Leucémie-lymphome à cellules T de l'adulte due au rétrovirus HTLV-1 : avancées thérapeutiques 35 ans après sa découverte

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Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XI - n° 2 - mars-avril 2016 96

R ÉSUM É Summary

La leucémie-lymphome T de l’adulte (ATLL) liée au rétrovirus HTLV-1 (Human T Leukemia Virus 1) est une prolifération maligne de lymphocytes T. L’ATLL est de mauvais pronostic, avec une médiane de survie de moins de 1 an. L’utilisation des associations de chimiothérapie dans les formes agressives (ATLL aiguë et lymphome) augmente le taux de réponse, surtout dans l’ATLL-lymphome, mais le taux de survie à long terme reste très faible. L’association de la zidovudine et de l’interféron alpha (IFNα) améliore signifi cativement la survie à long terme des patients souff rant d’une ATLL chronique , ou smoldering ATLL, ainsi que celle d’un sous-ensemble de patients atteints d’ATLL aiguë avec p53 non mutée. Les sujets atteints de la forme lymphomateuse bénéfi cient toujours d’une chimiothérapie d’induction, en association simultanée ou séquentielle avec une thérapie antivirale à base de zidovudine et d’IFN. La prophylaxie des infections opportunistes et la chimiothérapie intrathécale sont recommandées. L’allogreff e de cellules souches hématopoïétiques reste malheureusement réservée à un faible nombre de patients.

Mots-clés : Leucémie-lymphome T de l’adulte – HTLV-1 – Zidovudine – Interféron.

HTLV-1 associated Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL) is a malignant proliferation of T lymphocytes with a poor prognosis and a median survival of less than 1 year. The use of combination chemotherapy in aggressive forms (acute and lymphoma) increases the response rate, especially in the lymphoma subtype, but long-term survival remains dismal. The combination of zidovudine and interferon alpha (IFNα) signifi cantly improves long-term survival in the indolent forms and in a subset of acute ATLL patients with non-mutated p53. As for patients with the lymphoma subtype, they benefi t from an induction chemotherapy in simultaneous or sequential combination with zidovudine and IFN. Prophylaxis of opportunistic infections and intrathecal chemotherapy are recommended. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is unfortunately restricted to a small number of patients.

Keywords: Adult T-cell leukemia/lymphoma – HTLV-1 – Zidovudine – Interferon.

Leucémie-lymphome à cellules T

de l’adulte due au rétrovirus HTLV-1 : avancées thérapeutiques 35 ans

après sa découverte

HTLV-1 associated adult T-cell leukemia and lymphoma:

therapeutic advances 35 years after its discovery

R. Nasr*, A. Marçais**, O. Hermine**, A. Bazarbachi* ^,***

* Département d’anatomie, biologie cellulaire et physiologie, faculté de médecine, université américaine de Beyrouth, Liban.

** Département d’hématologie, hôpital Necker, université Paris-

Descartes, Paris.

*** Département de médecine interne, faculté de médecine, université américaine de Beyrouth, Liban.

L

a leucémie-lymphome T de l’adulte (ATLL) est une lymphoprolifération maligne de cellules T acti- vées, caractérisée par des cellules leucémiques ayant un noyau en forme de trèfl e (fl ower cells) [fi gure 1]

(1) . L’association de l’ATLL avec le virus HTLV-1 (Human T Leukemia Virus 1) − le premier rétrovirus humain isolé en 1980 (2) − a été clairement établie en 1982. L’ATLL se manifeste à l’âge adulte et survient après une longue période de latence, souvent supérieure à 20 ans chez environ 5 % des personnes infectées. Outre les leucé- mies T, une association entre HTLV-1 et paraparésie

spastique tropicale ainsi qu’avec certaines aff ections auto-immunes a été démontrée plus tard.

