54 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XIX - n° 2 - mars-avril 2016
DOSSIER
Asthme sévère
Patient avec des symptômes respiratoires : ces symptômes sont-ils typiques de l’asthme ?
L’anamnèse et l’examen clinique : supportent-ils le diagnostic d’asthme ? Situations urgentes
et autres diagnostics improbables
CSI : corticostéroïde inhalé DEP : débit expiratoire de pointe
SABA : Short-Acting β2-adrenergic receptor Agonists Traitement empirique
par CSI + SABA Évaluer la réponse Test diagnostique 1 à 3 mois plus tard
Spirométrie/DEP avec test de réversibilité
Instaurer un traitement antiasthmatique
Test thérapeutique pour le diagnostic le plus probable
Référer à un autre médecin
Traiter le diagnostic différentiel Évoquer des diagnostics
différentiels
Répéter le test de réversibilité, ou programmer d'autres examens : le diagnostic d’asthme est-il confirmé ?
Figure 1. Algorithme actuel de prise en charge des patients naïfs de traitement anti
asthmatique (1).
Le diagnostic de l’asthme sévère en 2016
Diagnosing severe asthma in 2016
Arnaud Bourdin*, Pascal Chanez**
* Département de pneumologie, hopital Arnaud-de-Villeneuve, Montpellier ; Phy MedExp, université de Montpellier, Inserm U1046, CNRS UMR 9214.
** Département de pneumo - logie, hôpital Nord, Assistance publique-hôpitaux de Marseille;
Inserm U1067, CNRS UMR 7333, Marseille.
Il peut paraître étonnant que l’on consacre encore des chapitres entiers à la question du diagnostic de l’asthme. Maladie fréquente, relativement connue, bénéficiant donc d’une représentation dans la population générale, ses caractéristiques sont largement enseignées et elle fait l’objet d’une importante médiatisation tant à l’intention des pro- fessionnels que du grand public. Paradoxalement, le diagnostic d’asthme reste essentiellement d’ordre clinique et anamnestique, les différents examens complémentaires proposés ne faisant qu’apporter des arguments de présomption rarement définitifs.
Le plus souvent, nous nous interrogeons sur l’exis- tence effective de l’asthme avant d’en apprécier le niveau de sévérité (1). Aujourd’hui encore, la réalité de ce diagnostic doit être discutée, car il s’agit d’une pathologie hétérogène de pronostic incertain.
Le message que nous souhaitons faire passer est qu’il convient de s’inscrire dans la durée, de développer un
suivi attentif et prolongé. Il faut essayer de trouver les moyens d’utiliser les connaissances accumulées sur la physiopathologie pour établir un diagnostic et anticiper le futur des patients. La place du pneumo- logue est cruciale : il doit être conscient de la valeur ajoutée que constitue l’avis clinique d’un expert de l’analyse de la fonction respiratoire et des données biologiques, lesquelles commencent à être utiles en clinique. Il apparaît que la pauvreté de la conviction diagnostique ménage une place à une incertitude partagée, qui sert parfois à justifier l’inobservance par les différents acteurs impliqués, les patients et leur entourage, mais aussi les soignants. La situation se complique largement lorsqu’on s’approche des situations de sévérité, où les arguments diagnos- tiques habituels sont par essence pris en défaut.
Quels sont donc les outils dont nous disposons
pour le diagnostic d’asthme ?
Clinique et anamnèse
Il est évident qu’un diagnostic objectif de certitude n’est pas disponible à ce jour. Cela provient du fait qu’il s’agit d’un syndrome hétérogène décrit cli- niquement au XIXe siècle dont le caractère poly- génique est bien connu maintenant.
