos qualités

professionnelles.

Veuillez trouver ici, cher Maître, l’expression de notre

profond respect et de notre sincère reconnaissance.

LISTE DES

ILLUSTRATIONS

LISTE DES FIGURES

Figure 1: le transport sanguin et cellulaire des acides aminés à l’état nourri. Les trois quarts des acides aminés (AA) sont captés par le foie et le restant par les tissus extra-hépatiques, en fonction de leurs besoins propres pour la synthèse protéique et le métabolisme cellulaire. Le foie est le tissu principal du catabolisme azoté des AA à l’exception AA ramifiés (leucine, valine, isoleucine). Le muscle capte principalement les AA ramifiés pour l’édification de ses protéines. Le rein métabolise activement la glutamine pour le maintien de l’équilibre acido-basique 18 Figure 2: Principaux acteurs impliqués dans la production et la détoxification de

l’ammoniaque ... 19 Figure 3: Catabolisme azoté des acides aminés : des acides aminés à l’ammoniac ... 22 Figure 4: Cycle de l’urée ... 25 Figure 5: Famille dans laquelle une mutation A à T dans l’exon 9 du gène spécifique de

l’OTC avec un remplacement de la leucine phénylalanine dans l'enzyme a été identifié chez trois individus en deux générations. Le probant présentait un phénotype variant tardivement. ... 31 Figure 6: J.N., un nourrisson de sexe masculin ayant un défict en OTC après récupération de l’hyperammoniémie néonatale. Le site du cathéter de Tenckoff qui avait été utilisé sans succès pour la dialyse péritonéale est évident sur l'abdomen. ... 42 Figure 7: AO., un nourrisson de 8 mois présentant un déficit en CPS. La photo a été prise juste après avoir récupéré d'un coma hyper ammonémique et juste avant une transplantation de foie réussie. ... 42 Figure 8: J.P.N., un nourrisson atteint de citrullinémie âgé de 12 jours, présentant un coma

profond nécessitant une ventilation assistée. La concentration plasmatique d'ammoniac était de 770 mol / L. Il était flasqueet complètement insensible....43 Figure 9: Algorithme diagnostique des hyperammoniémies. NAGSD: déficit en

N-acétylglutamate synthétase, CPS-1D: déficit en carbamoyl phosphate synthétase, OTC D: déficit en ornithinetranscarbamylase; ASSD: déficit en argininosuccinate synthétase; ASLD: déficit en argininosuccinate lyase; ARG1: déficit en argininase1 ... 46 Figure 10: Un garçon vietnamien de 5 ans atteint du syndrome HHH ... 54 Figure 11: Sites et mécanismes d’action des médicaments épurateurs (benzoate de sodium,

phénylbutyrate de sodium) au niveau du cycle de l’urée ... 63 Figure 12: Traitements de la crise aigüe d’hyperammoniémie dans les déficits du cycle de l’urée. ... 68

LISTE DES TABLEAUX

Tableau I: Liste des 20 acides aminés (acides aminés essentiels encadrés en rouge) ... 15 Tableau II: Nombre de malades atteints d’UCD classés en fonction de leur déficit

enzymatique à l’hôpital Johns Hopkins (USA) ... 28 Tableau III: Incidence des déficits enzymatiques rencontrés dans les UCD ... 29 Tableau IV: Distribution en fonction de l’âge et du sexe des cas de déficit en OTC à l’hôpital John Hopkins (USA) ... 29 Tableau V: Présentations cliniques des formes aigues et chroniques des déficits du cycle de

l’urée ... 37 Tableau VI: Déficit en N-acétylglutamate synthéthase (* : si non traité) ... 38 Tableau VII: Déficit en carbamyl phosphate synthéthase (* : si non traité) ... 39 Tableau VIII: Déficit en OTC ... 39 Tableau IX: Déficit en arginine succinate synthéthase ... 40 Tableau X: Déficit en ASL (Arginine succinate lyase) ... 41 Tableau XI: Déficit en arginase ... 41 Tableau XII: concentration plasmatique de l’ammoniaque chez les nouveau-nés, les enfants et

les adultes ... 44 Tableau XIII: Tests diagnostiques en fonction de l’enzyme déficitaire de l’uréogenèse ... 50 Tableau XIV: Méthodes de diagnostic prénatal en fonction du déficit enzymatique . ... 51 Tableau XV: Présentation clinique du syndrome HHH ... 53

