Syndromes d'insensibilité aux androgènes

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 1-2 - janvier-février 2016 28

Syndromes d’insensibilité aux androgènes

Androgen insensitivity syndrome

Françoise Paris ^{1, 2}, Pascal Philibert ², Nicolas Kalfa ³, Laurent Maïmoum ², Françoise Audran ², Nadège Servant ², Laura Gaspari ^{1, 2}, Charles Sultan ^{1, 2}

1 Unité d’endocrinologie et de gynécologie pédiatrique, département de pédiatrie, hôpital Arnaud-de-Villeneuve, CHU de Montpellier.

2 Département d’hormonologie, hôpital Lapeyronie, CHU de Montpellier.

3 Département de chirurgie pédiatrique, hôpital Lapeyronie, CHU de Montpellier.

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Le syndrome d’insensibilité aux androgènes (AIS) est la principale

cause des désordres du développement sexuel (DSD) 46, XY.

»

Le diagnostic d’AIS est fait soit en période néonatale, soit en période pubertaire.

»

Le diagnostic d’AIS en période néonatale est important à prendre en compte dans le choix d’orientation sexuelle du nouveau-né.

»

Le diagnostic d’AIS impose un conseil génétique.

Mots-clés : Désordres du développement sexuel – Insensibilité aux androgènes – Récepteur des androgènes.

The Androgen Insensitivity Syndrome (AIS) is the main cause of 46, XY DSD.

The diagnosis of AIS is done either at the neonatal or at the pubertal period.

The diagnosis of AIS is important to take into account regarding the sex orientation choice of newborns.

The diagnosis of AIS obliges genetic counseling.

Keywords: Disorders of sex development – Androgen insensitivity – Androgen receptor.

L

e syndrome d’insensibilité aux androgènes (AIS) est la principale cause de désordres du développement sexuel (DSD) à caryotype 46,XY (30 à 40 % des cas dans notre expérience). Ce syndrome, dû à une dysfonction du récepteur des androgènes (RA), est le modèle même de la résistance hormonale. L’illustration la mieux connue en est l’insen- sibilité complète aux androgènes (CAIS) caractérisée par un phénotype parfaitement féminin chez un patient 46,XY dont la production de testostérone est celle d’un homme adulte. Au demeurant, lorsqu’une fonction résiduelle du RA est encore présente, le phénotype clinique est celui d’une insuffi sance de virilisation des organes génitaux de sévérité variable correspondant alors aux tableaux d’insensibilité partielle aux andro- gènes (PAIS). Les CAIS et les PAIS sont secondaires à des mutations du gène du RA (1, 2) .

Structure et fonction du RA

La masculinisation des organes génitaux internes comme externes ne peut se faire durant la vie fœtale qu’à la condition que les androgènes, sécrétés par le testicule fœtal, agissent au niveau des tissus cibles,

c’est-à-dire que le RA soit fonctionnel (3) . La production de testostérone (T) par les cellules de Leydig du testicule fœtal, sous le contrôle de l’hCG placentaire, commence à s’élever dès la 7 ^esemaine de gestation (SG) pour atteindre un maximum vers 13 SG : c’est durant cette période que la différenciation sexuelle masculine s’effectue. La T permettra le développement des dérivés wolffiens, qui donneront l’épididyme, les canaux déférents et les vésicules séminales.

En revanche, ce n’est qu’après avoir été métabolisée en dihydrotestostérone (DHT) par la 5 alpha-réductase (5α-R) présente au niveau de la peau génitale que la masculinisation des organes génitaux externes pourra avoir lieu. Cette dernière est caractérisée par une fusion des bourrelets génitaux et un développement du bourgeon génital à l’origine, respectivement, du scrotum et de la verge. La migration testiculaire dans le scrotum est pour partie androgéno dépendante.

De plus, le développement pubertaire des caractères sexuels secondaires ainsi que la mise en place d’une spermatogenèse effi cace sont tous deux dépendants des androgènes. Les modèles d’invalidation du gène du RA ont été un excellent modèle de compréhension de la régulation de la diff érenciation sexuelle masculine par les androgènes (4) .

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 1-2 - janvier-février 2016 29 Figure 1. Gène du RA et protéine. Le gène du RA est constitué de 8 exons et code pour une protéine de 919 acides aminés.