La prévalence mondiale de l’infection à HTLV-1 est de 10 à 20 millions d’individus. Ce rétrovirus se trouve à l’état endémique dans une grande partie du monde, avec une répartition en petits foyers, comme au sud du Japon, en Afrique noire, aux Caraïbes et en Amérique du Sud (3) . La transmission du virus HTLV-1 se fait essentiellement par l’intermédiaire de cellules infectées, à travers 3 voies principales : l’allaitement maternel, la transmission sexuelle et la transmission par transfusion de cellules

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Mécanismes de la pathogenèse des ATLL

Les mécanismes de la transformation cellulaire condui- sant à la leucémogenèse induite par HTLV-1 ne sont pas encore complètement connus. De nombreuses études ont mis en évidence, notamment, le rôle pri- mordial de l’oncoprotéine virale Tax, grâce à sa capa- cité de dérégulation de l’expression virale, et celui de divers gènes cellulaires cruciaux dans la prolifération cellulaire, le cycle cellulaire, l’apoptose et la réparation de l’ADN (4-6) . D’autres facteurs liés à l’hôte ou au virus jouent certainement un rôle qui reste encore à défi nir.

Classifi cation des ATLL

La diversité des présentations cliniques a justifi é la classifi cation des ATLL en 4 formes cliniques (tableau) [7] . Forme aiguë de l’ATLL-leucémie

Cette forme est la plus fréquente. Elle se caractérise par une hyperlymphocytose, un pourcentage élevé de lympho cytes atypiques de type flower cells , un syndrome tumoral avec des polyadénopathies super- ficielles, une hépatosplénomégalie et des lésions cutanées. Plusieurs atteintes viscérales peuvent être observées. On retrouve aussi une augmentation du taux de LDH et une hyperbilirubinémie. Cette forme

Figure 1. Lavage broncho-alvéolaire. Grossissement × 50 (d’après Eveillard M. COH 2014;9(1):40).

A. amas spumeux de Pneumocystis jiroveci entouré de macrophages indemnes et de quelques lymphocytes en fl ower cells ;

B. envahissement pulmonaire par de nombreuses fl ower cells.

Tableau. Les 4 formes cliniques d’ATLL (7).

Aiguë Smoldering Chronique Lymphome

Résultats d’analyses

médicales • Taux de lymphocytes (× 10⁹/l) élevé

• Pourcentage de cellules en fl eurs élevé

• Hypercalcémie > 2,74 mmol/l

• Lymphocytes < 4 × 10⁹/l

• Cellules en fl eurs < 5 %

• LDH jusqu’à 1,5 fois la normale

• Lymphocytes ≥ 4 × 10⁹/l

• Cellules en fl eurs ≥ 5 %

• LDH jusqu’à 2 fois la normale

• Lymphocytes < 4 × 10⁹/l

• Cellules en fl eurs ≤ 1 %

• Hypercalcémie > 2,74 mmol/l

Présentation clinique • Lymphadénopathies

• Atteinte hépatique

• Atteinte de la rate

• Atteinte du système nerveux central

• Atteinte des os

• Eff usion pleurale

• Ascite

• Lésions pulmonaires

• Lésions cutanées

• Lésions cutanées • Lymphadénopathies

• Lésions cutanées

• Lymphadénopathies

• Atteinte du système nerveux central

• Atteinte des os

• Eff usion pleurale

• Ascite

• Lésions cutanées Médiane de survie

(mois) 6 Non atteint 24 10

Survie à 4 ans (%) 5 66 27 6

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clinique est de pronostic très sombre, avec une médiane de survie de l’ordre de 6 mois.

Forme subaiguë de l’ATLL-leucémie (smoldering ATLL)

Cette forme est caractérisée par une évolution progres- sive sur une longue période, avec une lymphocytose inférieure à 4 G/l et plus de 5 % de lymphocytes T matures anormaux. Elle présente une absence d’hypercalcémie et un taux de LDH qui peut être augmenté jusqu’à 1,5 fois la normale. Une atteinte cutanée ou pulmonaire spécifi que est possible, mais sans atteinte des autres organes. Les patients souff rant de smoldering ATLL peuvent progresser vers une forme chronique ou une forme aiguë.