La variabilité, la réversibilité et la chronicité des symptômes − de brève durée, variable d’un patient à l’autre − demeurent les piliers cliniques du diagnostic d’asthme. Les recommandations internationales actuelles décrivent l’asthme comme une maladie inflammatoire et accordent une place importante au test thérapeutique (figure 1). Cette définition est essentiellement basée sur des avis d’experts et très peu sur les preuves. Les évaluations paracli- niques viennent compléter ce faisceau d’arguments cliniques, mais aucune n’est formellement requise, ce qui s’explique par la fréquence de cette affection, qui doit être aisément identifiée et suivie par des
Highlights
»The diagnosis of severe asthma relies on a 6 to 12 months clinical prospective follow-up.
»Severe and difficult asthma should be distinguinshed; the pathway leading to severe asthma encompasses diag- nostic revision, assessment of adherence and comorbidities.
»Severity means present and future risks, mostly related to exacerbations, loss of lung function and potentially inac- ceptable side effects of treat- ments.
Keywords
Severe asthma Diagnosis
Alternative diagnosis Phenotype
médecins de famille. Cependant, la mesure de la fonction respiratoire est la pierre angulaire du diag- nostic ; elle est enseignée comme telle, et devrait contribuer à créer des liens entre médecins de soins primaires et pneumologues.
L’hétérogénéité des maladies chroniques des voies aériennes rend la situation clinique parfois insoluble pour le non-spécialiste, d’où la nécessité, selon les experts, d’affiner la définition des formes frontières et de les nommer, ce qui peut faire émerger des
“ectoplasmes” comme l’Asthma COPD Overlap Syndrome (ACOS).
La place des investigations paracliniques reste donc relativement discrète, inquantifiée, et laissée à l’appréciation de chacun. Le paradoxe est alors trop évident quand on est confronté à une forme sévère d’asthme, dont l’appréciation repose essen- tiellement sur une réponse non satisfaisante à la thérapeutique. Actuellement, la définition de la sévérité s’appuie essentiellement sur le non-contrôle et une fréquence inacceptable des exacerbations.
Cette définition est assez peu adoptée par l’indus- trie pharmaceutique et les autorités de santé qui lui adjoignent des notions fonctionnelles.
Les comités de “super-experts” de l’ATS (American Thoracic Society) et de l’ERS (European Respiratory Society) ont défini l’asthme sévère par l’association de paramètres cliniques et fonctionnels, mais ils ont aussi intégré la contribution du traitement (tableau I).
L’asthme sévère est aussi une affection hétérogène.
Sa subdivision en phénotypes est apparue comme un moyen de mieux le comprendre, de mieux en prévoir l’évolution et, à terme, de mieux le traiter.
L’intérêt de ces phénotypes avec ou sans pré requis, comme dans les études de clusters, est tout à fait en phase avec le concept des thérapies personnalisées.
L’utilisation de ces phénotypes bat en brèche les nosologies actuelles, comme “asthme” ou “BPCO”, et certains auteurs veulent imposer la notion de
“traits individuels traitables” (3). Il s’agit d’une spé- culation d’hyperspécialistes, sans véritable fonde- ment à l’heure des preuves, et qui ne prend pas en compte les sorts potentiellement bien différents des patients atteints d’asthme et de BPCO. En effet, l’insuffisance respiratoire reste largement la carac- téristique des BPCO et ne concerne pas les patients atteints d’asthme sévère. Par ailleurs, la stabilité des
phénotypes cliniques est une notion délicate si l’on considère qu’il s’agit tout de même d’une maladie variable et réversible.
La subdivision “infinie” ou en phénotypes trop détaillés ouvrirait la voie à l’abandon de dénomina- tions dont le sens initial est aujourd’hui galvaudé. Si cette approche est séduisante, elle ne peut convenir à la majorité des situations pour une pathologie dont il faut tout de même rappeler l’importante prévalence.
Fonction, imagerie, inflammation
◆Fonction
La réversibilité du trouble ventilatoire obstructif spiro métrique bronchique est considérée comme un garant du diagnostic d’asthme. Pourtant, les seuils de 12 % et 200 ml de VEMS reposent essentielle- ment sur des avis d’expert. Cette composante est parfois difficile à observer, et la variabilité au long cours peut manquer de spécificité.
