pour le traitement des déficits du cycle de l’urée, mais toujours non disponibles au Maroc. Ils éliminent l’azote excédentaire en court-circuitant le cycle de l’urée, par l’utilisation de voies métaboliques latentes (systèmes d’acylation) :
‐ L’apport de benzoate permet une épuration azotée grâce à l’excrétion urinaire d’acide hippurique après acylation de la glycine.
‐ L’apport de phénylbutyrate permet aussi, après acylation de la glutamine, une excrétion azotée sous forme de phénylacétylglutamine.
L’utilisation de benzoate permet l’épuration d’un atome d’azote (provenant de la glycine) par molécule d’hippurate excrétée alors que l’utilisation de phénylbutyrate permet l’épuration de deux atomes d’azote (provenant de la glutamine) par molécule de phénylacétylglutamine excrétée ce qui, en théorie, en fait un composé deux fois plus efficace.
Figure 11: Sites et mécanismes d’action des médicaments épurateurs (benzoate de sodium, phénylbutyrate de sodium) au niveau du cycle de l’urée[69]
Le benzoate de sodium ne peut être utilisé à de trop fortes doses en raison d’effets secondaires (convulsions, encombrement bronchique).
– 1 g de benzoate de sodium épure une quantité d’azote équivalente à 0,6 g de protides (= 3,6 mmol d’urée = 7,2 mmol d’azote).
– 1 g de phénylbutyrate épure une quantité d’azote équivalente à 1 g de protides (=12 mmol d’azote).
On associe parfois les deux médicaments en cas d’équilibration difficile :
Ammonul® (phénylacétate de sodium et benzoate de sodium) peut être aussi utilisé,
seulement sous forme IV sur une voie veineuse centrale en phase aiguë. Il s’agit de l’association iso-osmolaire de phénylacétate de sodium et benzoate de sodium, forme injectable, qui remplacerait le benzoate de sodium et le phénylbutyrate de sodium, prescrits séparément.
En pratique (à discuter cas par cas, et ces propositions sont amenées à être réévaluées régulièrement) :
– Si NH3 compris entre 100 et 300 μmol/L : prescrire du benzoate de sodium = 250
mg/kg/j en 4 fois, per os ou IV ; ou, si indisponible (ou d’emblée selon les centres), du phénylbutyrate de Na (Ammonaps®) 250 mg/kg/j en 4 fois par la nutrition entérale.
– Si NH3 entre 300 et 500 μmol/L : prescrire du benzoate de sodium = 250 mg/kg en 2
heures puis 400 mg/kg/j en 4 fois par voie intraveineuse voire en IV continu (ou par la nutrition entérale en attente d’une voie intraveineuse) et du phénylbutyrate de Na = (Ammonaps®) 250 mg/kg en 2 heures puis 250 mg/kg/j en 4 fois par la nutrition entérale (la dose de 450 mg/kg/j est préconisée par certains chez les patients < 20 kg).
Les deux épurateurs peuvent être remplacés par Ammonul® (phénylacétate de sodium et benzoate de sodium) sous forme injectable qui semble particulièrement intéressant en cas d’intolérance digestive.
-Si NH3 > 500μmol/L (voire 400 μmol/L au cas par cas) : envisager d’emblée une
épuration extra-rénale (en attendant sa mise en place, le benzoate de Na et le phénylbutyrate de Na (ou Ammonul®) seront prescrits comme précédemment et maintenu lors de l’épuration en majorant les doses de 30 %.
– Dans tous les cas d’hyperammoniémie dont la cause n’est pas connue, proposer du N-carbamyl glutamate qui aura une efficacité remarquable en cas de déficit en NAGS : dose de charge 200 à 250 mg/kg puis dose d’entretien 50 à 200 mg/kg/j en 4 prises orales.
– Si l’ammoniémie est supérieure à 1 000 μmol/L et ce de façon prolongée, le pronostic est sombre et la décision de poursuivre la réanimation doit faire l’objet d’une décision collégiale. Il faut également intégrer d’autres facteurs de mauvais pronostic surajoutés (crise convulsive prolongée, signes d’hypertension intracrânienne, arrêt cardiaque, hypovolémie avec bas débit…) ; actuellement, il n’existe pas de consensus quant aux critères de poursuite ou de limitation des soins de réanimation.
– Chez l’adulte, l’indication de l’hémofiltration ou de la dialyse conventionnelle doit se discuter à partir de 150 à 200 μmol/L et en fonction du tableau clinique.