Le RA est constitué de 4 domaines fonctionnels : le domaine N-terminal (NTD) codé par l’exon 1, le domaine de liaison à l’ADN (DBD) codé par les exons 2 et 3, le domaine charnière codé par l’exon 4 et le domaine de C-terminal de liaison à l’hormone (LBD) codé par les exons 5 à 8.

Chromosome X

Gène AR

TGA

558

443WxxLF⁴³⁷

23FxxLF²⁷

Poly Gly

Poly Gln 624 676 919

q 11-12

ATG

Protéine AR

Tau-1

NTD DBD Hinge

2

Exon 1 3 4 5 6 7 8

LBD

NLS : signal de localisation nucléaire ; TAU-1 : unité d’activation transcriptionnelle 1 ; TAU-5 : unité d’activation transcriptionnelle 5 ; AF-1 : fonction de transactivation 1 ; AF-2 : fonction de transactivation 2.

Tau-5

AF-1 AF-2

NLS

4 principaux domaines fonctionnels : le domaine N-terminal, le domaine de liaison à l’ADN (ou “DNA- binding domain”, DBD ), un domaine charnière qui comporte un signal de localisation nucléaire ( Nuclear Localization Signal [NLS]), le domaine C-terminal de liaison au ligand ( ligand-binding domain , LBD) [6] . La partie N-terminale du RA est essentiellement constituée d’un domaine AF-1 ( activation function-1 ) impliqué dans l’activité transcriptionnelle constitutive (hormono-indépendante) du récepteur. Le DBD est un domaine très conservé au sein des récepteurs nucléaires, constitué de 2 motifs en doigts de zinc capables de reconnaître les éléments de réponse aux androgènes (ARE) situés dans les régions promotrices de gènes androgénorégulés. Le domaine C-terminal assure quant à lui la liaison à l’hormone, intervient dans le processus de dimérisation et contient un domaine AF-2 de transactivation hormonodépendante (fi gure 1) .

la phosphorylation du RA. Le complexe RA-DHT forme des homodimères lesquels, transloqués dans le noyau, constituent la forme active du récepteur capable de se lier aux ARE. La liaison au ligand permet, par ailleurs, le recrutement de cofacteurs de transcription ainsi que l’interaction AF-1/AF-2 (fi gure 2, p. 30) [7] . Comme cela a été brièvement décrit plus haut, l’action des androgènes au niveau des cellules androgénodépendantes est plus complexe qu’il n’y paraît, faisant, en fait, intervenir le taux de T totale et libre, le niveau d’entrée de l’hormone dans la cellule cible, les activités aromatase et 5α-R qui conver- tissent la T, respectivement, en estradiol (E2) et en DHT, le niveau d’activation du RA, son degré de transfert au noyau, de nombreux corégulateurs transcriptionnels ainsi que le niveau d’expression du RA dans la cellule cible.

De plus, d’autres paramètres, comme l’interaction avec d’autres récepteurs nucléaires ou l’action non génomique, modulent la régulation transcriptionnelle du RA (8) .

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Figure 2. Mécanisme moléculaire d’activation du RA.

Complexe ARN polymérase II

PCAF

Transcription des gènes régulés par les androgènes CBP HAT

SRC-1-2-3

A

AR

Liaison des androgènes

Transfert nucléaire Phosphorylation

Dimérisation

Noyau

A A

AR

AR AR A

A P

P P

Cytosol GPCRS Ca²⁺

Ca²⁺

HSP 90

HSP ^HDAC3

ARA 70 NCOR

A

ARE

GF IGF-1

HER2/

NEU

TK

IAK PI3K MEK

MAPK AKT

STAT3

Voie calcique

Expression clinique des AIS

Les patients porteurs d’une AIS ont un caryotype 46,XY, des testicules bien diff érenciés qui ont une production normale de testostérone et d’hormone antimüllérienne (AMH), mais ils présentent une sous- virilisation des organes génitaux externes (OGE) due à un défaut d’action des androgènes. Les AIS sont cliniquement classées en 3 catégories : complètes (CAIS), partielles (PAIS) et modérées (MAIS) [2, 9] . Une échelle du degré de sous-virilisation a été proposée par C.A. Quigley pour décrire le phénotype des patients porteurs d’AIS (10) . Cette classifi cation regroupe des grades de 1 à 5 allant d’un phénotype d’apparence féminine (clitoromégalie modérée) à des individus plus masculinisés (associant micropénis

± cryptorchidie ± hypospade). Dans notre pratique clinique, nous utilisons ces 5 catégories.

