Valeur de la mesure de l'hyperréactivité bronchique dans le diagnostic d'asthme professionnel

Thesis

Reference

Valeur de la mesure de l'hyperréactivité bronchique dans le diagnostic d'asthme professionnel

PRALONG, Jacques-André

Abstract

Le travail présente la première étude évaluant la performance de l'hyperréactivité bronchique non spécifique (HRBNS) via le test à la méthacholine chez 1012 sujets canadiens investigués pour une suspicion d'asthme professionnel entre 1983 et 2011. Chaque sujet a bénéficié d'un test à la méthacholine et d'un test de provocation bronchique spécifique, considéré comme le test de référence pour l'asthme professionnel. Les résultats montrent une valeur prédictive négative de 86.3% pour le test à la méthacholine, cette valeur augmentant à 95.5% en ne considérant que les sujets exposés professionnellement au moment du diagnostic.

L'exposition professionnelle est d'ailleurs le meilleur prédicteur de la présence d'une HRBNS en cas de suspicion d'asthme professionnel. Ainsi, l'absence d'HRBNS lors d'un test à la méthacholine permet raisonnablement d'exclure le diagnostic d'asthme professionnel chez un sujet encore exposé sur son lieu de travail. Ces résultats confirment les recommandations actuelles et sont applicables en Suisse.

PRALONG, Jacques-André. Valeur de la mesure de l'hyperréactivité bronchique dans le diagnostic d'asthme professionnel. Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2016, no. Méd.

10817

URN : urn:nbn:ch:unige-879186

DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:87918

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:87918

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1 UNIVERSITE DE GENEVE

Faculté de Médecine

Doctorat en Médecine

Thèse de :

Monsieur Jacques-André Pralong Originaire de St. Martin (VS)

Intitulée :

Valeur de la mesure de l’hyperréactivité bronchique

dans le diagnostic d’asthme professionnel.

2 Remerciements

Je remercie le Professeur Thierry Rochat pour son soutien ; il m’a non seulement permis d’effectuer ma formation de pneumologie au sein de son service mais également conseillé lors de mes différents choix professionnels ;

Je remercie le Professeur André Cartier qui m’a formé à la discipline spécifique des maladies respiratoires professionnelles et plus particulièrement à l’asthme professionnel ; son expérience et sa disponibilité ont permis de mener à bien différents projets de recherche, dont l’étude présentée dans cette thèse ;

Je remercie l’ensemble de l’équipe de l’Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal pour tous les moments partagés.

Je dédie cette thèse à Stefania, Noah et Nicola.

3 Table des matières

Résumé ...4

Glossaire ...5

PREMIERE PARTIE : INTRODUCTION A LA PROBLEMATIQUE DE L’ASTHME PROFESSIONNEL ET DE L’HYPERREACTIVITE BRONCHIQUE ...6

Asthme professionnel ...6

Processus diagnostique ... 8

Hyperréactivité bronchique non spécifique ... 11

Position du problème et objectif de la thèse ... 13

DEUXIEME PARTIE : MANUSCRIT PUBLIE DANS JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY ... 14

Abstract ... 17

Introduction ... 19

Methods ... 20

Results ... 22

Discussion ... 24

References ... 26

Tables ... 28

TROISIEME PARTIE : APPLICABILITE DES RESULTATS ET CONCLUSION ... 32

Bibliographie ... 35

4 Résumé

L’asthme professionnel est un problème important en termes de santé publique. Dans un tel contexte, la prévention joue un rôle essentiel dans la prise en charge des travailleurs. Or, dans le processus diagnostique de l’asthme professionnel, il n’existe pas d’étalon-or. Si le test de provocation bronchique spécifique est considéré comme le test de référence, il n’est pas toujours accessible, il est coûteux et invasif. Par conséquent, le bilan diagnostique de l’asthme professionnel comprend, en plus des anamnèses médicale et professionnelle, une série de tests réalisés de façon séquentielle. Ainsi, il est utile en pratique clinique de connaître la performance de chaque test afin d’affiner la probabilité du diagnostic d’asthme professsionel. La recherche d’une hyperréactivité bronchique non spécifique par un test à la méthacholine est une des étapes du processus diagnostique de l’asthme professionnel.

Comme aucune étude n’avait évalué la performance diagnostique du test à la méthacholine dans le cadre de l’asthme professionnel, nous avons mesuré, à l’aide d’une étude rétrospective évaluant les données de 1012 sujets adressés à l’Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal pour suspicion d’asthme professionnel entre 1983 et 2011, sa valeur prédictive.

Chaque sujet inclus dans l’étude a bénéficié d’un test à la méthacholine et d’un test de provocation bronchique spécifique. Si la valeur prédictive positive du test à la méthacholine est relativement faible, sa valeur prédictive négative atteint 86.3%. Elle augmente à 95.2%

en considérant uniquement les sujets encore exposés professionnellement au moment du diagnostic voire à 97.7% en considérant tous les sujets ayant eu au moins une fois un test à la méthacholine lorsqu’ils étaient encore au travail. Par conséquent, ces résultats ont deux implications majeures en pratique clinique : d’une part, un test à la méthacholine négatif chez un sujet exposé professionnellement permet d’exclure raisonnablement le diagnostic d’asthme professionnel. D’autre part, il est important de réaliser ce test lorsque le sujet est encore exposé professionnellement, l’exposition professionnelle au moment du diagnostic étant le meilleur prédicteur de la présence d’une hyperréactivité bronchique non spécifique.

Ces résultats confirment les recommandations actuelles dans la prise en charge de l’asthme professionnel et sont applicables en Suisse.

5 Glossaire

BPCO : broncho-pneumopathie chronique obstructive CP₂₀ : concentration provoquant une chute du VEMS > 20%

DP₂₀ : dose provoquant une chute du VEMS > 20%

HRBNS : Hyperréactivité bronchique non spécifique IgE : immunoglobuline E

LAA : loi sur l’assurance accident

TPBS : test de provocation bronchique spécifique VEMS : volume expiratoire maximal en une seconde

6 PREMIÈRE PARTIE : INTRODUCTION A LA PROBLEMATIQUE DE L’ASTHME

PROFESSIONNEL ET DE L’HYPERREACTIVITE BRONCHIQUE

Asthme professionnel

L’asthme professionnel est une des pathologies respiratoires les plus fréquentes dans les pays industrialisés. Le premier cas décrit dans la littérature date de 1924¹ et depuis lors la recherche n’a cessé d’améliorer la connaissance, la compréhension et la prise en charge de cette pathologie. La définition la plus récente considère un asthme comme étant d’origine professionnelle si la cause se retrouve sur le lieu de travail et pas en dehors de cet environnement spécifique².