LISTE DES

AA : Acides aminés

AAE : Acides aminés essentiels

Acétyl-CoA : N-acétyl coenzyme A

ADP : Adénosine diphosphate

AET : Apport énergétique total

ALA : Alanine

ARG : Arginine

ARG 1 : Arginase 1

ASAT : Aspartate transaminase

ASL : Arginino succinate lyase

ASS : Arginino succinate synthéthase

ATP : Adénosine triphosphate

ATU : Autorisation temporaire d’utilisation

CAAP : Chromatographie des acides aminées plasmatiques

CAO : Chromatographie des acides organiques

CIT : Citrulline

CPS : Carbamylphosphatesynthéthase

DC : Diagnostic

GDH : Glutamate déshydrogénase GLN : Glutamine GLY : Glycine GS : Glutamine synthéthase GTP : Guanosine triphosphate IV : Inta veineuse

LAL : Leucémie aigues lymphoïdes

LY : Lysine

MHM : Maladies héréditaires métaboliques

NAG : N-acétyl glutamate

NAGS : N-acétyl glutamate synthéthase

NEDC : Nutrition entérale à débit constant

OMP : Orotidine monophosphate

ORN : Ornithine

ORNT 1 : Ornithine transporteur 1

OTC : Ornithine trans carbamylase

THC : Transplantation hépatique

INTRODUCTION OBSERVATIONS DISCUSSION

I-PHYSIOPATHOLOGIE A- Les acides aminés

B - Production et épuration de l’ammoniaque C - Voies de détoxification de l’ammoniaque

1 – Voie de synthèse de la glutamine

2 – Voie de synthèse de l’urée au niveau du foie 3 - Cycle de l’urée

II- EPIDEMIOLOGIE III- GENETIQUE

IV– PRESENTATIONS CLINIQUES A - Selon le mode de survenu

1- Formes aigues

a- Facteurs déclenchants b- Symptomatologie 2- Formes chroniques 3- Formes tardives B- Selon l’âge de survenu V - DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE

A - Dosage de l’ammoniémie

C – Chromatographie des acides aminés urinaires D - Dosage de l’acide orotique urinaire

E - Test de charge protidique F - Test à l’allopurinol

G - Dosage de l’activité enzymatique CBS H – Diagnostic moléculaire

VI - DIAGNOSTIC PRENATAL VII - DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

A - Autres hyperammoniémies héréditaires B - Hyperammoniémies acquises

VIII - TRAITEMENT A- But du traitement B- Moyens thérapeutiques

1- Traitement diététique

a - Principe du calcul du régime d’urgence chez un nouveau née b –Chez le nourrisson

c – Chez l’enfant

2- Traitement médicamenteux a- Les épurateurs d’azote :

 Benzoate de sodium  Phénylbutyrate de sodium

 Association Benzoate – Phénylbutyrate de sodium b - Supplémentation en arginine et/ou citrulline

c - N-carbamylglutamate 3 - Hémofiltration

4- Transplantation hépatique C- Indications thérapeutiques

1 - Prise en charge d’urgence a - Épuration endogène b - Épuration exogène c - Épuration extra-rénale 2 - Prise en charge au long cours IX - SURVEILLANCE A - Surveillance clinique B - Surveillance biochimique CONCLUSION RESUMES REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

INTRODUCTION ... 1 OBSERVATIONS ... 5 DISCUSSION ... 13

I. Physiopathologie ... 14 A. Les acides aminées ... 14 B. Production et épuration de l’ammoniaque ... 16 C. Voies de détoxification de l’ammoniaque ... 19 1. Voie de synthèse de la glutamine ... 19 2. Voie de synthèse d’urée dans le foie (au niveau des hépatocytes péri-portaux) ... 21 3. Cycle de l’urée ... 23 a. Phase mitochondriale ... 23 b. Phase cytosolique ... 24 II. EPIDEMIOLOGIE ... 27 III. GENETIQUE ... 30 IV. PRESENTATIONS CLINIQUES ... 34 A. Selon le mode de survenu ... 34 1. Les formes aigues ... 34 a. Facteurs déclenchants ... 34 b. Symptomatologie ... 35 2. Les formes chroniques ... 36 3. Les formes tardives ... 38 B. Selon l’âge de survenu ... 38 V. Diagnostic biologique ... 44 A. Dosage de l’ammoniémie ... 44 B. Chromatographie des acides aminés plasmatiques ... 45 C. Chromatographie des acides organiques urinaires ... 46 D. Dosage de l’acide orotique urinaire ... 47 E. Test de charge protidique (le plus classique : 1 g/kg de protides trois fois par jour pendant 3 jours) ... 47 F. Test à l’allopurinol ... 48 G. Dosage enzymatique ... 48