Les CAIS sont le plus souvent diagnostiquées à la période pubertaire face à une aménorrhée primaire, le contraste entre un développement mammaire pubertaire et une pilosité pubienne pauvre orientant d’emblée vers le diagnostic. En eff et, la testostérone, sécrétée en grande quantité à la période pubertaire sous l’eff et d’une réactivation de l’axe gonadotrope, est aromatisée en estrogènes, qui sont à l’origine du développement mammaire. Le diagnostic de CAIS peut aussi être fait en période néonatale chez une petite fi lle présentant des gonades inguinales, ou encore en anténatal, en cas de discordance entre le caryotype fœtal et le sexe échographique. Ces patientes ont un vagin borgne avec une absence de dérivés müllériens du fait d’une sécrétion testiculaire fœtale normale d’AMH.

Le phénotype des PAIS varie considérablement en fonction de l’activité résiduelle du RA. Il peut s’agir de patients ayant un phénotype essentiellement féminin,

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 1-2 - janvier-février 2016 31 Les MAIS ont été décrites plus récemment chez des

hommes consultant pour infertilité masculine (11) . Ces patients présentent un défaut d’androgénisation se manifestant par une oligospermie associée à un niveau paradoxalement élevé de LH. Alors que certains de ces patients ne présentent qu’une infertilité isolée, d’autres peuvent avoir d’autres symptômes, plus évocateurs, comme une gynécomastie (12) ou un hypospade (13) .

Diagnostic des AIS

Investigations hormonales

En période néonatale, les concentrations sériques de T sont celles classiquement retrouvées chez des nouveau-nés 46,XY en prenant garde à les évaluer soit avant la 36 êheure de vie, soit durant la minipuberté, c’est-à-dire entre le 15 ê et le 90 êjour de vie, période durant laquelle une activation de l’axe hypothalamo- hypophysogonadique est présente (14) . Les valeurs de FSH et de LH peuvent être contrôlées en parallèle, et comportent bien souvent une élévation modérée des taux sériques de LH. En dehors de la période de mini puberté, la T sérique devra être évaluée après test à l’hCG. Par ailleurs, l’AMH est un bon marqueur de la fonction sertolienne testiculaire ; des normes ont été établies chez le nouveau-né 46,XY (15) .

Imagerie

L’échographie pelvienne est volontiers proposée pour juger de la présence ou non de dérivés müllériens.

La génitographie peut y être associée de façon à évaluer au mieux les organes génitaux internes et à juger des possibilités chirurgicales concernant le sexe d’orientation du nouveau-né (2) .

Analyse moléculaire du RA

Il y a actuellement plus de 500 mutations décrites dans la littérature (16) . La majorité d'entre elles se situent au niveau du cadre ouvert de lecture et correspondent à des mutations ponctuelles, bien que des délétions/insertions aient aussi été rapportées. Ces mutations se répartissent de façon variable au sein des diff érentes zones fonctionnelles du RA. Des cas de mutations situées dans des zones

somatiques, le patient présente 2 populations cellulaires, l’une porteuse de la mutation, l’autre normale (17) . Bien que rares et quelquefois diffi ciles à mettre en évidence, ces cas de mosaïcisme sont importants à diagnostiquer pour le choix du sexe d’orientation, la persistance d’une population cellulaire normale permettant bien souvent une virilisation pubertaire.

Les délétions, insertions ou les mutations induisant l’apparition prématurée d’un codon-stop s’expriment le plus souvent par une CAIS. Le caractère conservé ou non de l’acide aminé substitué, les diff érences de caractéris- tiques physicochimiques entre l’acide aminé d’origine et celui qui lui est substitué interviennent bien évidem- ment dans l’expression phénotypique de la pathologie.

Concernant les formes plus partielles que sont les PAIS, cette expression peut varier entre 2 patients porteurs de la même mutation, y compris au sein d’une même famille (18) . Plusieurs hypothèses ont été émises pour expliquer cette variabilité phénotypique eu égard au nombre de facteurs modulant l’activité transcriptionnelle du RA. Ainsi le niveau d’expression du RA (19) , la fl uctuation des concentrations de T et DHT durant la fenêtre critique de masculinisation, la variabilité du nombre de répétitions de polyglutamine dans l’exon 1 ou encore le rôle de certains cofacteurs (20) pourraient participer à cette variabilité phénotypique.