Forme chronique de l’ATLL

Cette forme a une évolution plus lente, avec des signes cliniques peu sévères. Elle est caractérisée par une atteinte viscérale, des polyadénopathies, une hépato- splénomégalie et une possible atteinte cutanée ou pulmonaire. Elle présente également une hyperlym-

phocytose supérieure à 4 G/l. Le taux de lymphocytes T anormaux est souvent supérieur à 5 %. La calcémie est normale, et le taux de LDH peut être augmenté jusqu’à 2 fois la normale.

Forme ATLL-lymphome

Cette forme clinique est caractérisée par un taux faible de cellules leucémiques circulantes (moins de 1 %) et par un syndrome tumoral plus marqué, avec des polyadéno- pathies superfi cielles et profondes, et une hépatospléno- mégalie. On peut aussi observer une hypercalcémie. Le pronostic de cette forme clinique est toujours péjoratif, avec une médiane de survie de 10 mois.

Recommandations thérapeutiques

Du fait de la diversité des présentations cliniques et d’une évolution très diff érente, les formes cliniques d’ATLL nécessitent des approches thérapeutiques variées (fi gure 2) . Ainsi, la prise en charge de l’ATLL va

Figure 2. Stratégies thérapeutiques de diff érentes formes cliniques des leucémies-lymphomes T de l’adulte liées au rétrovirus HTLV-1.

Traitement d’induction ATLL smoldering

ou chronique AZT/IFN

Traitement d’entretien

ATLL lymphome RC

Pas de RC

RC

Pas de RC Chimiothérapie intrathécale

+ protocole LSG 15 ± anti-CCR4 ou CHOP + AZT/IFN ou chimiothérapie en association

avec de nouveaux traitements (anti-CCR4 ou SGN35 à tester dans des essais cliniques) Leucémie/

lymphome T de l’adulte (ATLL)

ATLL aiguë AZT/IFN

+ chimiothérapie intrathécale Évaluer le statut de p53

± association avec de nouveaux traitements

(anti-CCR4 à tester dans des essais cliniques)

Réponse à 2 mois

AZT/IFN Rajout de l’arsenic

pour éliminer la maladie résiduelle ou

des inhibiteurs d’HDAC (à tester dans des essais

cliniques) AZT/IFN Addition d’arsenic pour

éliminer la maladie résiduelle Allogreffe si possible

Allogreffe si possible Essais cliniques pour

tester de nouveaux traitements (anti- CCR4 ou SGN35 ou inhibiteurs d’HDAC) Nouveaux essais

cliniques

Nouveaux essais cliniques AZT/IFN Addition d’arsenic

pour éliminer la maladie résiduelle

ou inhibiteurs d’HDAC

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Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XI - n° 2 - mars-avril 2016 99 agressives de la maladie (ATLL aiguë et lymphome)

ont un mauvais pronostic du fait d’une masse tumo- rale importante, d’une résistance intrinsèque à la chimiothérapie, d’une hypercalcémie maligne ou de complications infectieuses fréquentes, dues à un défi cit immunitaire sévère. Les patients atteints des formes indolentes (ATLL chronique et smoldering ) ont tendance à avoir un meilleur pronostic. L’avancée thérapeutique la plus importante dans le traitement de l’ATLL a été l’association de 2 agents antiviraux, la zidovudine (AZT) et l’interféron alpha (IFNα) [9-11] .

Formes chronique et smoldering d’ATLL

Une récente étude japonaise (12) a montré un mauvais pronostic à long terme chez 90 patients atteints d’ATLL indolente (65 ATLL chroniques et 25 ATLL smoldering ) et pris en charge par observation vigilante jusqu’à pro- gression de la maladie. En outre, cette étude a suggéré que la chimiothérapie seule pourrait être néfaste dans ces formes. Jusqu’à présent, il n’y a pas de facteurs pro- nostiques clairs qui puissent prédire la transformation vers une forme agressive et, par conséquent, la nécessité d’un traitement.