Au niveau épidémiologique, l’incidence annuelle se situe entre 22 et 40 cas par million de travailleurs³. La prévalence est évaluée à 16.3% des nouveaux cas d’asthme diagnostiqués chez l’adulte^4,5. En Suisse, la Suva reconnaît entre 120 et 140 nouveaux cas par an représentant environ 32% des cas de maladies respiratoires professionnelles⁶. Cette maladie affecte des travailleurs jeunes, la moyenne d’âge au diagnostic étant inférieure à 40 ans³. Le fardeau financier est non négligeable puisque chaque diagnostic d’asthme professionnel coûte environ 200'000 CHF, sur l’ensemble de la vie⁷.

Il existe plus de 400 agents étiologiques de l’asthme professionnel connus et répertoriés⁸ et chaque année leur nombre ne cesse d’augmenter, de nouveaux agents étant rapportés dans la littérature, essentiellement sous forme de rapports de cas⁹. En Suisse, les agents causaux les plus fréquemment responsables de la maladie sont les farines/céréales et les isocyanates, engendrant environ 50% des cas⁶.

Parmi les facteurs de risque, certains confèrent une susceptibilité individuelle pour développer un asthme professionnel, comme par exemple certains facteurs génétiques, la présence d’une atopie, d’une hyperréactivité bronchique non spécifique (HRBNS) ou d’une rhinite professionnelle¹⁰. Cette dernière pathologie est désormais reconnue comme un marqueur précoce d’asthme professionnel.

7 Parmi les facteurs de mauvais pronostic au moment du diagnostic d’asthme professionnel, citons l’âge élevé, une durée élevée d’exposition avec des symptômes, ainsi que la sévérité de l’atteinte fonctionnelle respiratoire au moment du diagnostic, (volumes pulmonaires abaissés, présence d’une HRBNS importante, réponse sévère au test de provocation bronchique spécifique (TBPS))¹¹.

Dans le cadre d’une suspicion de maladie professionnelle (dont l’asthme professionnel), la reconnaissance légale du lien entre exposition sur le lieu de travail et survenue de la maladie est du ressort de l’assureur-accidents de l’employeur et est régie par la loi sur l’assurance- accidents. Le bilan diagnostique en cas de suspicion de maladie professionnelle revêt donc une importance particulière puisqu’il doit permettre d’établir ou d’exclure un lien de causalité entre maladie et exposition professionnelle. Seul un lien de causalité basé sur un bilan diagnostique précis et efficace pourra permettre d’une part à l’assureur-accident de statuer et, d’autre part, à l’employé victime de la maladie de bénéficier de la meilleure prise en charge possible.

Dans la prise en charge des cas d’asthme professionnel, l’éviction de l’agent causal est à la base des recommandations^{11, 12}. Or, si dans certains cas il est possible de remplacer l’agent causal par une autre substance sans danger (l’exemple le plus connu est certainement celui de la substitution des gants en latex par des gants composés d’une autre matière première ayant eu pour effet une nette diminution de l’incidence des cas d’allergies et d’asthme professionnel, notamment dans les milieux de la santé¹³) ou de déplacer le travailleur au sein de la même entreprise mais dans un département où il n’est plus exposé à l’agent causal, dans la majorité des cas, le travailleur devra quitter son emploi et envisager une reconversion professionnelle (c’est par exemple le cas des boulangers ayant un asthme professionnel à la farine : il est évidemment impossible de substituer la farine et souvent très compliqué de relocaliser le boulanger). Or, chaque reconversion professionnelle a des conséquences non négligeables tant sur le travailleur malade que sur son employeur et sur

8 la société, en termes de coûts indirects (arrêt maladie, stress engendré par l’incertitude face à l’avenir, chômage, diminution de salaire, coût de la reconversion professionnelle…)¹⁴.

Ainsi, l’asthme professionnel est une maladie fréquente qui touche des travailleurs jeunes et en pleine force de l’âge au moment du diagnostic, avec des conséquences non négligeables en termes de santé publique. Dans un tel contexte, la prévention joue un rôle capital, d’une part pour diminuer l’incidence de l’asthme professionnel : c’est le rôle de la prévention primaire qui vise à minimiser le risque avant la survenue de la maladie, et d’autre part de dépister le plus précocement possible les travailleurs ayant un asthme professionnel afin d’en minimiser les conséquences : c’est le rôle de la prévention secondaire¹⁵.

Compte tenu de cette situation, de nombreux efforts ont été faits ces dernières décennies pour comprendre la maladie et surtout pour la prévenir et la diagnostiquer le plus tôt possible.

Dans un cadre de dépistage, au sein d’une population définie, que ce soit en prévention primaire ou secondaire, un test ayant une valeur prédictive négative (définie par le nombre de travailleurs non malades sur le nombre de tests négatifs) élevée permet d’exclure le diagnostic avec une certitude élevée lorsque le test est négatif¹⁶; par conséquent, le nombre de cas faussement diagnostiqués comme négatifs est bas (peu de ‘faux négatifs’) et, dans sa prise en charge, le médecin évite des investigations inutiles. Les tests ayant une valeur prédictive négative élevée sont donc les tests privilégiés dans le dépistage de maladies, y compris dans le cadre professionnel.

Processus diagnostique

Lors d’une suspicion clinique d’asthme professionnel, le médecin doit évaluer la probabilité qu’un travailleur donné présente un tel diagnostic. Pour ce faire, il dispose d’une série d’examens plus ou moins performants en termes de valeurs prédictives permettant d’affiner cette probabilité.

9 Le bilan diagnostique se fait en trois étapes, souvent réalisées en parallèle: d’abord, le médecin doit diagnostiquer l’asthme en tant que tel; ensuite il doit évaluer le lien entre l’asthme et l’exposition professionnelle pour poser le diagnostic d’asthme professionnel;

enfin, il faut essayer de déterminer l’agent causal¹². De ceci découle un point capital dans le processus diagnostique de la pathologie : idéalement le bilan doit être réalisé pendant que le travailleur est encore exposé professionnellement^{11, 12}.

Dans le bilan diagnostique, le TPBS est considéré comme le test de référence¹⁷: il consiste à exposer un travailleur ayant des symptômes rythmés par le travail, dans une cabine fermée, en laboratoire, sous supervision médicale, à un agent suspect d’être l’agent causal de son asthme professionnel. L’exposition vise à déclencher une crise d’asthme (définie par une chute du VEMS > à 15% de la valeur de base) signant de fait la relation causale. L’examen se déroule selon un protocole strict et standardisé permettant d’une part de déterminer au mieux l’éventuelle relation causale et d’autre part de minimiser les risques de réaction asthmatique sévère.