H. Diagnostic moléculaire ... 48 VI. Diagnostic prénatal ... 50 VII. Diagnostic différentiel ... 52 A. Autres hyperammoniémies héréditaires ... 52 B. Les hyperammoniémies acquises ... 54 VIII. TRAITEMENT ... 56 A. But du traitement ... 56 B. MOYENS THERAPEUTIQUES ... 57 1. Traitement diététique ... 57 a. Principe du calcul du régime d’urgence chez un nouveau-né ... 57 b. Chez le nourrisson ... 61 c. Chez l’enfant ... 62 2. Traitements médicamenteux ... 62 a. Les épurateurs d’azote ... 62 b. L’arginine et/ou citrulline (en fonction du déficit) ... 65 c. N-Carbamylglutamate ... 66 3. Épuration exogène extra-rénale (EER) :Hémofiltration ... 66 4. Transplantation hépatique (THC) ... 67 C. INDICATIONS THERAPEUTIQUES ... 67 1. Prise en charge d’urgence ... 67 a. Épuration endogène ... 68 b. Épuration exogène de l’ammoniaque ... 69 c. Épuration extra-rénale ... 69 2. Traitement au long cours ... 69 IX. Surveillance ... 71 A. Surveillance clinique ... 71 B. Surveillance biochimique ... 71 CONCLUSION ... 72 RESUMES ... 72 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ... 72

Les maladies héréditaires du métabolisme (MHM) sont classées en 3 groupes selon le type de voies métaboliques impliquées : les maladies par « intoxication », les maladies par déficit énergétique, et les maladies par déficit de la synthèse ou du catabolisme des molécules complexes.

Le premier groupe inclut les maladies qui entraînent une intoxication aiguë ou progressive, par l’accumulation de composés toxiques en amont d’un bloc enzymatique. Les déficits du cycle de l’urée (UCD pour « Urea Cycle Disorders ») font partie de ce groupe.

Le second groupe des maladies par déficit énergétique atteignent le mécanisme cytoplasmique ou mitochondriale et impliquent les organes à fortes consommations énergétiques (muscle, cœur, foie, cerveau, rein…).

Le troisième groupe intègre les maladies responsables d’un déficit de la synthèse ou du catabolisme de molécules complexes [1].

Plus de 600 MHM sont décrites mais leur nombre est probablement sous-estimé.

Les UCD constituent un groupe de maladies métaboliques héréditaires (MHM) rares dont les signes cliniques sont en majeure partie liés à une intoxication par l’ammoniaque. Le cycle de l’urée constitue en effet la voie métabolique principale permettant d’épurer l’ammoniaque, déchet toxique de notre catabolisme protidique. Son dysfonctionnement conduit à l’accumulation d’ammoniaque du fait d’une épuration défaillante. L’expression clinique des déficits du cycle de l’urée peut être sévère compte tenu du caractère hautement neurotoxique de l’ammoniaque en excès.

Les UCD se révèlent essentiellement dans l’enfance, en période néonatale et dans la petite enfance. Plus rarement, le diagnostic peut être réalisé à l’âge adulte mais le nombre de nouveaux cas rapportés dans la littérature n'a cessé d'augmenter au cours des dernières années [2]. On estime toutefois que leur incidence est sous-estimée (décès suite à un coma non étiqueté, en période néonatale ou plus tardivement).

Le mode de révélation est le plus souvent celui d’une décompensation aiguë inaugurale à l’occasion classiquement d’une situation de catabolisme aigu, d’un apport protéique excessif

Ces accès aigus sont caractérisés par l'association de signes neurologiques centraux (encéphalopathie, céphalées, hypotonie, convulsions, état confusionnel ou comateux, retard des acquisitions, spasticité ou ataxie), de signes digestifs non spécifiques (nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, stagnation pondérale) ou encore par des signes psychiatriques confusion, hallucinations, délires, états psychotiques aigus, agitation, agressivité, dépression, syndrome autistique ,troubles de la personnalité).

Les symptômes peuvent également être chroniques et non spécifiques, de diagnostic difficile, avec quand même la spécificité d’une symptomatologie à tendance vespérale (du fait de la charge protidique croissante au cours de la journée).

La clé du diagnostic est le dosage de l’ammoniémie, associée à une chromatographie des acides aminés sanguins, et le dosage de l’acide orotique urinaire.

Les UCD font partie des maladies métaboliques « traitables » et l’absence ou le retard du diagnostic lors des décompensations aigues conduit à une issue fatale.

