Diabète de la mucoviscidose

(1)

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XXI - n° 9-10 - novembre-décembre 2017 237

Cystic Fibrosis Related Diabetes (CFRD)

Helen Mosnier-Pudar*

* Service des maladies métaboliques

et endocriniennes, hôpital Cochin, Paris.

Résumé Summary

» L’allongement de l’espérance de vie des patients atteints de mucoviscidose s’accompagne de la révélation d’autres manifestations de la maladie, au premier rang desquelles les anomalies de la tolérance glucidique. Le phénomène physiopathologique le plus important conduisant à l’apparition du diabète est l’installation d’anomalies de la sécrétion d’insuline secondaire à la fi brose et la dégénérescence fi breuse des îlots de Langerhans. Les facteurs prédisposant à l’apparition du diabète sont l’âge, la présence d’une insuffi sance pancréatique externe, et probablement le sexe féminin et la gravité de l’atteinte génotypique. Le diabète reste longtemps silencieux, mais son apparition est facteur et refl et de l’aggravation de la maladie pulmonaire. Il est donc recommandé de dépister le diabète de la mucoviscidose par une hyperglycémie provoquée orale annuelle à partir de l’âge de 10 ans. Le traitement repose principalement sur l’insulinothérapie.

Mots-clés : Mucoviscidose – Diabète de la mucoviscidose – Hyperglycémie provoquée orale – Insuline.

With improved life expectancy of people with cystic fi brosis (CF), the long term co-morbidities, of which cystic fi brosis- related diabetes (CFRD), assume increasing importance.

The underlying pathophysiological mechanisms causing glucose intolerance and diabetes in patients with CF are both functional and structural abnormalities in islet cells resulting in beta cell dysfunction and loss of insulin secretion. Predisposing factors are age, pancreatic insuffi ciency, and probably the female sex and more severe CF gene mutations. Diabetes remains silent for a long time, but its presence worse health outcomes in individuals with CF. An annual oral glucose tolerance test is therefore recommended for its screening from the age of 10. Insulin remains the mainstay of treatment of CF-related glucose abnormalities.

Keywords: Cystic fi brosis – Cystic fi brosis related diabetes – Oral glucose tolerance test – Insulin.

L

a mucoviscidose, ou fibrose kystique (cys- tic fi brosis) est la plus fréquente des maladies autosomiques récessives graves des populations d’origine européenne (environ 1 naissance sur 2 500).

Le gène impliqué est localisé sur le bras long du chro- mosome 7. Il code pour la protéine CFTR (cystic fi bro- sis transmembrane conductance regulator) , un canal chlore AMPc dépendant impliqué dans l’hydratation des fl uides sécrétés par les glandes sous-muqueuses.

La mucoviscidose est une maladie chronique, progres- sive, qui peut atteindre pratiquement tous les viscères (tableau, p. 238) . Ses principales manifestations concernent l’appareil respiratoire, le tractus digestif, le pancréas et le foie.

L’amélioration du pronostic des patients atteints de mucoviscidose a fait émerger de nouveaux aspects de la maladie, en particulier celui du diabète.

La détérioration de la tolérance au glucose est une manifestation fréquente de la maladie (1) . Elle est

secondaire à des anomalies de la sécrétion d’insuline (retard à la sécrétion, réduction), mais le métabolisme du glucose est fortement infl uencé par des facteurs spécifi ques à la mucoviscidose : malnutrition, état d’infection aiguë et chronique, hypercatabolisme, défi cit en glucagon, malabsorption et anomalie du transit intestinal, dysfonctionnement hépatique (2) .

La dégradation de la tolérance au glucose conduit, à son tour, à une augmentation de la prolifération bac- térienne pulmonaire, favorisant les surinfections avec détérioration de la fonction respiratoire et réduction de l’espérance de vie (3, 4) . Ainsi un diagnostic et une prise en charge précoces du diabète secondaire à la mucoviscidose sont-ils primordiaux. Même si des études supplémentaires sont nécessaires, les données actuelles montrent un avantage plus que probable du traitement par insuline par comparaison avec les anti- diabétiques oraux, grâce à un meilleur contrôle glycé- mique et à une amélioration de l’état nutritionnel (5-7) .