Le TPBS, bien que test de référence, n’est pas réalisé systématiquement, ceci pour plusieurs raisons : il n’est pas universellement disponible (notamment en Suisse, il n’est plus possible de réaliser un tel examen), il nécessite des ressources importantes tant humaines que financières (un test dure entre 2 et 4 jours, sous surveillance constante), l’agent potentiellement causal n’a pas pu être identifié ou l’atteinte clinique du travailleur est trop sévère et confère un risque trop important de réaction sévère pour l’exposer directement. De plus, le TPBS n’est pas univoque et peut avoir des résultats qui sont soit des faux négatifs (agent testé n’est pas l’agent causal, exposition insuffisante lors du TBPS, perte de la réactivité bronchique spécifique après une longue période de non exposition) soit des faux positifs (effet irritatif de l’agent testé)¹⁷. Ces limites dans la performance diagnostique sont la raison pour laquelle le TBPS est considéré comme le test de référence (meilleur rendement diagnostique) sans être pour autant un étalon-or. Pour toutes ces raisons, les

10 recommandations internationales proposent la réalisation d’un bilan diagnostique séquentiel basé sur plusieurs éléments^{11, 12}.

Lors de l’anamnèse médicale, la recherche systématique d’une rythmicité des symptômes par le travail, d’un asthme nouveau chez l’adulte ainsi que d’une aggravation d’un asthme préexistant est capitale pour permettre au clinicien d’évoquer le diagnostic d’asthme professionnel^{11, 12}. Lors de l’anamnèse professionnelle, le clinicien va détailler l’activité du travailleur en insistant sur le poste de travail, le type d’activité, les agents utilisés (en s’appuyant également sur les données des fiches de sécurité fournies par l’employeur), les moyens de prévention à disposition (notamment l’organisation des locaux, les systèmes de ventilation, les équipements de protection individuelle et en particulier le type de protection respiratoire à disposition). Il va également préciser la rythmicité des symptômes avec l’exposition professionnelle en essayant de caractériser leur horaire (facteurs ou activité déclenchants, évolution sur la journée, présence ou absence de symptômes durant les week-ends ou les périodes de vacances)^{11, 12}. Cette exploration anamnestique va orienter le clinicien vers le bilan complémentaire à réaliser en modifiant la probabilité clinique d’avoir un asthme professionnel.

En plus d’intégrer les anamnèses personnelle et professionnelle ainsi que l’examen physique, le bilan complémentaire comprend les examens suivants : tests immunologiques (tests cutanés et dosage sanguin des IgE spécifiques) à la recherche d’une sensibilisation, suivi du débit expiratoire de pointe pour mettre en évidence une variabilité intra- ou inter- journalière de ses valeurs ainsi que la recherche d’une HRBNS via un test à l’histamine ou à la méthacholine^{11, 12}. Aucune de ces étapes n’est définitivement diagnostique en soi, mais chacune permet de modifier la probabilité à priori d’avoir un diagnostic final d’asthme professionnel. Beach et coll. ont démontré, dans une méta analyse publiée en 2005, que la sensibilité et la spécificité de la combinaison de ces examens étaient plus élevées que celles de chaque test pris individuellement¹⁸, par exemple, la présence d’une sensibilisation via des tests cutanés spécifiques positifs pour des agents protéiniques a une spécificité de 60%

11 alors que la combinaison d’un tel résultat avec la présence d’une HRBNS augmente la spécificité pour atteindre une valeur proche de 100%.

Ainsi, la combinaison d’un asthme confirmé avec des symptômes rythmés par le travail et une exposition professionnelle compatible avec un diagnostic d’asthme professionnel confère une probabilité pré-test élevée pour un diagnostic final d’asthme professionnel. Cette probabilité pré-test va être augmentée par le résultat positif d’un examen complémentaire évaluant la relation avec l’exposition professionnelle et diminuée par le résultat négatif de ce même examen¹².

Hyperréactivité bronchique non spécifique

Une des étapes diagnostiques consiste à rechercher la présence d’une HRBNS. Ceci peut s’effectuer en exposant le travailleur à une substance inhalée qui, selon sa concentration et l’état clinique du sujet, va pouvoir engendrer soit directement (c’est le cas pour la méthacholine et l’histamine) soit indirectement (c’est le cas pour le mannitol, l’exercice ou l’hyperpnée volontaire eucapnique) une broncho constriction mise en évidence par une diminution significative du VEMS à la spirométrie¹⁹. La réalisation d’un tel test se fait de façon protocolée, sous surveillance médicale²⁰. A noter que les tests directs ont une meilleure valeur prédictive négative que les tests indirects et sont donc utiles pour exclure le diagnostic d’asthme¹⁹. Nous considérons donc ici uniquement les tests directs (à noter que la valeur diagnostique du test à la méthacholine et de celui à l’histamine est identique¹⁹) et parmi eux seul le test à la méthacholine qui est le test le plus souvent réalisé dans le bilan diagnostique d’un asthme professionnel. L’inhalation de la méthacholine va engendrer une broncho constriction, la présence d’une HRBNS étant définie selon la concentration de méthacholine nécessaire pour induire cette broncho constriction. Par exemple, dans une étude publiée en 1992, les auteurs ont évalué la valeur prédictive du test à l’histamine parmi une population de 500 étudiants, dont 17 (3.4%) étaient asthmatiques symptomatiques au moment du test, 16 (3.2%) étaient asthmatiques aux pollens mais sans symptômes au

12 moment du test, 19 (3.8%) avaient un antécédent d’asthme et 158 (31.6%) une rhinite sans asthme²¹. La positivité du test à l’histamine (et donc la présence d’une HRBNS) était définie par une concentration d’histamine engendrant une chute du VEMS > 20% (CP20) < 8 mg/l.

Leurs résultats démontrent que le test à l’histamine possède une valeur prédictive négative de 100% pour un diagnostic d’asthme symptomatique. Le cut-off de 8 mg/ml a été défini arbitrairement par les auteurs ; en faisant varier ce cut-off, on influence la performance diagnostique du test ; pour rendre la valeur prédictive négative plus sûre, les auteurs ont proposé d’augmenter le cut-off à 16 mg/ml. En se basant sur ce genre d’études, le consensus d’experts de l’American Thoracic society a publié en 2000 les degrés de sévérité de l’HRBNS²⁰: une CP₂₀ < 1mg/ml correspond à une HRBNS modérée à sévère, une CP₂₀ comprise en 1 et 4 mg/l correspond à une HRBNS légère, une CP₂₀ comprise entre 4 et 16 mg/ml correspond à une zone « limite » et enfin CP₂₀ > 16 mg/ml correspond à une réactivité bronchique normale et permet de fait d’exclure un diagnostic d’asthme symptomatique de part sa valeur prédictive négative de 100%^{19, 22}.

Dans un contexte de dépistage, le test utilisé doit avoir la meilleure valeur prédictive négative possible, ceci afin de diminuer le nombre de faux négatifs et d’exclure avec la plus grande certitude le diagnostic recherché. Par conséquent, il est judicieux de choisir la valeur de 16 mg/ml comme valeur limite, permettant d’exclure avec la plus grande certitude une HRBNS chez les patients ayant une CP20 > 16 mg/ml. Cette valeur s’est imposée comme valeur limite dans de nombreux laboratoires de fonctions pulmonaires.