En fonction du (des) déficit (s) enzymatique(s), le traitement des hyper ammoniémie par UCD (traitement de la crise et d’entretien) fait appel à :

- Une prise en charge nutritionnelle visant des apports énergétiques optimaux associés à une limitation des apports protidiques limitant la production d’ion ammonium.

- Des épurateurs de l’ion ammonium (benzoate de sodium, phénylacétate et phénylbutyrate de sodium) dans les déficits enzymatiques en ornithine transcarbamylase (OTC), carbamylphosphate synthétase - I (CPS), arginino succinate synthétase (ASS), ou arginino succinate lyase (ASL).

- Un activateur du cycle de l’urée (l’acide carglumique), médicament spécifique du déficit en N-acétyl glutamate synthétase (NAGS) et de certains déficits en CPS.

- Une épuration extra-rénale parfois nécessaire dans la phase aigüe des cas sévères [3]. - Une supplémentation en acides aminés devenus essentiels en raison du déficit de leur synthèse et du régime hypo protidique.

Notre travail a pour objectifs de :

- Faire une mise au point sur cette affection grave mais traitable.

- Déterminer les aspects épidémiologiques, les bases physiopathologiques, les présentations cliniques, les moyens diagnostiques ainsi que l’approche thérapeutique de déficit du cycle de l’urée à travers 2 cas familiaux suivis au service de pédiatrie de l’hôpital militaire d’instruction Mohamed V de Rabat.

- Nous espérons aussi que cette thèse pourra contribuer à sensibiliser les médecins à cette maladie rare.

Observation n°1 :

Identité : Enfant Amal, de sexe féminin née le 22/03/1997, âgée de 7 ans le jour de son

admission en 2004, dernière d’une fratrie de 3, habitant Khémisat, mutualiste des Forces Armées Royales.

Motif d’hospitalisation : vomissements dans un tableau fait de troubles du

comportement, ralentissement idéomoteur et céphalées et confusion.

Antécédents :

Antécédents personnels :

Amal est Issue d’une grossesse non suivie, menée à terme, accouchement par voie basse dans une maison d’accouchement, cri immédiat selon la maman.

Allaitement mixte depuis la naissance, diversification à l’âge de 6 mois, sans incidents. Vaccination à jour selon le calendrier national d’immunisation.

Pas de notion d’allergie, de prises médicamenteuses ni de toxiques

Développement psychomoteur normale pendant les premières années de vie selon la maman.

Développement staturo-pondéral : mauvaise prise pondérale depuis l’âge de 4 ans. Scolarisation en accord avec l’âge : inscrit en CE1 avec notion de léger retard cognitif selon la maman.

Notion d’un dégout pour les produits laitiers et la viande avec des épisodes de vomissements accru et douleur abdominales lors de la fête de l’aïd Aladha.

Pas de notion d’hospitalisations antérieures ni d’interventions chirurgicales.

Antécédents familiaux :

Parents consanguins au premier degré, bien portants Frère âgé 14, en bonne santé.

Sœur âgée de 13 ans suivie dans une autre structure depuis l’âge de 3 ans pour épilepsie et retard mental, sous gardénal.

Pas de cas similaire dans la famille

Histoire de la maladie :

L’histoire de la maladie remonte à 4 jours avant son admission par des nausées, vomissements, douleur abdominales suivis 48 heures plus tard de céphalée, trouble de comportement, un ralentissement idéomoteur et somnolence le tout dans un contexte d’asthénie et de stagnation staturo-pondérale.

Examen clinique :

Examen à l’admission trouve un enfant en assez bon état général, fatiguée, apyrétique, conjonctives normo colorées. État hémodynamique stable avec une fréquence cardiaque à 90 battements/min et une tension artérielle mesurée à 120/65 mm Hg, saturation d’O2 : 96% à l’air ambiant, la fréquence pulmonaire à 18 cycles/min.

Poids : 17 kg (-2DS) pour 1,10 m (-2DS).

Examen neurologique : Nuque souple, patiente non-coopérante, par moment somnolente, mais orientée, avec une marche ataxique, il n’y a pas de déficit moteur, la sensibilité est conservée, les réflexes ostéotendineux sont tous présents, normaux et symétriques, Babinski en flexion.

Examen de paires crâniennes : normal. La force musculaire cotée de 5+. Examen ORL : normal.

Examen cardiovasculaire normal. Examen pleuropulmonaire normal.

Examen abdominal : abdomen souple, sans hépato splénomégalie ni de masse palpable. Examen des organes génitaux externes : OGE de type féminin.

Paraclinique :

Hémogramme : normal

Ionogramme sanguin : normal en dehors d’un taux de Bicarbonate à 28 meq/l. Gazométrie : une alcalose respiratoire.