(2)

d o s s i e r

L’insulinothérapie est donc le traitement recommandé pour le diabète de la mucoviscidose (5) .

Le diabète de la mucoviscidose présente certaines similarités avec le diabète de type 1 et le diabète de type 2 mais est une entité clinique à part entière (8) .

Prévalence des anomalies de la tolérance au glucose chez les patients atteints de mucoviscidose

La fréquence des anomalies de la tolérance glucidique augmente avec l’âge du patient, et l’intolérance au glucose précède de plusieurs années l’installation du diabète, comme chez les patients non atteints de mucoviscidose.

Le diabète est exceptionnel avant l’âge de 10 ans. La prévalence du diabète est estimée à 1,5 % à 10 ans, 13 % à 20 ans et 50 % à 30 ans. La prévalence de l’intolérance au glucose varie, selon les études, de 14 à 36 % dans les populations d’adultes (1) .

Le facteur de risque le plus important pour développer un diabète de la mucoviscidose est incontestablement

l’âge (9) . Chez les patients présentant un génotype sévère, la prévalence du diabète est supérieure à 80 % à l’âge de 40 ans chez les femmes, et de 50 ans chez les hommes. Le diabète de la mucoviscidose a été décrit chez des enfants, y compris avant 10 ans, c’est dans ce cas que le diabète de type 1 doit être recherché, même s’il n’existe pas d’association décrite entre les 2 maladies. Le diabète semble survenir plus précocement chez les femmes, et sa prévalence semble supérieure chez celles-ci. Le diabète se développe pratiquement exclusivement chez les patients qui présentent une insuffi sance pancréatique externe et, semble-t-il, d’au- tant plus que cette dernière est sévère.

Physiopathologie du diabète de la mucoviscidose

Le déclin de la sécrétion d’insuline est le principal facteur d’apparition du diabète. Néanmoins, les études anatomo-pathologiques n’ont pas montré de corrélation entre masse cellulaire bêta pancréatique et survenue d’un diabète, suggérant donc l’existence de mécanismes additionnels (10) . Le mécanisme de destruction des îlots β pancréatiques reste mal élucidé : obstruction des canaux pancréatiques conduisant à un œdème interstitiel et à des lésions ischémiques ? apoptose des cellules β secondaire au stress du réticulum endoplas- mique ? dépôt amyloïde intra-îlot ? etc.

Des études anciennes avaient déjà démontré qu’il existe des anomalies de l’insulinosécrétion : à l’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO), on observe classique- ment une réponse retardée et diminuée au stimulus glucose ainsi qu’une réponse diminuée à l’arginine et au glucagon. Des études plus récentes confi rment que les anomalies fonctionnelles de la cellule β pancréatique apparaissent très tôt chez les patients avec atteinte pancréatique. Un des mécanismes explicatifs pourrait impliquer la protéine CFTR mutée elle-même. En eff et, celle-ci est présente au niveau de la cellule β pancréa- tique, et les études d’électrophysiologie récentes ont montré que le taux intracellulaire de chlorure joue un rôle dans la stimulation de la sécrétion d’insuline. La protéine CFTR pourrait donc être le canal régulateur de ce taux.

D’autres facteurs viennent aggraver les anomalies de la tolérance glucidique :

✓ l’insulinorésistance des tissus périphériques secondaire à l’infl ammation et l’infection chroniques ;

✓ l’insulinorésistance hépatique responsable d’une augmentation de la production hépatique de glucose ;

✓ l’augmentation de la clairance de l’insuline.

Tableau. Organes atteints dans la mucoviscidose et pourcentage de patients touchés.