L’intérêt d’un test à la méthacholine est double dans le bilan diagnostique d’un asthme professionnel. Tout d’abord, une aggravation de l’HRBNS d’un facteur > 3 chez un travailleur suspect d’asthme professionnel lorsqu’il est exposé au travail par rapport à une période de non exposition d’une durée de 10 à 14 jours est un argument supplémentaire pour un diagnostic final d’asthme professionnel^{12, 20}. Ensuite, selon les guidelines internationaux, l’absence d’HRBNS confirmée par un test à la méthacholine négatif (CP₂₀ > 16 mg/ml) permet de raisonnablement exclure le diagnostic d’asthme professionnel chez un travailleur

13 symptomatique et encore exposé sur son lieu de travail¹². Or, cette dernière assertion repose essentiellement sur des avis d’experts et aucune étude n’a évalué la performance réelle du test à la méthacholine dans le processus diagnostique de l’asthme professionnel¹⁹.

Position du problème et objectif de notre travail

La recherche d’une HRBNS fait partie intégrante du processus diagnostique d’un asthme professionnel. Un tel examen, en cas de valeur prédictive négative élevée, est important pour exclure le diagnostic d’asthme professionnel. Non seulement il est simple à réaliser, facilement disponible et peu onéreux mais il pourrait permettre, en cas de résultat négatif, d’une part d’éviter la poursuite inutile du bilan diagnostique et notamment d’éviter la réalisation de tests plus complexes et/ou plus onéreux, dont les TBPS et, d’autre part, de permettre au travailleur de poursuivre son activité professionnelle en sécurité.

Or, aucune étude n’a évalué la valeur prédictive du test à la méthacholine dans le cadre d’une suspicion d’asthme professionnel, les recommandations actuelles se basant sur des avis d’experts.

L’objectif de notre travail est d’évaluer la valeur prédictive du test à la méthacholine dans une population de travailleurs ayant une suspicion d’asthme professionnel et adressée dans un service universitaire spécialisé pour bilan.

Ce travail est présenté dans la section suivante dans la version originale du manuscrit qui a été publié dans le Journal of Allergy and Clinical Immunology.

14 DEUXIEME PARTIE: MANUSCRIT PUBLIE DANS JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY

L’étude présentée ci-dessous évalue la valeur prédictive de l’HRBNS dans le diagnostic d’asthme professionnel. Cette évaluation n’a jamais été formellement adressée.

Pour ce faire, nous avons utilisé une base de données de l’Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal contenant 1012 cas de travailleurs adressés en clinique spécialisée pour suspicion d’asthme professionnel entre 1983 et 2011. Chaque cas inclus dans l’étude a bénéficié d’une mesure de l’HRBNS par un test à la méthacholine et un TPBS en laboratoire, considéré comme le test de référence pour le diagnostic d’asthme professionnel. Les sensibilité, spécificité et valeurs prédictives positive et négative ont été calculées dans 3 situations distinctes : au moment du TPBS, lorsque le sujet était encore au travail et lorsque le sujet était retiré du milieu de travail.

Les résultats retrouvent les valeurs suivantes :

 Au moment du TPBS, le test à la méthacholine a une sensibilité de 80.2%, une

spécificité de 47.1% et des valeurs prédictives positive et négative de 36.5% et 86.3%, respectivement.

 En considérant uniquement les 430 sujets encore exposés au travail au moment du

TPBS, le test à la méthacholine a une sensibilité de 95.4%, une spécificité de 40.1%

et des valeurs prédictives positive et négative de 41.1% et 95.2%, respectivement.

 En ne prenant en compte que les 582 sujets retirés du milieu professionnel au

moment du TPBS, le test à la méthacholine a une sensibilité de 66.7%, une

spécificité de 52% et des valeurs prédictives positive et négative de 31.9% et 82.2%, respectivement

De plus, en considérant l’ensemble des sujets ayant eu au moins une fois un test à la méthacholine alors qu’ils étaient encore exposés professionnellement (soient 479 sujets), la valeur prédictive négative du test à la méthacholine augmente à 97.7%. D’ailleurs,

l’exposition sur le lieu de travail est le prédicteur le plus fort pour la présence d’une HRBNS

15 (odds ratio : 6.2).

Par conséquent, l’absence d’HRBNS prouvée par un test à la méthacholine négatif rend le diagnostic d’asthme professionnel très peu probable.

16 Predictive value of non-specific bronchial responsiveness in occupational asthma

Jacques A Pralong, MD, MSc^{1, 2,3}, Catherine Lemière, MD, MSc¹, Thierry Rochat, MD³, Jocelyne L’Archevêque RT¹, Manon Labrecque, MD, MSc¹, André Cartier, MD¹

1 Department of Chest Medicine, Hôpital du Sacré-Coeur de Montréal, University of Montreal, Montreal, Canada

2 Institute for Work and Health, Epalinges-Lausanne, Switzerland

3 Division of Pulmonary Diseases, Geneva University Hospitals, Geneva, Switzerland

Published by: Journal of Allergy and Clinical Immunology:

Predictive value of non-specific bronchial responsiveness in occupational asthma Pralong JA, Lemiere C, Rochat T, L’Archevêque J, Labrecque M, Cartier M Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2016; Feb;137(2):412-6

17 Abstract

Background: The diagnosis of occupational asthma (OA) can be challenging and needs a stepwise approach. However, the predictive value of the methacholine challenge has never been addressed specifically in this context.

Objective: To evaluate the sensitivity, specificity, and positive and negative predictive values of the methacholine challenge in OA.

Methods: A Canadian database was used to review 1012 cases of workers referred for a suspicion of OA between 1983 and 2011 and having had a specific inhalation challenge (SIC). We calculated the sensitivity, specificity, and positive and negative predictive values of methacholine challenges at baseline of the SIC, at the workplace, and outside work.

Results: At baseline, the methacholine challenge showed an overall sensitivity of 80.2% and a specificity of 47.1%, with positive and negative predictive values of 36.5% and 86.3%, respectively. Among the 430 subjects who were still working, the baseline measures displayed a sensitivity of 95.4%, a specificity of 40.1%, and positive and negative predictive values of 41.1% and 95.2%, respectively. Among the 582 subjects tested outside work, the baseline measures demonstrated a sensitivity and specificity of 66.7% and 52%, respectively, and positive and negative predictive values of 31.9% and 82.2%, respectively.

When considering all subjects tested by a methacholine challenge at least once while at work (479), the sensitivity, specificity, and positive and negative predictive values were 98.1%, 39.1%, 44.0% and 97.7%, respectively.

Conclusion: A negative methacholine challenge in a patient still exposed to the causative agent at work makes the diagnosis of OA very unlikely.

18 Clinical implications

A negative methacholine challenge in a subject still exposed to the causative agent at work makes the diagnosis of OA very unlikely.