CRP : 4mg/l.

Bilan hépatique : ALAT : 65 UI/l, ASAT : 50 UI/l Bilirubine total : 5 mg/l. Fonction rénale : normale avec une urée à 0,45 g/l et une créatinine à 4 mg/l. Bilan phosphocalcique : normal, Magnésium : normal

Crase sanguine : normale

La recherche de toxique dans les urines : négative Scanner cérébrale : normal

L’examen du liquide céphalorachidien : normal avec : globules blancs à 1 élément/mm3, glucose : 0,55mg/l, Protéine : 0,30g/l.

Radiographie de thorax : normale Échographie abdominale : normale Électrocardiogramme : normal Bandelette urinaire : négative

Examen ophtalmologique et fond d’œil : normal

Au cours de l’hospitalisation, elle a fait un état de mal épileptique ayant nécessité un séjour en réanimation avec intubation et ventilation assistée pendant 48 heures d’évolution favorable.

Devant cette encéphalopathie avec état de mal épileptique, vomissement, stagnation pondérale troubles de conscience (accès neuro-digestif aigue), le dégout pour la viande, l’alcalose respiratoire, un déficit du cycle de l’urée a été évoqué et un bilan métabolique a été

EEG : Aspect de souffrance cérébrale diffuse de nature indéterminée

Ammoniémie: 100 µmol/l (11-50) Lactate : 5, 5 mmol/l (0.2 - 2.0)

La chromatographie des acides aminés dans le sang a montré une augmentation de la glutamine et de l’alanine, la citrulline et une diminution de l’arginine et l’ornithine.

↑ Glutamine, ↑ Citrulline, ↓ Arginine, ↓ Ornithine, ↑↑↑ Argininosuccinate. Alanine : 685 μmol/l (286 à 416), Glutamine : 1150 μmol/l (220 à 550),

Citrulline : 231 μmol/l (20 à 34), Arginine : 49 μmol/l (61 à 103), Ornithine 32 μmol/l (50 à 100).

La chromatographie des acides organique dans les urines a montré une augmentation des acides aminés basiques (acide arginino-succinique et de ses dérivés) à de très fortes concentrations évoquant un déficit du cycle de l’urée par déficit de l’enzyme Argininosuccinate lyase.

Sur le plan thérapeutique :

La patiente est traitée en urgence par une alimentation exclusivement glucidique (Perfusion de sérum glucosé) et arrêt de l’alimentation associée au benzoate de sodium à la dose de 250mg/Kg/j, permettant une nette amélioration de l’état clinique. Il faut noter que la patiente avait exclu d’elle-même l’apport protéique de son alimentation, la décompensation survenant après la période des fêtes de l’aïd Aladha. Les crises convulsives ont été maitrisé par du Gardénal.

Une alimentation hypo protidique a été initiée permettant une amélioration de l’état clinique.

Évolution :

Sur le plan psychomoteur : Marche ataxique avec retard mental et un aspect timide. Sur le plan pubertaire : ménarche à l’âge de 12 ans

Observation n°2 :

Sanae a été vue en consultation dans le cadre du dépistage familial d’un déficit du cycle de l’urée.

Sanae sœur de Amal (observation n°1) née le 22/12/90, âgée de 13 ans le jour de sa première consultation dans notre service, 2ème d’une fratrie de 3, issue de parents consanguins au premier degré, bien portants.

Elle est née au terme d’une grossesse normale. Accouchement par voie basse, crie immédiat selon la maman, poids de naissance de 3,2Kg.

Son histoire est marquée par des épisodes de fatigues généralisée avec notion de nausées et vomissement intermittents depuis les premiers mois de vie surtout après un repas hyper protidique. Elle a été hospitalisée à l’âge de 3,5 ans dans un hôpital périphérique pour des convulsions tonicocloniques généralisées dans un contexte apyrétique avec retard psychomoteur rattaché à une souffrance néonatale. Elle a été mise sous phénobarbital avec des séances de rééducation fonctionnelle hebdomadaire.

L’évolution a été marquée par un retard de développement psychomoteur, un retard staturo-pondéral, un retard mental avec arrêt de la scolarisation, des troubles de langage et de la marche. La patiente avait toujours un dégoût pour les produits laitiers et les viandes avec des épisodes de vomissements accru et douleur abdominales lors de la fête de l’aïd Aladha.

L’examen clinique a trouvé un enfant en assez bon état général, apyrétique, stable sur le plan hémodynamique et respiratoire, ayant un poids de 30 kg (-2DS) pour une taille de 1,47 m (-2DS).