Patients (%) Appareil respiratoire

• Voies aériennes supérieures – Polypes nasaux – Pansinusite

• Tractus respiratoire inférieur – Bronchiolite

– Bronchite – Bronchectiasies

6-20 90-100

100

Glandes endocrines

• Diabète sucré

• Retard pubertaire 15

85 Troubles de la reproduction

• Azoospermie obstructive

• Mucus cervical épais 98

> 95 Tractus gastro-intestinal

• Insuffi sance pancréatique

• Iléus méconial

• Iléus stercoral

• Prolapsus rectal

• Invagination intestinale

• Pancréatite

85 10 10-30

20 1 5 Atteinte hépatique

• Lithiase biliaire

• Stéatose

• Cirrhose biliaire focale

• Cirrhose multiloculaire

12 20 20 5 Sueur (Cl- > 60 mmol/l)

• Risque de coup de chaleur 98

(3)

Présentation clinique et critères diagnostiques

Le diabète de la mucoviscidose est le plus souvent asymptomatique, rarement révélé par une sympto- matologie typique de l’hyperglycémie chronique.

Chez l’enfant et l’adolescent, la mise en évidence d’un ralentissement de la courbe de croissance et de la courbe de poids peut être annonciatrice d’un diabète (12) . Compte tenu de la phase silencieuse de la maladie et de la dégradation clinique qui l’accompagne, il est recommandé de dépister le diabète systématiquement.

Les recommandations pour le dépistage du diabète de la mucoviscidose proposent qu’il soit fait annuellement à partir de l’âge de 10 ans par une HGPO (13) . Ces recommandations sont anciennes, et les études récentes ont montré un manque de sensibilité de l’HGPO pour le dépistage du diabète de la mucoviscidose (14) . Le choix d’un seuil diagnostique identique à celui du diabète de type 2, défi ni sur la base du risque de développement de la rétinopathie diabétique, est probablement inap- proprié pour le diabète de la mucoviscidose. Enfi n, la glycémie mesurée à 1 heure est beaucoup mieux corré- lée à l’aggravation rapide qui accompagne le diagnostic de diabète que celle mesurée à 2 heures. De plus, cette méthode est lourde, pas toujours bien tolérée par les patients, ce qui fait que seuls 25 à 50 % des patients à risque réalisent le test annuellement. Récemment, il a été proposé d’identifi er les patients à fort risque, pour leur proposer la réalisation de l’HGPO, sur la base de l’index d’insulinosécrétion HOMA β (14) .

L’identifi cation d’un meilleur test de dépistage du dia- bète de la muciviscidose est donc nécessaire. Le taux d’hémoglobine glyquée A1c et la glycémie à jeun n’ont pas une sensibilité suffi sante (15) .

La mesure continue du glucose (ou CGM pour “ conti- nuous glucose monitoring” ), facilement accessible et peu douloureuse, permet d’avoir le profi l glycémique dans les conditions de vie réelle et pourrait être un test de dépistage dans les populations à risque de dia- bète. Pourtant, aujourd’hui, il n’y a pas de consensus sur des critères de diagnostic du diabète avec cette méthode. Des études récentes ont toutefois montré que 30 % des patients avec HGPO normale présentent des excursions glycémiques supérieures à 11,1 mmol/l,

de la mucoviscidose. Des études prospectives complé- mentaires sont donc nécessaires.

Évolution de la mucoviscidose et du diabète

Évolution de la mucoviscidose chez le patient avec diabète

L’apparition du diabète semble être un signe d’aggravation de la mucoviscidose. Plusieurs études ont montré une détérioration des scores respiratoires et nutritionnels dans les 2 à 4 ans qui précèdent le diagnostic de diabète (1) .

La mortalité est augmentée chez les patients atteints de diabète de la mucoviscidose (4) . Cette augmentation fait suite à la dégradation de la fonction respiratoire, à la dénutrition et à l’exacerbation des infections pul- monaires, mais, au-delà, le diabète est un facteur de risque indépendant de mortalité.

Évolution du diabète lié à la mucoviscidose L’allongement de l’espérance de vie des patients, et donc de la durée d’évolution de l’hyperglycémie chronique, s’accompagne d’un risque de développement de complications dégénératives spécifi ques du diabète.