Des signes indirects de distension et d’hyperinflation alvéolaire sans troubles de la diffusion sont généra- lement recherchés, mais ils ne peuvent en aucun cas renseigner directement sur l’anomalie de régulation du tonus musculaire lisse.
Une réversibilité après administration d’un broncho- dilatateur et sa persistance peuvent se révéler dif- ficiles, voire impossibles à établir chez les patients
Tableau I. Définition actuelle de l’asthme sévère (2).
Asthme sévère (≥ 6 ans), d’après l’ATS et l’ERS
Asthme nécessitant un traitement de type GINA 4-5 (hautes doses de CSI + LABA, ou LTRA, ou théophylline) l’année précédente, ou un traitement par CSO ≥ 50 % de l’année précédente pour éviter la perte de contrôle, ou asthme restant incontrôlé malgré ce traitement
Asthme sévère ainsi défini par
Asthme non contrôlé, lorsque 1 des critères suivants est valable Non-contrôle : ACQ > 1,5, ACT < 20
≥ 2 cures courtes de stéroïdes (> 3 jours chacune) l’année précédente Exacerbations sévères : ≥ 1 hospitalisation, réanimation, IOT
Limitation des débits aériens : VEMS post-BD < 80 % (avec VEMS/CVF < LLN) Asthme contrôlé, qui se dégrade en cas de réduction des hautes doses de CSI, de CSO ou du traitement “biologique”
ACQ : Asthma Control Questionnaire ; ACT : Asthma Control Test ; BD : bronchodilatateur ; CVF : capacité vitale forcée ; CSI : corticostéroïde inhalé ; CSO : corticostéroïde oral ; GINA : Global Initiative for Asthma ; IOT : intubation orotrachéale ; LABA : Long-Acting Beta-Agonists ; LLN : Lower Limits of Normal ; LTRA : LeukoTriene Receptor Antagonist.
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DOSSIER
Asthme sévère
Symptômes et fonction respiratoire variable
Majoration du traitement pendant 3 mois
Test de provocation Métacholine, histamine,
mannitol, exercice
Désescalade du CSI
Adresser à un expert – évoquer ACOS Discuter un sevrage en CSI
Répéter test de réversibilité BD
après sevrage en BD correct
Asthme
Dyspnée permanente, TVO intercritique
Symptômes variables mais fonction respiratoire
non variable
Symptômes variables mais fonction respiratoire
normale et non variable
Amélioration significative
Apparition de symptômes, TVO VEMS ≥ 70 %
VEMS < 70 %
Négatif
Négatif
ACOS : Asthma COPD Overlap Syndrome ; BD : bronchodilatateur ; CSI : corticostéroïde inhalé ; TVO : trouble ventilatoire obstructif.
Positif
Figure 2. Proposition d’algorithme diagnostique pour les patients déjà traités (1).
Le diagnostic de l’asthme sévère en 2016
les plus sévèrement atteints : chez eux, le trouble ventilatoire obstructif intercritique persiste, et le sevrage temporaire en bronchodilatateurs sur des périodes suffisantes est souvent impossible du fait de la récurrence des symptômes de brève durée.
Les tests de réversibilité avec des corticoïdes oraux sont parfois cités dans la littérature. Ils sous- entendent que l’inflammation est corticosensible, ce qui reste difficile à affirmer scientifiquement.
Enfin, les tests de provocation, qui semblent les plus spécifiques, manquent de sensibilité, mais, surtout, ils sont rarement faisables en pratique dans l’asthme sévère.
On retrouve dans la Global Initiative for Asthma (GINA) une proposition d’algorithme diagnostique pour les patients déjà traités (figure 2).
◆Inflammation et phénotypes inflammatoires La description du phénotype cohérent de l’asthme repose sur l’hypothèse d’une corrélation plus ou moins étroite entre l’inflammation éosinophilique des voies aériennes et les symptômes d’asthme. Plus largement, l’inflammation éosinophilique semble être l’expression d’un mécanisme immunologique de type Th2, dont les immunoglobulines E (IgE) sont une autre déclinaison.