Dans une méta-analyse internationale portant sur plus de 250 cas d’ATLL enregistrés entre 1995 et 2008 (11) , nous avons montré que les patients atteints d’ATLL chronique ou d’ATLL smoldering ayant reçu un traitement de première ligne avec l’association AZT-IFNα avaient une excellente survie (100 % de survie globale au-delà de 5 ans). Ainsi, en dehors du contexte des essais cliniques, le traitement standard de première ligne pour l’ATLL chronique et l’ATLL smoldering est l’association AZT-IFNα. Cependant, un traitement continu est obli- gatoire, car l’arrêt du traitement entraîne toujours une rechute. La posologie initiale recommandée est de 600 à 900 mg/j pour l’AZT (en 3 doses fractionnées) et de 5 à 6 × 10 ⁶ UI/m ²/j pour l’IFNα. Habituellement, après 1 mois de traitement, la posologie de l’AZT peut être réduite à 600 mg/j en 2 doses fractionnées, et celle de l’IFNα peut être réduite à 3 × 10 ⁶ UI/m ²/j, ou remplacée par une injection hebdomadaire d’IFNα pégylé à la dose de 1,5 µg/kg.

Sur la base des études précliniques, qui ont montré que le trioxyde d’arsenic associé à l’IFNα permet l’élimination de l’activité des cellules initiatrices de la leucémie, des essais testent actuellement la triple association (arsenic- AZT-IFN) dans le but ultime d’arrêter le traitement et

de phase II pour analyser l’effi cacité de cette triple association chez 10 patients atteints d’ATLL chronique de novo (14) .

Cette étude a montré un taux de réponse de 100 %, avec 70 % de rémissions complètes (RC). Trois des 6 patients qui ont arrêté le traitement ont gardé une RC persistante pendant une longue durée (médiane de suivi : 8 mois).

Forme lymphomateuse

Les résultats de la méta-analyse internationale (11) indiquent que le traitement antiviral (AZT et IFNα) seul est moins effi cace que la chimiothérapie dans les formes lymphomateuses. La chimiothérapie est donc la meilleure option comme traitement de première ligne.

Cependant, une étude britannique récente a montré que l’association d’un traitement antiviral avec le protocole CHOP est supérieure au CHOP seul (15) . Sur la base des résultats des diff érents essais japonais, le protocole LSG-15 (vincristine, cyclophosphamide, prednisone, doxorubicine, ranimustine, vindésine, éto- poside, carboplatine, méthotrexate, cytosine arabino- side) est désormais le traitement standard des formes lymphomateuses. Le taux de RC des ATLL-lymphomes (66,7 %) est meilleur que celui des ATLL aiguës (19,6 %) et des ATLL chroniques (40 %). Cependant, les patients rechutent rapidement, et la survie à long terme reste médiocre. Un traitement de consolidation est donc nécessaire. Une prophylaxie intrathécale doit être consi- dérée, même en l’absence de symptômes cliniques, car plus de la moitié des rechutes dans de nouveaux sites après la chimiothérapie se produit dans le sys- tème nerveux central (SNC). L’allogreff e de cellules souches hématopoïétiques (CSH) reste une option potentiellement curative chez un tiers des patients et doit être réalisée quand elle est possible (16) . Sur la base de données précliniques (13) , les essais en cours testent l’effi cacité de 2 cycles de consolidation utili- sant arsenic -IFN après l’obtention d’une RC, avec des résultats préliminaires assez encourageants (Hermine O et al. ; résultats non publiés) . Enfi n, l’addition de l’AZT et de l’IFNα − ou d’autres nouveaux traitements, tels que les inhibiteurs des histones désacétylases (HDAC), les anticorps antirécepteurs de la chimiokine CC4, ou l’anticorps monoclonal chimérique SGN-35 (brentuxi- mab), qui cible la protéine membranaire CD30 − à la chimiothérapie pourrait améliorer le taux de rémission et la survie des patients.