L’examen neurologique a trouvé un retard mental évident, des troubles de la parole, une marche ataxique, un déficit de la motricité globale et fine, une sensibilité conservée, les réflexes ostéotendineux sont exagérés avec un Babinski indifférent, l’examen des paires crâniennes est normal. Le reste de l’examen somatique a été sans particularité.

Un bilan a été réalisé après un régime comprenant des protéines.  Hémogramme : normal.

 Ionogramme sanguin : normal en dehors d’un taux de Bicarbonate à 26 meq/l, CRP : 3 mg/l.

 Bilan hépatique : ALAT : 60UI/l, ASAT : 45 UI/l Bilirubine total : 5 mg/l.  Fonction rénale : normale avec une urée à 0,30 g/l et une créatinine à 5 mg/l.  Bilan phosphocalcique : normal, Magnésium : normal

 Crase sanguine : normale

 Échographie abdominale : normale  Scanner cérébrale : normal

 EEG : Ralentissement diffus sur un fond normal.  Ammoniémie: 65 µmol/l (11-50)

La chromatographie des acides aminés dans le sang a montré une augmentation de la

Glutamine et de l’alanine, la citrulline et une diminution de l’arginine et l’ornithine.  ↑ Glutamine, ↑ Citrulline, ↓ Arginine, ↓ Ornithine,

 ↑↑↑ Argininosuccinate.

 Glutamine : 951μmol/l (220 à 550),

 Citrulline : 206 μmol/l (20 à 34), Arginine : 20 μmol/l (61 à 103),  Ornithine 37μmol/l (50 à 100).

La chromatographie des acides aminées dans le sang et dans les urines a montré la

présence de d’acide arginosuccinique et de ses dérivés à de très forte concentrations évoquant un déficit du cycle de l’urée par déficit de l’enzyme Argininosuccinate lyase.

Sur le plan thérapeutique

Le traitement a été purement diététique avec un régime pauvre en protéine (La patiente avait exclu d’elle-même l’apport protéique de son alimentation) avec prescription d’arginine.

Phénobarbital pour son épilepsie.

Évolution :

Sur le plan psychomoteur : Marche toujours ataxique avec retard mental et un aspect timide.

Sur le plan pubertaire : ménarche à l’âge de 13,5 ans

Sur le plan de croissance staturo-pondéral : stable sur la courbe de (-1,5 DS). Sur le plan épileptique : sous phénobarbital, il ne fait pas de crise convulsive.

I. Physiopathologie

A. Les acides aminées

La principale caractéristique biochimique des acides aminés (AA) réside dans leur contenu en azote (fonction amine –NH2).

Le but du cycle de l’urée est d’éliminer le contenu en azote des protéines sous forme d’urée.

L’urée urinaire représente ainsi la forme majeure d’élimination de l’azote provenant du catabolisme protidique, soit 90% de l’azote éliminé).

Si cette épuration est défaillante, comme c’est le cas dans les UCD, il y a une accumulation d’ammoniaque provoquant une hyperammoniémie dont l’expression clinique peut-être sévère compte tenu du caractère hautement neurotoxique de l’ammoniaque en excès.

Ainsi, un apport protidique supérieur aux besoins (intoxication exogène) ou à l’inverse une situation de catabolisme (intoxication endogène) entraînera une élévation anormale de l’ammoniémie s’il existe un dysfonctionnement de son épuration.

Le déficit enzymatique de l’une des enzymes du cycle de l’urée suffit à engendrer cette situation : on parle alors « d’hyperammoniémie primitive héréditaire ».

Mais il existe de nombreuses autres étiologies d’hyperammoniémies

 Soit également héréditaires mais liées à un dysfonctionnement du cycle de l’urée secondaire à un autre type d’anomalie métabolique, on parle alors « d’hyperammoniémie

secondaire héréditaire »

 Soit acquises par excès de production de l’ammoniaque ou bien par insuffisance de détoxification par dysfonctionnement hépatique, on parle dans ce cas « d’hyperammoniémie

acquise ».

La digestion des protéines permet de libérer de leurs liaisons peptidiques l’ensemble des 20 acides aminés (AA) (dont 8 essentiels, c’est-à-dire qu’on ne peut synthétiser) avant qu’ils ne soient absorbés au niveau du tube digestif et transportés vers le flux sanguin (tableau 1).

Ainsi, la dégradation des protéines aboutissant à la libération des acides aminés est une voie métabolique majeure car les AA libérés sont utilisés pour la synthèse et le renouvellement des protéines et ceux libérés en période de jeûne(catabolisme) serviront à la synthèse des molécules non azotées comme les corps cétoniques ou le glucose.