L’inflammation des voies aériennes n’étant pas simple à apprécier en routine, l’utilisation de marqueurs non invasifs a été proposée, comme la fraction expirée de monoxyde d’azote (FeNO) ou l’analyse du taux d’éo- sinophiles dans l’expectoration induite. L’éosinophilie sanguine reste un facteur prédictif significatif de ce type d’inflammation correct bien qu’imparfait. Associer ce
marqueur avec le dosage des IgE totales améliorerait l’identification des asthmatiques ayant une inflamma- tion de type Th2. À ce titre, la valeur diagnostique de tests cutanés allergologiques positifs aux pneumaller- gènes – voire même aux trophallergènes – habituels dans la région du patient reste relativement inconnue.
De fait, la présence d’une rhinosinusite, voire d’une polypose, est un argument fréquemment avancé, mais il est difficile à quantifier. Aujourd’hui, de nouveaux bio- marqueurs de ce type d’inflammation voient le jour, au plus proche de la compréhension physiopathologique, comme le dosage de la périostine ou du nombre de lymphocytes innés de type 2 (ILC2). Ce type d’approche vise probablement plus à identifier des cibles théra- peutiques précises qu’à obtenir un diagnostic de cer- titude. Il faut signaler que le phénotype Th2 n’est pas universel dans ce qui est aujourd’hui considéré comme de l’asthme sévère, une proportion significative de patients répondant aux caractéristiques cliniques et fonctionnelles pour ce diagnostic ayant des stigmates d’inflammation non Th2. Essentiellement fondées sur l’analyse du type de cellules inflammatoires dénom- brées dans l’expectoration induite, ces descriptions rapportent en effet des phénotypes neutrophiliques et, quelquefois, paucigranulocytiques (non éosino- philiques ni neutrophiliques). Ceux-ci sont, à ce jour, les plus orphelins de proposition de prise en charge spécifique. Notons la grande variabilité de ces phéno- types déterminés d’après l’analyse de l’expectoration induite, elle-même influencée par les traitements et les événements cliniques.
◆Imagerie
Aujourd’hui, la place de l’imagerie dans le diagnostic de l’asthme sévère est assez claire et simple : son rôle est de permettre de faire des diagnostics différentiels.
Le reste, dans la littérature, est dédié à la recherche et il n’y a donc pas de place notable pour elle dans le diagnostic de l’asthme sévère. Le contraste est probablement saisissant pour tous ceux qui ont une activité clinique de consultation, auxquels l’essen- tiel des patients proposent non pas une mais des tomodensitométries thoraciques. Si certaines lésions peuvent s’observer avec une certaine régularité et ont une signification pronostique et phénotypique, leurs valeurs diagnostiques respectives n’en restent pas moins inconnues. L’avènement des coupes acquises en expiration et, plus récemment, des scanners en ultra low dose et de l’IRM laisse entrevoir de nouvelles pos- sibilités diagnostiques. Les autres modes d’imagerie, scintigraphiques par exemple, ne sont quasiment pas cités. L’intérêt de la tomodensitométrie sinusienne n’est pas non plus évalué.
Diagnostic Adhérence Comorbidité
Jours
Les échelles de temps ne sont pas dédiées aux mêmes objectifs : le diagnostic doit être consolidé rapidement.
Les objectifs éducatifs visant à évaluer et à renforcer l'adhésion du patient à la prise en charge proposée ne peuvent être atteints que sur un temps plus long, et sans doute doivent-ils être fréquemment réappréciés.
La gestion des comorbidités et l'appréciation de leur importance dans la vie quotidienne du patient doivent se faire sur une longue période. Au total, avant d'affirmer le diagnostic d'asthme sévère,
toutes ces étapes étalées sur un temps de 6 à 12 mois sont inévitables.
Semaines Mois
Démarche devant un asthme non contrôlé
Asthme sévère
Figure 3. De l’asthme difficile à l’asthme sévère (4).