Alors que 90 à 95 % des CAIS sont associées à une mutation du gène du RA, la confi rmation moléculaire dans le cadre des PAIS n’est retrouvée que dans 15 à 20 % des cas (2, 9, 21) . Nous avons précédemment rapporté que des phénotypes de PAIS pouvaient en fait relever de mutations des gènes codants pour la 5α-R2 (22) , SF1 (23) ou MAMLD1 (24) . Quand aucune de ces anomalies n’était retrouvée, nous avons montré qu’une contamination prénatale par des polluants endocriniens environnementaux pouvait être impliquée (25, 26) .

Prise en charge des AIS

La prise en charge des AIS recouvre tant l’accompagne- ment psychologique que la question du choix du sexe d’orientation, du risque de dégénérescence et, donc, de la nécessité ou non d’une gonadectomie, de l’hormono- thérapie substitutive, de la prise en charge de la gynéco- mastie en cas de PAIS et du conseil génétique familial (2, 27) .

(5)

Figure 3. Distribution de 136 mutations du gène du RA de patients porteurs de CAIS et de PAIS (mutations identifi ées à Montpellier).

• del 5nt (E79)

→ stop 89

• i 1 nt (G104)

→ stop 110

• i 11 nt (P138)

→ stop 481

• d 2 nt (y267)

→ stop 301

• del 23 nt (L341)

→ stop 492

• Q63X

• Q67X

• Q76X

• K141X

• E153X

• S204N

• Y267X

• C371X

• Y303X

• Q487X

CAIS

PAIS

• F2K

• A45V

• Q58L

• i 1Gln at 84

• A209V

• P390S

• Y480X

• D550H

• G568W

• G568R

• L.574V

• V581F(S)

• A596T

• S597T

• I603F

• R607Q

• R608K (+ breast K)

• A645D

• I680N

• V685A

• D960Y

• F697S

• N705S

• E709K

• Q711E

• A719T

• M734T

• A735T

• Q738H

• M742V

• G743V

• W751X(S)

• Y763H

• P766S(S)

• F770X(S)

• N771S

• M780I

• Q798E

• P804L

• C806Y

• L812F

• D819C

• Q824K

• E829Z

• R840H

• R840H (S)

• R840C

• R840S

• Q8867L

• A870V

• S888S

• M895T(S)

• I898S

• K905R

• duplic. 8nt

→ stop 563

• Y571c

• C573D

• C579Y

• V581f

• V581L

• F582del

• R485K

• del exon 3

• C601F

• C614S

• R615H

• R615del

• L616P

• C619Y

• C619R

• de 13nt (R707)

→ stop 787

• L677P

• V684I

• D695N

• S696A

• N706S

• L707R

• D732N

• G743E

• M749K

• M749V

• R752X

• R752Q

• F754V

• A765T

• P766S

• splice G-A (-1 int. 4)

• del ex5

• d Int (P766)

→ stop 787

• D767E

• PS17A

• PS17T

• F827S

• d 1nt (N848)

→ stop 881

• R855C

• R855H

• T860I

• V866M

• splice G-A (+1 int. 7) (somatic)

• splice A-C (+4 intron 7)

• H874R

• S888I

• P892L

• I899T

• S908P

• P913H

• subst. 10 nt (-12/-3 int. 5) by 8 b nt

→ del ex 6

• i 1 nt (P801)

→ stop 828

• d 2 nt (V785)

→ stop 827 (somatic in mother.

transmitted twice)

• R774C

• R774H

• R774L

• R779W

• R786X

• C795X

• T800P

• T800TfsX7

1 2 3 4 5 6 7 8

Support psychologique

Il est actuellement admis que l’information du patient est primordiale. Lorsque le diagnostic est fait en période néonatale, les parents seront informés du caryotype de l’enfant et du diagnostic. Épaulés par le psychologue, ils jugeront du moment le plus opportun pour informer leur enfant. Si le diagnostic est fait en période pubertaire, le patient en sera rapidement informé. Il est bien sûr important que le patient et la famille soient accompagnés par un psychologue connaissant bien la problématique des DSD.