La fréquence des complications microvasculaires est identique, après ajustement, à celle retrouvée dans le diabète de type 1 ou 2. En revanche, à ce jour, il n’a pas été décrit de complications macroangiopathiques dans la littérature (8) .

Traitement du diabète de la mucoviscidose

L’insulinothérapie est le traitement de choix du diabète de la mucoviscidose. Elle permet une amélioration de l’équilibre glycémique, mais aussi du statut nutritionnel et de la fonction respiratoire (17, 18) . Bien que l’insulino- thérapie, grâce au contrôle glycémique, permette de réduire le risque de développement des complications microangiopathiques, son indication principale est de préserver, voire d’améliorer, l’état nutritionnel et respiratoire. Au stade initial du diabète ou à l’état d’intolé- rance au glucose une insuline basale peut ainsi être proposée (18) .

(4)

d o s s i e r

Le schéma de choix reste celui du basal/bolus, car c’est lui qui permet au mieux le contrôle de la glycémie postprandiale. En l’absence d’hyperglycémie à jeun et en fonction du rythme et de l’importance des repas, 3 à 4 injections d’analogue rapide d’insuline sont indiquées (en utilisant la méthode du ratio dose d’analogue rapide/

glucides ingérés) [17] . L’insuline basale sera introduite, en général, dans un deuxième temps, lorsque la glycémie à jeun s’élève. La pompe à insuline a certainement une place dans le traitement du diabète de la mucoviscidose.

Les antidiabétiques oraux ont peu, voire pas de place dans le traitement du diabète de la mucoviscidose.

Les glinides, dont la cible principale est la glycémie postprandiale, n’ont pas d’eff et sur l’état nutritionnel, ni la fonction respiratoire (7) . Leur intérêt à un stade d’intolérance au glucose reste controversé (17) . La place des inhibiteurs des dipeptidyl peptidases et des ana- logues du GLP-1 est encore à défi nir.

Une prise en charge nutritionnelle optimale des patients atteints de mucoviscidose est nécessaire. Les apports énergétiques devront être suffi sants pour assurer une croissance normale chez l’adolescent et, chez l’adulte, pour maintenir un indice de masse corporelle normal.

Les apports caloriques nécessaires pour atteindre et maintenir cet objectif sont de 120 à 140 % des besoins théoriques. Cette augmentation des besoins s’explique par l’existence d’une malabsorption et d’une augmentation des besoins énergétiques, entre autres liée à la présence de surinfection pulmonaire chronique.

Les objectifs glycémiques dans le diabète de type 1 et 2 sont déterminés pour prévenir la survenue des complications microangiopathiques. Dans le diabète de la mucoviscidose, il s’agit plutôt de la prévention du déclin de la fonction respiratoire et de l’état nutritionnel.

Il n’existe pas de données permettant de fi xer les objectifs glycémiques dans le diabète de la mucoviscidose. Les recommandations actuelles sont d’avoir une glycémie au réveil et en préprandial entre 3,89 et 7,22 mmol/l et, 2 à 3 heures après le repas, inférieure à 10 mmol/l.

L’équilibre glycémique est évalué grâce à l’auto- surveillance glycémique en insistant sur la réalisa-

tion des glycémies capillaires postprandiales. Le taux d’hémo globine glyquée A1c est d’interprétation diffi cile.

Il est plus bas, pour un niveau de glycémie comparable, à celui d’un diabète non lié à la mucoviscidose. Cela s’explique par une durée de vie raccourcie des globules rouges, secondaire entre autres à l’infl ammation chronique (9) .

Les complications microangiopathiques seront dépis- tées au même titre que dans le diabète de type 1 ou de type 2.

Compte tenu de l’absence de description de complications macroangiopathiques dans le cadre du diabète de la mucoviscidose, il n’y a pas d’indication à la recherche de complications liées à l’athérome, en dehors de manifestations cliniques évocatrices chez ces patients.

Cette prise en charge nécessite l’intervention d’une équipe multidisciplinaire où spécialistes de la mucoviscidose et spécialistes du diabète, voire d’autres spécia- listes, bâtissent un projet thérapeutique individualisé et adapté.