Les AA sont également des substrats oxydables par la mitochondrie pour la production d’énergie l’ATP (Adénosine triphosphate) nécessaire au bon fonctionnement des voies métaboliques [1].

La régulation de ce métabolisme protéique est constante : en période alimentaire, la protéosynthèse domine sous l’influence des AA exogènes et de l’insuline alors qu’à l’inverse c’est la protéolyse qui domine en période de jeûne. Mais à l’inverse, des glucides et des acides gras qui sont stockables, les protéines sont simultanément synthétisées (protéosynthèse) et détruites (protéolyse), ce qui permet de réaliser un renouvellement protéique permanent de 200 à 300g/jour [1].

B. Production et épuration de l’ammoniaque

À l’état nourri, la source d’ammoniémie est d’origine intestinale après digestion des

protéines et catabolisme de certains AA au niveau de la cellule intestinale (figure 1). Concernant le reste des AA, ceux ramifiés (valine, isoleucine et leucine) sont captés par le muscle pour la protéinogénèse musculaire et la plupart des autres AA sont directement captés par le foie, lieu du catabolisme azoté dont la compartimentation tissulaire rend possible l’épuration de l’ammoniaque (NH3) selon 2 processus :

 Production hépatique de NH3 au niveau mitochondrial qui sera épuré sous forme

d’urée en entrant dans le cycle de l’urée : en fait, la glutamine (du pool des AA ingérés)

subira l’action de la glutaminase intra-mitochondriale des hépatocytes péri-portaux pour libérer du glutamate et du NH3, NH3 qui sera donc épuré en entrant dans le cycle de l’urée : l’uréogénèse est stimulée à l’état nourri (figure 2).

 Production de NH3 en périphérie par l’intestin essentiellement, NH3 qui sera

véhiculé par le système porte jusqu’au foie, au niveau du cytosol des hépatocytes

péri-veineux : le NH3 sera neutralisé en se fixant sur le glutamate par la glutamine synthétase cytosolique et ainsi produire la glutamine qui rejoindra la circulation générale [5] (figure 2).

À l’état de jeûne, la protéolyse musculaire est active et relargue surtout 2 acides

aminés, la glutamine et l’alanine qui sont transporteurs d’azote de leur production jusqu’à leur détoxification et jouent un rôle majeur dans le métabolisme de l’ammoniaque. Ainsi, la glutamine libérée par le muscle rejoint la circulation générale et est captée par la cellule intestinale pour être hydrolysée par la glutaminase intestinale et produire le NH3.

Par ailleurs, le NH3 sera également produit par le muscle en période d’exercice physique et sera en partie neutralisé en se fixant sur le glutamate par la glutamine synthétase et participera ainsi à la libération de la glutamine par le muscle. L’excès de NH3 peut également rejoindre dans la circulation le NH3 d’origine intestinale qui sera véhiculé au foie par le système porte pour être neutralisé au niveau des hépatocytes péri-veineux et former de la glutamine.

Une partie de cet NH3 pourra également intégrer directement la mitochondrie et accéder au cycle de l’urée.

Enfin, le rein métabolise également la glutamine (surtout en période de jeûne) en la transformant en ammoniaque sous forme protonée (ion ammonium NH4+) qui sera excrété dans les urines (figure 2). La glutamine participe ainsi également au maintien de l’équilibre acido-basique en limitant l’acidose physiologique liée au jeûne.

Ainsi, 4 organes majeurs sont impliqués dans le métabolisme de l’ammoniaque : le foie, l’intestin, le muscle, le rein [1,5].

Figure 1: le transport sanguin et cellulaire des acides aminés à l’état nourri. Les trois quarts des acides aminés (AA) sont captés par le foie et le restant par les tissus

extra-hépatiques, en fonction de leurs besoins propres pour la synthèse protéique et le métabolisme cellulaire. Le foie est le tissu principal du catabolisme azoté des AA à l’exception AA ramifiés (leucine, valine, isoleucine). Le muscle capte principalement les

Figure 2: Principaux acteurs impliqués dans la production et la détoxification de l’ammoniaque [4]

C. Voies de détoxification de l’ammoniaque

Il existe 2 moyens de neutraliser l’ammoniémie :

1. Voie de synthèse de la glutamine

Voie de la glutamine synthétase (hépatocytes péri-veineux, muscle, cerveau):

La fixation du NH3 (synthétisé en périphérie par l’intestin, le muscle et véhiculé par le système porte) sur le glutamate par la glutamine synthétase (GS) cytosolique des hépatocytes péri-veineux produira la glutamine qui rejoindra la circulation générale.