Choix du sexe d’orientation

Les patients porteurs de CAIS ne posent pas de problèmes majeurs d’orientation, le phénotype étant féminin à la naissance. La question qui se posera ultérieurement est celle d’un vagin court, la dilatation sera le plus souvent suffi sante, mais dans quelques cas la vaginoplastie sera requise (28) .

Le problème du choix du sexe d’orientation est beaucoup plus délicat concernant les PAIS. Dans le cas d’un patient porteur de PAIS très peu virilisé, le choix du sexe

d’orientation sera le plus souvent le même que dans celui d’un patient porteur de CAIS. Le point qui méritera d’être discuté sera celui de la date de la gonadectomie, que l’on préférera réaliser en période prépubertaire pour éviter toute virilisation à la puberté. Le choix de l’orientation sexuelle dans les autres cas de PAIS est plus diffi cile car la question prioritaire est celle du potentiel de virilisation pubertaire dans le cas d’une orientation masculine. Pour évaluer ce dernier, l’étude des mutations similaires déjà rapportées dans la littérature, la localisation et le type d’acide aminé muté ainsi que la réponse à un éventuel test aux androgènes pourront aider au choix du sexe d’orientation. Depuis un certain nombre d’années, ce choix se fait plus volontiers dans le sens d’une génitoplastie masculinisante (29), mais, en l’absence d’étude comparative concernant le vécu des PAIS fi lles et garçons, nous devons toujours nous poser la question du potentiel de virilisation pubertaire qui, s’il est médiocre, va considérablement impacter la qualité de vie de ces patients. Quoi qu’il en soit, la décision du sexe d’orientation doit toujours être prise de façon collégiale au sein d’un centre de compétences

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 1-2 - janvier-février 2016 33 line, le développement d’une gynécomastie pubertaire

est quasi constant, nécessitant une prise en charge chirurgicale en période pubertaire.

Risque de dégénérescence et gonadectomie Le risque de dégénérescence en cas d’AIS semble être relativement rare, évalué entre 0,8 et 2 % des cas, mais ce risque s’accroît avec l’âge (30) . Il s’agit essentiellement de tumeurs germinales à type de séminomes ou de dysgerminomes. Deux écoles existent concernant les CAIS, l’une préférant une gonadectomie précoce, l’autre proposant une gonadectomie plus tardive, à l’adolescence, permettant un développement mammaire spontané.

Hormonothérapie substitutive

La substitution estrogénique vise à assurer un bon développement pubertaire en cas de gonadectomie précoce ; elle sera le plus souvent réalisée par de l’estradiol donné soit par voie orale, soit en transdermique, à doses progressives (2, 9) . En cas de gonadectomie plus tardive, une substitution similaire pourra être réalisée.

En l’absence d’utérus, rien n’oblige à proposer un traitement progestatif associé, toutefois certaines femmes préféreront un traitement estroprogestatif classique.

Dans le cas des PAIS orientées dans un sens masculin, une androgénothérapie à doses suffi santes pourra être propo- sée, tant en période néonatale qu’en période pubertaire.

proposé (31, 32) . Dans les 30 % de cas où la mère n’est pas porteuse de la mutation, elle peut être soit somatique, soit constitutionnelle chez l’enfant. Dans les rares cas de mutation somatique, les parents pourront être rassurés quant à une grossesse ultérieure. S’il s’agit d’une mutation constitutionnelle, rien ne permet de savoir si 1 ou plusieurs cellules germinales sont porteuses de cette dernière. Dans ce cas, le risque d’avoir un autre enfant porteur d’AIS ne peut être exclu, mais il est probablement faible (17) .

Conclusion

La prise en charge des CAIS est relativement consen- suelle, du fait que le phénotype, l’identité sexuelle et la sexualité s’inscrivent dans un cadre parfaitement féminin. Au demeurant, le support psychologique de la famille comme du patient reste prioritaire.

D’un autre côté, la situation est beaucoup plus complexe dans le cas des PAIS, pour lesquelles il n’y a aucun consensus en ce qui concerne le choix du sexe d’orientation, le suivi au long cours semblant peu satis- faisant, qu’il s’agisse d’une orientation féminine ou masculine. L’implication du patient lui-même dans ce choix, ainsi que le suivi au long cours des patients adultes devraient permettre d’améliorer notre prise

en charge. ■

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