Conclusion

Le diabète est une des atteintes majeures de la mucoviscidose, il est associé à une augmentation de la morbidité et de la mortalité. Le principal mécanisme d’apparition du diabète est une atteinte de l’insulinosé- crétion, mais les mécanismes exacts restent à élucider.

Son caractère silencieux conduit à la nécessité de mettre en place un dépistage annuel par hyperglycémie pro- voquée, à partir de l’âge de 10 ans, au moins chez tous les patients qui ont une atteinte pancréatique.

Son traitement repose essentiellement sur l’insulino- thérapie.

Des études supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre la physiopathologie, les enjeux et les modalités du dépistage (enregistrement continu de la glycémie) et du traitement du diabète de la mucoviscidose (place des nouveaux anti diabétiques,

transplantation, etc.). ■

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

1. Moran A, Dunitz J, Nathan B, Saeed A, Holme B, Thomas W.

Cystic fi brosis-related diabetes: current trends in prevalence, incidence, and mortality. Diabetes Care 2009; 32(9):1626-31.

2. Elder DA, Wooldridge JL, Dolan LM, D’Alessio DA. Glucose

tolerance, insulin secretion, and insulin sensitivity in children and adolescents with cystic fi brosis and no prior history of diabetes. J Pediatr 2007;151(6):653-8.

3. Hunt WR, Zughaier SM, Guentert DE et al. Hyperglycemia

impedes lung bacterial clearance in a murine model of cystic fi brosis-related diabetes. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2014;306(1):L43-9.

4. Chamnan P, Shine BS, Haworth CS, Bilton D, Adler AI.

Diabetes as a determinant of mortality in cystic fibrosis.

Diabetes Care 2010;33(2):311-6.

5. Onady GM, Stolfi A. Insulin and oral agents for managing

cystic fi brosis-related diabetes. Cochrane Database Syst Rev 2013; 7:CD004730.

6. Ballmann M, Hubert D, Assael BM et al. Study group. Open

randomised prospective comparative multi-centre interven- tion study of patients with cystic fi brosis and early diagnosed diabetes mellitus. BMC Pediatr 2014;14:70.

7. Moran M, Phillips J, Milla C. Insulin and glucose excursion

following premeal insulin lispro or repaglinide in cystic fi bro- sis-related diabetes. Diabetes Care 2001;24(10):1706-10.

8. Konrad K, Scheuing N, Badenhoop K et al. Cystic fi brosis-re-

lated diabetes compared with type 1 and type 2 diabetes in adults. Diabetes Metab Res Rev 2013;29(7):568-75.

9. Moheet A, Moran A. CF-related diabetes: containing the

metabolic miscreant of cystic fi brosis. Pediatr Pulmonol 2017;

52(S48):S37-S43.

10. Rana M, Munns CF, Selvadurai H, Donaghue KC, Craig

ME. Cystic fi brosis-related diabetes in children-gaps in the evidence? Nat Rev Endocrinol 2010;6(7):371-8.

11. Blackman SM, Commander CW, Watson C et al. Genetic

modifiers of cystic fibrosis-related diabetes. Diabetes 2013;62(10):3627-35.

R é f é r e n c e s

(5)

portail/upload/docs/application/pdf/mucovisc_nutrition-gas- tro_long.pdf.

14. Mainguy C, Bellon G, Delaup V et al. Sensitivity and spe-

cifi city of diff erent methods for cystic fi brosis related diabetes

16. Taylor-Cousar JL, Janssen JS, Wilson A et al. Glucose >200

mg/dL during continuous glucose monitoring identifi es adult patients at risk for development of cystic fi brosis related dia- betes. J Diabetes Res 2016;2016:1527932.

18. Koloušková S, Zemková D, Bartošová J et al. Low-dose

insulin therapy in patients with cystic fi brosis and early-stage insulinopenia prevents deterioration of lung function: a 3-year prospective study. J Pediatr Endocrinol Metab 2011;24 (7-8):449-54.