D’autres examens sont parfois réalisés ou cités, et des voies de recherche sont développées dans l’asthme, parfois dans l’asthme sévère.
L’endoscopie bronchique est fréquemment évoquée comme une étape importante de l’examen clinique des bronches. En pratique, l’analyse morphomé- trique quantitative d’une biopsie bronchique peut avoir un intérêt, ce qui n’est pas le cas d’une biopsie analysée en routine. Si elle est d’un intérêt notable dans le diagnostic différentiel de l’asthme sévère, il est peu probable qu’elle occupe une place en pratique à l’avenir.
L’analyse du condensat d’air exhalé associée à des techniques sophistiquées biophysiques ou biochimiques suit des développements visant cet objectif de faire le diagnostic d’asthme et d’asthme sévère. D’autres types de biomarqueurs sont analysés à cette fin, dans le sang, les urines, mais aucun, à ce jour, ne peut être recommandé en pratique.
Algorithme et cheminement diagnostique dans l’asthme sévère
Recommandations actuelles
Le diagnostic d’asthme sévère, en 2016, reste assez simple et passe par 2 étapes : établir le diagnostic d’asthme puis son niveau de sévérité. Les pièges sont multiples et de nombreuses précautions sont à prendre.
◆Étape 1 : établir le diagnostic d’asthme Lorsque le traitement ne permet pas de documenter la réversibilité, certaines possibilités sont proposées (figure 2).
◆Étape 2 : déterminer la sévérité de l’asthme Si on insiste sur la nécessité d’un suivi à long terme, de l’ordre de 6, voire de 12 mois, avant de confirmer la sévérité de l’asthme, il n’en reste pas moins que des incertitudes persistent sur le carac- tère irrémédiable de ce qualificatif. Aujourd’hui, les différentes sociétés savantes se sont mises d’ac- cord pour publier conjointement un document de référence. Les critères diagnostiques, qui ont très largement varié ces dernières années, sont repris dans le tableau I, p. 55.
asthme difficile ou asthme sévère ?
Au vu des fragilités diagnostiques déjà mentionnées et de la relativement bonne disponibilité des traitements dans la population, nombreux sont les patients pour lesquels l’adéquation entre l’intensité de l’exposition au(x) traitement(s) et la sévérité intrinsèque de la maladie est loin d’être évidente. La notion de contrôle revêt bien des aspects subjectifs et la démarche qui conduit de l’asthme difficile à contrôler ou à prendre en charge jusqu’à l’asthme sévère justifie de passer par des étapes clés retracées dans la figure 3 et le tableau II.
Pour quelle finalité ? Diagnostics différentiels. Thérapies ciblées
On peut se demander, aujourd’hui, s’il est vraiment utile d’établir un tel diagnostic, notamment lors- qu’on a une ambition thérapeutique. L’intérêt de nommer “asthme” une situation clinique, et non
“BPCO”, par exemple, se résume-t-il à savoir s’il faut
Tableau II. Détails des éléments à prendre en compte avant d’affirmer un diagnostic d’asthme sévère (4).
Diagnostic Comorbidités Adhésion
Variabilité Tabac Déclarée
Réversibilité Environnement Mesurée
HRB Professionnel Appréciation objective
Cardiologie RGO Faiblesse des échelles
Cordes vocales Cardiovasculaires Mesure du NO
Hyperventilation SAOS Dosages
DDB, mucoviscidose Thyroïde Compteurs électroniques
ABPA Diabète
EGPA (syndrome
de Churg et Strauss) Obésité
ABPA : aspergillose bronchopulmonaire allergique ; DDB : dilatation des bronches ; EGPA : Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis ; HRB : hyperréactivité bronchique ; RGO : reflux gastro-œsophagien ; SAOS : syndrome d’apnée obstructive du sommeil.