Le foie péri-veineux a une haute affinité pour l’ammoniaque NH3 et privilégiera la détoxification de l’ammoniaque sous sa forme libre [3,6,7] (figure 2).

Cette GS est aussi très active dans le muscle et dans le cerveau.

L’ammoniaque non épuré est neutralisée sous la forme de glutamine grâce l’action de la glutamine synthétase.

La synthèse de glutamine permet de tamponner partiellement la production d’ammoniaque et ainsi retarder l’élévation de l’ammoniémie.

Cette synthèse de la glutamine est consommatrice d’énergie et dépend de la disponibilité en glutamate, le glutamate venant lui-même de l’activité :

 Des transaminases au niveau du cytosol : la fonction amine NH2 est transférée sur le 2-cetoglutarate pour former le glutamate et le cétoacide correspondant à l’AA (AA + 2 cétoglutarate→ 2 cétoacide+ glutamate).

 De la glutamate déshydrogénase (GDH activité) qui transforme le glutamate en 2-cétoglutarate et ammonium (NH4+). Cette GDH est exprimée dans plusieurs tissus (foie, pancréas, intestin, rein et cerveau) et est une enzyme hautement régulée, activée par la leucine et l’ADP (adénosine diphosphate) et inhibée par le GTP (guanosine triphosphate). Elle permet de maintenir un équilibre entre le 2-cetoglutarate (indispensable puisqu’il s’agit d’un composé intermédiaire du cycle de Krebs) et le glutamate. À partir du glutamate qui va piéger le NH3 sous l’effet de la glutamine synthétase, la glutamine est synthétisée.

Lorsque la glutamine est synthétisée au niveau du muscle et du foie, elle est ensuite transportée et captée par les cellules intestinales aboutissant :

 A la synthèse du glutamate (par la glutaminase) et de l’ion ammonium qui est transporté de l’intestin grêle vers le foie pour intégrer le cycle de l’urée.

 A la synthèse de citrulline (au niveau de l’intestin grêle) libérée dans le sang et à nouveau convertie en arginine dans les reins par l’arginino-succinate synthétase (ASS).

 A la synthèse d’alanine (au niveau de l’intestin grêle).

 La glutamine est également transportée et captée par les cellules rénales aboutissant, sous l’effet de la glutaminase et de la glutamine déshydrogénase à la libération des ions

2. Voie de synthèse d’urée dans le foie (au niveau des hépatocytes

péri-portaux) [6,7]

Il représente le stade ultime de détoxification de l’ammoniémie en produisant de l’urée qui sera éliminée dans les urines [8].

Le NH3 produit au niveau mitochondrial à partir de la glutamine (sous l’action de la glutaminase intra-mitochondriale des hépatocytes péri-portaux) rentrera dans le cycle de l’urée pour être épuré (figure 2 ; figure 3).

Ces hépatocytes péri-portaux ont une basse affinité pour l’ammoniémie libre et une haute affinité pour la glutamine qui sera le gros pourvoyeur d’ammoniémie dans la mitochondrie après son hydrolyse par la glutaminase (donnant le NH3 et le glutamate) (figure 2 ; figure 3).

Le métabolisme mitochondrial du glutamate se poursuit alors :

* La transamination d’une partie du glutamate sur l’oxaloacétate, catalysée par l’ASAT (Aspartate-transaminase) et qui conduit à la synthèse d’Aspartate : glutamate + oxaloacétate → α-cétoglutarate + Aspartate.

* La désamination oxydative d’une partie du glutamate catalysée par la glutamate-déshydrogénase libère le NH3.

Ainsi, le NH3 obtenu en intra-mitochondrial rentre dans le cycle de l’urée (entrée du premier azote) puis l’Aspartate au préalable exporté vers le cytosol s’intégrera dans le cycle de l’urée. L’entrée de l’Aspartate (et donc de sa fonction amine) correspond à l’entrée du 2èmeazote dans le cycle [5].

L’ammoniaque peut provenir également de la désamination intra-hépatique de certains AA tels que la glutamine, l’asparagine, la sérine, la thréonine, la glycine et intégrer directement le cycle de l’urée.

L’étape des transaminations et conversions forment du glutamate puis l’étape des désaminations libèrent le gaz ammoniaque NH3 dont une partie est sous forme protonée (NH3 + H+= NH4+ou ion ammonium).

La majeure partie des AA transite par le glutamate pour être éliminée définitivement sous forme de NH3 et d’aspartate dans la mitochondrie (figure 5) [5].