Capsule summary

This is the first report confirming that the methacholine challenge is a useful tool for clinicians to predict the response to a SIC in workers with a suspicion of OA.

Key words: bronchial responsiveness; methacholine challenge; occupational asthma

Abbreviations used

OA: Occupational asthma

ACCP: American College of Chest Physicians NSBR: Nonspecific bronchial responsiveness SIC: Specific inhalation challenge CI: Confidence interval

NPV: Negative predictive value PPV: Positive predictive value IQR: Interquartile range

19 INTRODUCTION

The diagnosis of occupational asthma (OA) can be challenging and needs a stepwise approach, as stated in a consensus published by the American College of Chest Physicians (ACCP) (1). One step of this approach consists in confirming the diagnosis of asthma by objective means, i.e. demonstration of reversible airflow obstruction or increased non specific bronchial responsiveness (NSBR) in subjects without airflow limitation (2). Indeed, a negative methacholine challenge (PC₂₀ > 16 mg/ml) allows to exclude current asthma with a reasonable confidence in symptomatic subjects(3) However, several studies have shown that subjects with OA may have a normal NSBR when away from work and asymptomatic.(4-6)

A systematic review has reported the pooled estimates for the sensitivity and specificity of NSBR compared to the specific inhalation challenge (SIC) regarding both high and low molecular weight agents. The sensitivity and specificity for high molecular weight agents were 79.3% (95% confidence interval [CI]: 67.7-87.6%) and 51.3% (95% CI: 35.2- 67.2%), respectively, and 66.7% (95% CI: 58.4-74.0%) and 63.9% (95% CI: 56.1-71.0%), respectively, for low molecular weight agents. (7). To improve the diagnostic accuracy in assessing NSBR, several authors have proposed to monitor PC₂₀ at and off work.(8)

The latest ACCP guidelines on work-related asthma state: “the absence of airway hyperresponsiveness on challenge testing has a fairly high negative predictive value (NPV) for current symptomatic asthma, and generally can be used to rule out active disease”.(1) However, to our knowledge, this statement has not been verified in a large study designed to assess the predictive value of the methacholine challenge in the diagnosis workup of OA, either at the time of the SIC or at any time during the investigation. The first objective of our study was to evaluate the sensitivity, specificity, and NPV and positive predictive values (PPV) of methacholine challenges for the diagnosis of OA in workers with a suspicion of OA.

The second aim was to characterize the cases with OA showing normal airway responsiveness before and after the SIC.

20 METHODS

Study design and subjects

We performed a retrospective review of the database of workers referred to the Hôpital du Sacré-Coeur, Montreal, Canada, between 1983 and 2011 for a suspicion of OA. We included all cases of workers who had a SIC and a methacholine challenge on the control day (baseline) and on the last (or following) day of exposure. Procedures are explained in the next paragraph. We had also access to data regarding the monitoring of peak expiratory flows, sputum induction and the methacholine challenge when the challenge test was performed prior to the SIC. Data on working status were available at the time of the SIC.

However, the database did not allow to determine if subjects were still exposed to the causative agents while at work, as they might have been moved to another location in the workplace away from exposure. The charts of workers with OA and normal bronchial responsiveness while working or before and after the SIC were reviewed by one of the authors (A.C.) to determine if they were exposed or not to the causative agent.

Procedures

SICs are considered as the reference standard for diagnosing OA(1, 9) and were performed according to standardized methods.(10) In brief, each subject underwent a first day of testing during which he/she was exposed to a control product. Spirometry was performed before and serially for 8 h after exposure. A methacholine challenge was performed at the end of that day. During the following days, the subject was exposed to the suspected causative occupational agent, either in the laboratory or at the workplace(11) if the exposure could not be reproduced in the laboratory. A second methacholine challenge was performed on the last day or on the day following the end of the SIC in all subjects. OA was defined by a > 20%

fall in FEV1 greater than during the control exposure. Spirometry was performed according to the American Thoracic Society/European Respiratory Society recommendations.(12) Airflow obstruction was defined by a FEV1/FVC ratio < 0.7.(13) Prior to the challenge, patients were

21 asked to withdraw medication that could affect the bronchial response (according to their durations of action) except for inhaled corticosteroids which were continued at the same dosage but taken in the evening of each test day (9), to refrain smoking and to avoid foods like coffee, tea, cola drinks and chocolate.

Methacholine challenge testing was performed according to the American Thoracic Society guidelines(14). Increasing serial doses of methacholine were administered until a >

20% FEV1 decrease or completion of the protocol (highest concentration of methacholine [128 mg/ml] reached). The presence of NSBR was defined as a provocative concentration of methacholine that induced a 20% fall in FEV1 (or PC₂₀) < 16 mg/ml (corresponding to a cumulative dose of 960 ug of methacholine). We chose a cut point of 16 mg/ml due to its higher NPV compared to 8 mg/ml.(3) Since 1998, sputum induction has been obtained in most subjects according to the method of Pin et al(15) and processed as previously described.(16)

Subjects underwent skin prick tests with common aeroallergens and, when possible, with specific workplace allergens. Atopy was defined by at least one positive skin prick test (wheal diameter > 3 mm) (17).

All the procedures remain sufficiently similar during the whole period to be compared.

Statistical analyses

All statistical analyses were performed with SPSS 19.0 for Mac OS X (Statistical Products and Service Solution, Inc., Chicago, IL).

The demographic and clinical characteristics of the study population are expressed as the mean and standard deviation, except for data with non-normal distribution, expressed as the median and interquartile range (IQR). Sensitivity, specificity, and the relevant PPV and NPV of the methacholine challenge were calculated in distinct situations, ie, on the control day of SICs (baseline) for all subjects and, when available, while at work and off work. We

22 used logistic regression analysis to evaluate the best predictors of the presence of NSBR among subjects with OA. We describe also a subgroup of subjects with OA, but with normal NSBR both at baseline and following a positive SIC, and compared them to other subjects with OA using a Pearson’s chi-square test to compare percentages, an ANOVA test to compare means, and a Mann-Whitney test to compare medians.

Ethics

The study was approved by the institutional research ethics committee of the Hôpital du Sacré-Coeur, Montreal, Canada.

RESULTS

Population characteristics

The charts of 1012 subjects were reviewed. Table 1 shows the baseline characteristics of these cases. A diagnosis of OA was confirmed by a SIC in 278 (27.5%) cases. For all subjects, the median exposure duration was 7 years, the median symptom duration, 1 year, and the median delay between exposure cessation to the causative agent and testing, 2 months. Nineteen percent of subjects had airway obstruction and 60% showed increased NSBR at baseline. Thirty percent of subjects were exposed to high molecular weight agents.

Among the study population, 430 (42.5 %) were still at work when tested by the SIC (Table 2).