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DOSSIER
Asthme sévère
Concept actuel d'ACOS
Chevauchements cliniques, fonctionnels intégrant l'imagerie
Complexité envisageable du modèle de bronchopathie
chronique Asthme
Asthme
Asthme hypersécrétant Bronchiolite du fumeur
Asthme du fumeur
Réversibilité Destruction
Protéomique
Épigénomique Transcriptomique
Génomique Microbiomique
Comorbidomique Métabolomique
BPCO réversible BPCO
BPCO DDB
AC OS
Figure 4. Représentations conceptuelles des bronchopathies chroniques, du plus simple au plus complexe .
Le diagnostic de l’asthme sévère en 2016
indiquer ou non des stéroïdes inhalés ou des anti- corps monoclonaux ? À vrai dire : oui, probablement.
La nosologie nous est nécessaire pour satisfaire notre besoin de représentation et pouvoir anticiper des histoires naturelles communes, sans “réinventer”
l’histoire pour chaque patient. Cela est d’autant plus nécessaire que l’asthme est une maladie extrême- ment fréquente.
Les formes frontières entre asthme et BPCO font actuellement l’objet d’une abondante littérature, mais il semble peu probable que le terme ACOS per- siste. En pratique, on part du principe que l’asthme désigne un syndrome marqué par une hyperréac- tivité bronchique et une infl ammation, les formes sévères de ces 2 caractéristiques pouvant engendrer une incomplète réversibilité du trouble. En ajoutant aux données fonctionnelles des données d’imagerie et de clinique, voire de biologie, on peut imaginer un nombre infi ni de combinaisons, que le terme ACOS ne permettra pas d’appréhender, ni par les cliniciens ni par les patients (fi gure 4) .
En sommes-nous encore à l’heure du diagnostic nosologique ?
Les idées cheminent plus vite encore et on propose maintenant de parler de traits individuels traitables plutôt que de phénotype, d’endotype, d’asthme ou de BPCO. Cela tient mieux compte de l’hétérogé-
néité de cette affection et recouvre une dimension thérapeutique plus immédiate. En revanche, cela complique nettement l’acquisition de nouvelles connaissances pour conduire des essais théra- peutiques et proposer une éducation thérapeutique adaptée à des situations plus ou moins connues et généralisées. Cela justifi erait par ailleurs de réaliser des examens phénotypiques relativement exhaustifs pour tous.
Au total, la nosologie garde son intérêt pour pouvoir échanger − entre patients, entre professionnels − et proposer des traitements homogènes et effi caces pour la plus grande majorité des malades. Dans les formes les plus sévères de la maladie, il est certai- nement utile de proposer une exploration phéno- typique et endotypique afi n de personnaliser une prise en charge thérapeutique optimale.
Conclusion
Le diagnostic d’asthme sévère continue à se faire en 2 étapes, et l’absence de critères défi nitifs forts reste probablement une faiblesse importante, impliquée, dans une certaine mesure, dans la faible adhésion caractéristique à la prise en charge de cette maladie . Des stigmates d’hyperréactivité bronchique, en par- ticulier une réversibilité sous bronchodilatateur, et les critères cliniques de sévérité doivent s’enregistrer prospectivement, dans la durée, avant de motiver une modifi cation substantielle de la prise en charge. ■ A. Bourdin déclare avoir des liens
d’intérêts avec GSK, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Novartis, Sanofi , Chiesi, MedImmune, Genentech, Roche, Actelion, Bayer, Merck, Teva, PneumRx.
P. Chanez déclare avoir des liens d’intérêts avec GSK, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Novartis, Sanofi , Chiesi, MedImmune, Genentech, Roche, Actelion, Bayer, Merck, Teva, Boston Scientifi c.
1. Global Strategy for Asthma
Management and Preven- tion, Global Initiative for Asthma (GINA). http://www.
ginasthma.org
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3. Agusti A, Bel E, Thomas M
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4. Chanez P, Wenzel SE,
Anderson GP et al. Severe asthma in adults: what are the important questions?
J Allergy Clin Immunol 2007;119(6):1337-48.
Références bibliographiques