NB : Il faut faire attention au surdosage en épurateur au cas où l’hémofiltration n’est pas prévue, ainsi qu’à la surcharge en sodium, car la perfusion et les épurateurs (benzoate et phénylbutyrate de Na) en contiennent une quantité importante.
b. L’arginine et/ou citrulline (en fonction du déficit)
*En l’absence de diagnostic précis, prescrire de l’arginine en plusieurs prises (50 à 200 mg/kg/j per os ou IV).
*En cas de diagnostic de déficit en OTC ou CPS, la citrulline est administrée aux mêmes doses, per os.
Ces AA pourront relancer le cycle de l’urée en apportant de l’ornithine. De plus, les déficits du cycle de l’urée induisent un déficit de synthèse en arginine, qui devient un acide aminé indispensable.
Leur rôle est ainsi double.
• Citrulline :
– Donnée dans les déficits en CPS et OTC (parfois en association avec l’arginine). – Dans l’intolérance aux protéines dibasiques, l’administration de citrulline permet de corriger la carence en arginine et ornithine, mais pas la carence en lysine.
• Arginine :
– Donnée dans les déficits en ASS et ASL. – Contre-indiquée dans les déficits en arginase.
– Peut être associée à la citrulline dans les déficits en OTC et CPS.
c. N-Carbamylglutamate
Le carbamylglutamate (acide carglumique, Carbaglu®) est indiqué seulement en cas de déficit en NAGS, c’est un analogue structural du N-acétylglutamate, un activateur naturel de la CPS-1. Il va stimuler la CPS et normaliser le fonctionnement du cycle de l’urée.
Il peut être utilisé à la phase aigüe d’une décompensation inaugurale et en association aux autres traitements épurateurs lorsque le diagnostic du déficit enzymatique n’est pas encore établi.
• Carbaglu® : 50 à 250 mg/kg/j
• À noter que Carbaglu® a également un intérêt thérapeutique dans les déficits secondaires du cycle de l’urée.
3. Épuration exogène extra-rénale (EER) :Hémofiltration
Elle sera proposée en l’absence d’amélioration sous traitement médical bien conduit, à l’arrivée dans la réanimation habilitée à faire l’hémofiltration, avec une ammoniémie supérieure à 500 μmol/L chez un nouveau-né (voire 400 μmol/L, critères à définir au cas par cas en fonction de la réponse au traitement et de la durée de l’intoxication).
Le pronostic immédiat est en effet lie à la durée de l’intoxication. Si l’intoxication a été prolongée, l’EER est proposée systématiquement en raison du risque d’hypertension intracrânienne et du risque d’engagement brutal.
Chez l’adulte, l’indication de l’hémofiltration ou de la dialyse conventionnelle se discute à partir de 150 à 200 μmol/L en fonction des signes cliniques.
Un traitement de l’hypertension intracrânienne doit être discute (neuroprotection).
4. Transplantation hépatique (THC)
La THC permet la détoxication de NH3 par le foie. Elle se justifie en cas de décompensations fréquentes, de carence nutritionnelle non traitable par l’augmentation des protéines [70].
Compte tenu des risques d’échec, elle ne sera proposée qu’en dernier recours.
La THC permet la suppression du régime hypo protidique très strict et très contraignant au quotidien, ce qui facilite nettement la vie sociale.
La THC ne corrige pas le déficit de synthèse de l’arginine (l’arginine reste basse et la citrulline +/– élevée dans les déficits en ASS et ASL car ces déficits subsistent dans le rein ; l’arginine reste basse et la citrulline basse dans les déficits en NAGS, CPS, OTC qui subsistent dans l’intestin). Il faut donc continuer à supplémenter en arginine après THC.
C. INDICATIONS THERAPEUTIQUES
1. Prise en charge d’urgence
La prise en charge initiale d’une décompensation aigue est fonction de l’état clinique et dépend de l’existence ou non d’une encéphalopathie et de la capacité du patient à prendre des médicaments per os.
La prise en charge de l’encéphalopathie doit être mise en œuvre dès la suspicion diagnostique et sans attendre les résultats biologiques car la survenue de séquelles neurologiques est corrélée à l’intensité et la durée de l’encéphalopathie [68 ,71].
Le traitement vise à normaliser la concentration de l’ammoniaque et de glutamine.
Elle doit être réalisée dans une unité spécialisée dans le domaine des maladies métaboliques [72].
Elle repose sur une épuration endogène par la mise en anabolisme et éventuellement par l’épuration exogène par médicament ou épuration extrarénale.
Figure 12: Traitements de la crise aigüe d’hyperammoniémie dans les déficits du cycle de l’urée.