Sensitivity, specificity and predictive values of the methacholine challenge

The performance of the methacholine challenge in the situations described above is shown in Table 2. At SIC baseline, the methacholine challenge showed a sensitivity of 80.2% and a specificity of 47.1%, with a PPV and NPV of 36.5% and 86.3%, respectively. When considering only the 430 subjects who were still working (and in theory exposed – this was confirmed in the 6 workers with OA and a negative PC20) at the time of the SIC, the baseline methacholine challenge displayed a sensitivity of 95.4%, a specificity of 40.1%, and a PPV

23 and a NPV of 41.1% and 95.2% respectively. Among the 582 subjects who had stopped working or had been relocated away from exposure at the time of the SIC with a median interval (minimum-maximum) between exposure cessation and SIC of 5 months (0.5-127), the baseline methacholine challenge demonstrated a sensitivity and a specificity of 66.7%

and 52%, respectively, with a PPV and NPV of 31.9% and 82.2%, respectively. When considering all subjects tested by a methacholine challenge at least once while at work (479 subjects), the sensitivity, specificity, PPV and NPV of the methacholine challenge were 98.1%, 39.1%, 44.0% and 97.7%, respectively (Table 2). Stratification for atopy did not add any precision (data not shown). For the type of agent (high vs low molecular weight) and considering only the NPV, the results are the following: for HMW agents, at SIC baseline, the NPV is 73.6% and increases to 96.9% when considering subjects tested by a methacholine challenge at least once while at work; for LMW agents, at SIC baseline, the NPV is 90.5%

and increases to 95.9% when considering subjects tested by a methacholine challenge at least once while at work (data not shown).

Logistic regression analysis showed that, inhaled corticosteroid use, FEV1, FEV1/FVC < 0.7, and being still at work at baseline were significant independent predictors for the presence of increased NSBR at baseline among the 278 subjects with OA (Table 3) with odds ratios (OR) of 2.7 (95% CI: 1.2-5.9), 0.6 (95% CI: 0.3-1.0), 0.2 (95% CI: 0.0-1.0), and 6.2 (95% CI: 2.7-14.4), respectively.

Subjects without NSBR before and after SIC

Among the 278 subjects with OA, 23 showed no increased NSBR both at baseline and post- SIC (Table 4). These subjects received less frequently inhaled corticosteroids, had less often airway obstruction, and were less often working at the baseline SIC compared to other cases with OA (P value < 0.05). However, among these 23 subjects, 11 had an increased NSBR on at least one occasion before the SIC testing while exposed at work. Among the remaining 12 subjects with a PC20 > 16mg/ml ever, none had a methacholine challenge while still

24 exposed to the causal agent at work. Fourteen of the 23 subjects had sputum induction performed before and after the SIC (data not shown): 3 were unable to produce sputum and 10/11 showed an increase in the eosinophil count post-SIC (median increase in eosinophil count, 6.5%; IQR: 41.2%). Nine of the 23 subjects (39.1%) were exposed to flour.

DISCUSSION

To our knowledge, this is the first study demonstrating the usefulness of the methacholine challenge to predict the response to a SIC in a large sample of workers with a suspicion of OA and using the SIC as the reference standard for its diagnosis. The results confirm two recommendations published by the ACCP.(1) First, a negative methacholine challenge when the subject is at work makes the diagnosis of OA highly unlikely since the negative predictive value of the test in this population is 95.2%. Second, it emphasizes the importance of performing the diagnosis work-up when the subject is still at work as the NPV of the baseline methacholine response at the time of the SIC improves from 82.2% when he/she is off work to 95.2% at work. This NPV increased to 97.7% when considering workers tested by a methacholine challenge at least once when still at work (including those at work during the baseline methacholine challenge and those off work during the baseline methacholine challenge, but with a previous challenge when at work).

The value of performing methacholine challenge testing while at work is confirmed in the multivariable analysis in which the best predictor for the presence of increased NSBR is being at work at the time of the SIC (OR: 6.2; 95% CI: 2.7-14.4). Among the other predictors, the use of inhaled corticosteroids, the level of baseline FEV1 and the presence of airway obstruction are consistent with the fact that these parameters are associated with the presence of asthma. Another important point is the repetition of methacholine challenges over time in subjects at work. In those with one negative methacholine response while at work, increasing the number of methacholine challenges may improve the NPV of the test by reducing false-negative results. The latter may be explained by several reasons: technical

25 error; medication taken inadvertently; no exposure for several days to the causative agent, with less than a week being enough to normalize NSBR.(18) However, we cannot give a precise response, eg, the number of methacholine challenges needed, as the database lacked this information.

Most workers with OA showed bronchial hyperresponsiveness either before or at least after the SIC. However, 23 workers with a diagnosis of OA had a NSBR in the normal range (PC20>16 mg/ml) both at baseline and post-SIC. This is likely explained by the fact that their NSBR disappeared following cessation of exposure. Most who had sputum induction (10/11) showed evidence of eosinophilic airway inflammation following the SIC. Indeed, Lemiere at al. have shown that bronchial eosinophilia may precede changes in bronchial responsiveness after a SIC.(19) Furthermore, 11/23 subjects had at least one positive methacholine challenge before SIC testing, while none of the remaining subjects had a methacholine challenge performed when still exposed to the causative agent. This supports the value of monitoring PC₂₀ while at work, which may improve its NPV.

The limitations of our study are the lack of data related to the symptoms of most workers and their real exposure at the time of the methacholine challenge. The strengths of the study are the large sample size and the use of the reference standard challenge (SIC) to diagnose OA.

These data demonstrate that the methacholine challenge has a high NPV for excluding the diagnosis of OA in a worker still at work, using a CP₂₀ > 16mg/ml as the cut-off point of normality. However, there is still a place for clinical judgment, coupled with the monitoring of peak expiratory flows and, if possible, sputum induction, to decide if there is still a need to perform a SIC, which remains the reference standard, in these patients. Whenever possible, the diagnostic work-up of workers, including methacholine challenges, should be done while the patient is still exposed at work.

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28 TABLES

TABLE 1. Study population

OA: occupational asthma; NSBHR: nonspecific bronchial hyperresponsiveness; NS: not significant;

ICS: inhaled corticosteroids; SPT: skin prick tests; HMW: high molecular weight; LMW: low molecular weight; SIC: specific inhalation challenge.

*Atopy is defined as at least one positive reaction to skin prick tests to common allergens.