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Forme aiguë

De nombreux essais japonais ont clairement montré que les protocoles de polychimiothérapie n’ont qu’un eff et limité dans la forme aiguë de l’ATLL. Même si le protocole le plus intensif et le plus récent (LSG-15) a augmenté le taux de réponse, la médiane de survie et la survie globale restent médiocres. À l’inverse, les données de la méta-analyse internationale ont démontré que l’association AZT-IFNα prolonge signifi cativement la survie dans l’ATLL aiguë, en particulier chez les patients qui obtiennent une RC (11) . En dehors du contexte des essais cliniques, le traitement standard actuel pour l’ATLL aiguë est donc la thérapie antivirale avec l’association AZT-IFNα. Toutefois, une chimiothérapie initiale est parfois nécessaire, car il peut être diffi cile de contrôler rapidement une tumeur volumineuse ou une hyper- calcémie sévère résistante aux bisphosphonates. La posologie initiale recommandée pour l’AZT et l’IFNα est celle décrite pour les formes indolentes. Pour les mêmes raisons que dans la forme lymphomateuse, une prophylaxie intrathécale doit être considérée, même en l’absence de symptômes cliniques. Les patients ayant une p53 fonctionnelle sont plus susceptibles de répondre à l’association AZT-IFNα. Ainsi, il est recommandé d’évaluer le statut de p53 par un test fonctionnel chez tous les sujets atteints d’ATLL aiguë au diagnostic. Finalement, comme pour l’ATLL chronique et l’ATLL smoldering , le contrôle de la maladie à long terme nécessite un traitement continu, car la rechute survient presque toujours à l’arrêt du traitement. Pour l’éviter, l’allogreff e devrait être considérée pour les patients jeunes atteints d’ATLL aiguë et ayant un donneur approprié. Comme dans d’autres formes d’ATLL, les essais cliniques en cours testent l’effi cacité de l’arsenic et de l’IFN comme traitement de consolidation après l’obtention d’une RC.

Traitement de l’hypercalcémie et prophylaxie anti-infectieuse

L’hypercalcémie est souvent associée aux formes aiguës ou aux formes lymphomateuses d’ATLL. Elle devrait être gérée par l’hydratation, les bisphosphonates et l’instau- ration rapide du traitement spécifi que de la maladie.

Le triméthoprime-sulfaméthoxazole, le valaciclovir et des agents antifongiques sont recommandés pour la prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis carinii , des infections virales et des infections fongiques, respecti- vement. La prophylaxie par ivermectine ou albendazole doit être considérée pour éviter une anguillulose sys- témique chez les patients ayant été exposés.

Conclusion

Le traitement de l’ATLL doit être adapté à la présentation clinique. L’association de l’AZT et de l’IFNα instaurée à des doses élevées est le traitement standard de pre- mière ligne dans les formes leucémiques. Une expo- sition préalable à la chimiothérapie augmente le taux de complications et d’acquisition de résistances. À l’inverse, les patients atteints de la forme lymphomateuse bénéfi cient d’une chimiothérapie de première ligne, mais ils gardent un mauvais pronostic du fait d’une rechute rapide. L’utilisation de l’AZT et de l’IFNα, en association avec la chimiothérapie ou de façon séquentielle après chimiothérapie, augmente le taux de réponse et la survie. L’allogreff e doit être envisagée quand elle est possible. Pour prévenir la résistance et la rechute des patients en RC, des essais cliniques en cours testent de nouvelles thérapies ciblées, telles que l’association de l’arsenic et de l’IFN, les inhibiteurs de HDAC ou les

anticorps monoclonaux. ■

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R é f é r e n c e s

R. Nasr déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.