OA N= 278 (27.5%)

Non OA N= 734 (72.5%)

P-value Total N= 1012 Mean age at diagnosis, years (SD) 38.7 (10.7) 40.8 (10.9) 0.007 40.2 (10.9) Median exposure duration, years (min-

max)

7.0 (0.0-48.0) 6.0 (0.0-54.0) 0.52 7.0 (0.0-54.0) Median delay between exposure

cessation and testing, months (min- max)

1.0 (0.0-127.0) 3.0 (0.0-69.0) 0.165 2.0 (0.0-127.0)

Median symptoms duration, years (min-max)

2.0 (0.0-28.0) 1.0 (0.0-35.0) < 0.001 1.0 (0.0-35.0)

Female, n (%) 82 (29.5) 278 (37.9) 0.013 360 (35.6)

Smoking status, % 0.393

- Never 113 (40.6) 278 (38.5) 391 (39.1)

- Ex-smoker 97 (34.9) 237 (32.8) 334 (33.4)

- Current smoker 68 (24.5) 208 (28.7) 276 (27.5)

ICS use, n (%) 143 (51.4) 331 (45.2) 0.077 474 (46.9)

Atopy^#,n (%) 216 (81.2) 481 (70.4) 0.001 697 (73.4)

Specific sensitization, n (%) < 0.001

- Positive SPT to occupational agent 129 (46.4) 72 (9.8) 201(19.9)

- Negative SPT to occupational agent 15 (5.4) 92 (12.5) 107 (10.6)

- SPT to occupational agent not done 134 (48.2) 570 (77.7) 704 (69.5)

FEV1 < 80% pred, n (%) 59 (21.3) 143 (19.5) 0.519 202 (20.0)

FEV1/FVC < 70%, n (%) 65 (24.2) 125 (17.1) 0.012 190 (19.0)

Baseline PC20 < 16mg/ml, n (%) 223 (80.2) 388 (52.9) < 0.001 611 (60.4) Professional rhinitis, n (%) 74 (26.6) 89 (12.1) < 0.001 163 (16.1)

Responsible agent, n (%) < 0.001

- HMW 142 (51.1) 163 (22.4) 305 (30.3)

-- Flour 70 (25.2) 35 (4.8) 105 (10.4)

-- Cereals 8 (2.9) 8 (1.1) 16 (1.6)

-- Various proteins 15 (5.4) 47 (6.4) 62 (6.1)

- LMW 133 (47.8) 549 (75.3) 682 (67.7)

-- Isocyanates 68 (24.5) 135 (18.4) 203 (20.1)

-- Chemicals 13 (4.7) 166 (22.6) 179 (17.7)

-- Wood dust 16 (5.8) 35 (4.8) 51 (5.0)

-- Metals 6 (2.2) 40 (5.4) 46 (4.5)

-- Resins 18 (6.5) 55 (7.5) 73 (7.2)

-Multiple 3 (1.1) 17 (2.3) 20 (2.0)

Final diagnosis, n (%) -

- OA - - 278 (27.5)

- Personal asthma - - 376 (37.2)

- Non-asthma - - 358 (35.3)

Type of reaction during SIC, n (%) -

- Immediate 164 (59.0) - 164 (16.2)

- Late 58 (20.9) - 58 (5.7)

- Dual 45 (16.2) - 45 (4.5)

- Atypical 11 (3.9) - 11 (1.1)

- No reaction 0 734 (100.0) 734 (72.5)

29 Table 2. Sensitivity, specificity, and positive and negative predictive values of the

methacholine challenge

PC20 ≤ 16 mg/ml

PC20 > 16 mg/ml

Total

PC20 at baseline (control day) (n=1012)

OA Non OA

223 388

55 346

278 734

Sensitivity Specificity

0.802 0.471

PPV NPV

0.365 0.863

PC20 at baseline AND at work (n=430)

OA Non OA

125 179

6 120

131 299

Sensitivity Specificity

0.954 0.401

PPV NPV

0.411 0.952

PC20 at baseline AND off work (n=582)

OA Non OA

98 209

49 226

147 435

Sensitivity Specificity

0.667 0.520

PPV NPV

0.319 0.822

PC20 measured at least once while at work (n=479)

OA Non OA

154 196

3 126

157 322

Sensitivity Specificity

0.981 0.391

PPV NPV

0.440 0.977

OA: occupational asthma; PPV: positive predictive value; NPV: negative predictive value

30 Table 3. Multivariable model for the presence of non-specific bronchial responsiveness at baseline in the 278 cases of occupational asthma

 P-value OR (95% CI)

Age > 40 years 0.184 0.768 0.9 (0.4-2.1)

Female 0.464 0.365 1.6 (0.6-4.3)

Smoking status 0.172 0.439 1.2 (0.8-1.8)

Atopy 0.094 0.857 1.1 (0.4-3.1)

ICS use 1.0 0.012 2.7 (1.2-5.9)

FEV1 (L) -0.571 0.04 0.6 (0.3-1.0)

FEV1/FVC < 70% -1.621 0.044 0.2 (0.0-1.0)

Exposure duration > 7 years 0.228 0.6 1.3 (0.5-2.9) Symptom duration > 1 year 0.223 0.578 1.3 (0.6-2.7)

HMW agent exposure -0.214 0.569 0.8 (0.4-1.7)

At work during baseline challenge

1.827 <0.001 6.2 (2.7-14.4)

ICS: inhaled corticosteroids; HMW: high molecular weight; OR: odds ratio; CI: confidence interval

31 Table 4. Subjects with occupational asthma, with and without baseline and post-specific inhalation challenge bronchial hyperresponsiveness

SIC: specific inhalation challenge; OA: occupational asthma; ICS: inhaled corticosteroids;

HMW: high molecular weight; LMW: low molecular weight; SD: standard deviation

*Atopy is defined as at least one positive reaction to skin prick tests to common allergens.

Baseline and post-SIC PC₂₀

> 16 mg/ml N=23 (8.3 %)

Baseline and/or post- SIC PC₂₀ < 16 mg/ml N= 255 (91.7 %)

P-value

Mean age, years (SD) 37.1 (8.1) 38.8 (10.9) 0.458

Median exposure duration, years (min-max)

8.0 (0.0-26.0) 7.0 (0.0-48.0) 0.395

Median delay between cessation of exposure and testing, months (min-max)

4.0 (0.0-11.0) 0.0 (0.0-127.0) 0.854

Median symptoms duration, years (min-max)

2.0 (0.0-10.0) 2.0 (0.0-28.0) 0.274

Female, n (%) 7 (30.4) 75 (29.4) 0.918

Smoking status, n (%) 0.590

- Never 9 (39.1) 104 (40.8)

- Ex-smoker 10 (43.5) 87 (34.1)

- Current smoker 4 (17.4) 64 (25.1)

ICS use, n (%) 6 (26.1) 137 (53.7) 0.011

Atopy^*, n (%) 21 (95.5) 195 (79.9) 0.074

FEV1 < 80% pred, n (%) 0 (0) 59 (23.2) 0.009

FEV1/FVC < 70%, n (%) 1 (4.3) 64 (26.0) 0.020

Professional rhinitis, n (%) 6 (26.1) 68 (26.7) 0.952 Agents, n (%)

- HMW 15 (65.2) 127 (49.8) 0.080

- LMW 7 (30.4) 126 (49.4)

- Multiple 1 (4.3) 2 (0.8)

Type of asthmatic reaction, n (%)

0.170

-Immediate 17 (73.9) 147 (57.7)

-Late 5 (21.7) 53 (20.8)

-Dual 0 (0) 45 (17.6)

-Atypical 1 (4.3) 10 (3.9)

Per-SIC PC₂₀ decrease > 3.2 6 (26.1) 97 (38.0) 0.256 Exposed at work during

baseline SIC, n (%)

0 (0.0) 133 (52.2) < 0.001

32 TROISIEME PARTIE: APPLICABILITE DES RESULTATS ET CONCLUSION

L’étude présentée ci-dessus est la première à évaluer la valeur prédictive de l’HRBNS dans le diagnostic d’asthme professionnel. Elle permet de confirmer deux recommandations importantes en clinique : d’une part, l’HRBNS possède une valeur prédictive négative élevée chez un travailleur exposé professionnellement, son absence permettant d’exclure un diagnostic d’asthme professionnel dans plus de 95% des cas. C’est un point important dans le cadre de la médecine préventive : en effet, un test de dépistage se doit d’avoir une valeur prédictive négative élevée afin de pouvoir exclure avec certitude le diagnostic suspecté.

D’autre part, elle met en évidence l’importance de mesurer l’HRBNS lorsque le travailleur est encore exposé sur son lieu de travail : en effet, la valeur prédictive négative passe de 82.2%

lorsque le travailleur n’est plus exposé au travail au moment du test à la méthacholine, à 95.2% lorsqu’il est exposé. La valeur prédictive négative augmente même à 97.7% si on considère l’ensemble des travailleurs testés au moins une fois alors qu’ils étaient exposés professionnellement. Ce fait est confirmé par l’analyse multi variée qui retrouve l’exposition professionnelle au moment du test à la méthacholine comme le facteur prédicteur le plus fort (odds ratio 6.2) pour prédire la présence d’une HRBNS parmi les sujets ayant un asthme professionnel.

Ainsi, comme Cockroft l’a montré en 1992 pour l’asthme allergique en général²¹, la valeur prédictive négative de 100% ne valant que pour les asthmatiques symptomatiques au moment du test, cette valeur étant plus faible pour les asthmatiques non-symptomatiques, la valeur prédictive négative dans notre étude est la plus élevée lorsque les travailleurs sont exposés professionnellement au moment du test.

Se pose également la question de l’évaluation de la valeur prédictive d’un test. Il est pertinent d’évaluer la valeur prédictive d’un test diagnostique lorsque le diagnostic final est univoque, comme c’est le cas par exemple pour le cancer pulmonaire où le diagnostic final est donné par le résultat de l’examen anatomo-pathologique. Or, dans le cas de l’asthme allergique en général, il n’existe pas d’étalon-or permettant un diagnostic univoque de la

33 maladie. En pratique clinique, le diagnostic d’asthme est souvent difficile à établir, ceci pour de nombreuses raisons, notamment, en plus de l’absence d’étalon-or, de la présence de symptômes frustres ou peu spécifiques, fluctuants dans le temps, d’une cause pas toujours évidente d’asthme, voire d’autres diagnostics mimant un asthme allergique… Ainsi, si Cockroft et coll. retrouvent une valeur prédictive négative de l’HRBNS de 100%²¹, il convient de mentionner que leur étude a été réalisée auprès d’une population de 500 jeunes étudiants (âge 20-29 ans) dont 17 avec un asthme symptomatique. De plus, le diagnostic d’asthme a été retenu sur la base d’un questionnaire. Or qu’en est-il de la généralisation de ce résultat à l’ensemble d’une population asthmatique ? Peut-on, par exemple, retenir une valeur prédictive négative de 100% lorsqu’on évalue des sujets de plus de 50 ans où la prévalence des diagnostics de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou de syndrome d’overlap asthme-BPCO augmente ? La réponse à cette question reste ouverte.

Au contraire, dans le cas de l’asthme professionnel, le TPBS est considéré comme le test de référence, s’approchant d’un étalon-or. Malgré ses limites, il a l’avantage de présenter une définition simple et facilement reproductible du diagnostic d’asthme professionnel. De plus, la base de données utilisée dans l’étude présentée ci-dessus provient d’un centre de référence dans le diagnostic et la prise en charge de l’asthme professionnel, minimisant de fait les erreurs lors de la réalisation des TPBS. Enfin, la taille de la base de données (1012 sujets dont 278 avec un diagnostic d’asthme professionnel) est un argument supplémentaire pour attester de la robustesse des résultats présentés. Ainsi, en plus d’être la première étude à s’intéresser à la valeur prédictive de l’HRBNS dans le cadre de l’asthme professionnel, elle dispose d’un ‘quasi’ étalon-or, contrairement à l’asthme allergique en général, permettant de calculer une ‘vraie’ valeur prédictive négative, généralisable à l’ensemble d’une population de travailleurs suspects d’avoir un asthme professionnel.

Concernant l’applicabilité des résultats en Suisse, deux points méritent attention : l’étude présentée ci-dessus a été réalisée sur un collectif de travailleurs canadiens et la réalisation du test à la méthacholine est basée sur les recommandations de l’American Thoracic

34 Society. Les travailleurs canadiens représentent, à n’en pas douter, une population similaire à la population helvétique, étant caucasienne et provenant d’un pays occidental. Si les expositions professionnelles peuvent être différentes (la structure économique des deux pays étant différente) ce paramètre n’a pas d’influence quant à la généralisation des résultats car ni le test à la méthacholine ni le TPBS ne dépendent du type d’agent suspecté.

Concernant la méthode du test à la méthacholine, l’hôpital du Sacré-Cœur de Montréal utilise, en suivant les recommandations nord-américaines²⁰, la ‘2 minutes tidal breathing method’ alors que les recommandations européennes proposent la ‘dosimeter method’

résultant en doses cumulées au lieu de concentrations par pallier. Les résultats, selon les recommandations nord-américaines, sont exprimés en concentrations provocant une chute de 20% du VEMS ou CP₂₀, alors que les résultats suivant la méthode européenne sont exprimés en dose provoquant une chute de 20% du VEMS ou DP₂₀. Bien que le fait de rapporter les résultats sous forme de CP₂₀ ou de DP₂₀ fasse encore l’objet d’un débat, la balance penchant plutôt en faveur de la DP₂₀²³, il existe malgré tout une bonne correspondance entre ces deux méthodes, comme démontré par Siesterd et coll. en 2000, une CP₂₀ de 16 mg/ml correspondant à une DP₂₀ de 1 à 2 mg²⁴. Ainsi, si les méthodes utilisées entre les laboratoires et la façon de les exprimer diffèrent, les résultats sont comparables et les conclusions de l’étude peuvent donc être généralisées au contexte suisse.

En conclusion, un test à la méthacholine négatif chez un travailleur suspect d’asthme professionnel et exposé sur son lieu de travail permet d’exclure avec une probabilité élevée le diagnostic envisagé. Ces résultats obtenus à partir de données canadiennes sont généralisables à la population suisse.