Traitements préopératoires du cancer rectal en 2016

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 1 - janvier 2016 | 33

MISE AU POINT

Traitements préopératoires du cancer rectal en 2016

Preoperative treatments of rectal cancer in 2016

J. Fabre ¹

1

Département de radiothérapie, centre hospitalier Victor-Dupouy, Argenteuil.

E n 2016, le cancer du rectum demeure un problème de santé publique. Les données épidémiologiques restent imprécises, car regroupées sous l’appellation “cancer colorectal”

malgré des prises en charge thérapeutiques diffé- rentes, mais elles permettent d’estimer l’incidence à 15 000 nouveaux cas par an. Comme pour d’autres tumeurs solides, le pronostic est étroitement lié au stade TNM. La clé de voûte du traitement pour les stades non métastatiques est la chirurgie, qui a connu une révolution avec la standardisation de la technique de résection totale du mésorectum (1).

Dans les formes localement avancées, elle se heurte soit à une inopérabilité initiale de la tumeur, soit à un risque de récidive élevé, local et à distance, sous la forme de métastases hépatiques notam- ment. C’est pour répondre à ces problématiques que les traitements néo-adjuvants ont vu le jour.

La réalisation d’un bilan paraclinique complet est donc indispensable lors de la phase préthérapeu- tique, pour sélectionner les patients éligibles à de tels protocoles.

L’IRM rectale comme examen clé pour guider la stratégie thérapeutique

Outre la présence d’adénomégalies pelviennes, l’IRM du rectum permet de décrire le stade T du TNM (T1, T2, T3 ou T4), de localiser la tumeur en hauteur, de décrire une atteinte du muscle élévateur de l’anus ou de l’appareil sphinctérien, et de dire s’il y a une marge circonférentielle de résection (CRM) d’au moins 1 mm par rapport au fascia recti, ce qui est un facteur prédictif de la qualité de la chirurgie. Idéa- lement, l’IRM est réalisée systématiquement lors de la découverte d’une tumeur rectale, ce qui permet d’orienter les lésions classées T2 ou moins vers la chirurgie immédiate, et de proposer un traitement néo-adjuvant aux tumeurs T3 ou plus du bas et du

moyen rectum, ainsi qu’aux lésions du haut rectum descendant sur le moyen rectum classées T3 ou T4.

La répétition de l’IRM est importante pour évaluer la réponse tumorale, marqueur pronostique de survie globale et de survie sans récidive (2).

Objectifs des traitements néo-adjuvants

Ils cherchent principalement à réduire le risque de récidive locorégionale de la maladie. En effet, comme pour d’autres tumeurs solides telles que les cancers du sein, on sait que plus la taille tumorale est grande, plus la diffusion microscopique de cellules cancé- reuses autour de la lésion et à distance, au niveau des relais ganglionnaires, est grande. Un autre but peut être de vouloir rendre opérable, ou plus facilement résécable, une tumeur inextirpable d’emblée, comme une lésion T4, c’est ce que l’on appelle le downstaging tumoral. Cette réduction de la taille tumorale en préopératoire cherche également à libérer de l’in- filtration cancéreuse certaines structures clés telles que les sphincters internes et externes, afin de les laisser en place, au moins partiellement (résection intersphinctérienne) lors du geste chirurgical.

Enfin, l’objectif le plus difficile à atteindre est l’amélioration de la survie globale, qui passe obli- gatoirement par la diminution de la fréquence de l’atteinte secondaire hépatique, élevée dans les tumeurs avancées.

Quels sont les protocoles validés actuellement ?

Les protocoles étalés normofractionnés

En France, en cas de tumeur classée T3 ou plus,

le protocole standard est la réalisation d’une radio-

chimiothérapie de type CAP 50, qui correspond à

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Points forts

une dose totale d’irradiation de 50 Gy en 25 séances de 2 Gy, dose délivrée en concomitance avec une chimiothérapie par 5-FU oral de type capécitabine 800 mg/m ² /j (matin et soir chaque jour de l’irradia- tion pendant les 5 semaines du traitement). Le geste chirurgical est ensuite programmé 6 à 8 semaines après la fin de l’irradiation. Une chimiothérapie postopératoire est proposée en fonction du statut ganglionnaire de la pièce opératoire.

Les alternatives comprennent des modifications de dose de la radiothérapie, 45 Gy en 25 séances de 1,8 Gy en augmentant la dose de capécitabine à 825 mg/m ² /j (matin et soir). La dose de 50,4 Gy en 28 séances est fréquemment utilisée en Allemagne.

En général, les différents protocoles limitent la dose à 44 ou 45 Gy sur le pelvis puis une surimpression ou “boost” de 5 à 6 Gy sur le volume tumoral macro- scopique. Chez des patients dont l’observance à la capécitabine est incertaine, ou pour adapter au plus juste les doses de 5-FU, la chimiothérapie est réalisée par voie intraveineuse (i.v.), ce qui permet d’éviter un sur- ou un sous-dosage. Les bénéfices en termes de diminution du risque de récidive locale de la radiochimiothérapie par rapport à une radiothérapie seule ont été validés par une méta- analyse (3) ; néanmoins, les taux de préservation et de survie globale n’étaient pas différents entre les 2 traitements. Une radiochimiothérapie réalisée en postopératoire diminue également le risque de réci- dive mais de manière moins efficace, et elle entraîne plus de complications et une moins bonne tolérance avec un risque plus important d’interruption du trai- tement (4).

Le protocole court

Il comprend une radiothérapie hypofractionnée à la dose de 25 Gy en 5 fractions journalières de 5 Gy délivrées sur 1 semaine, sur un volume plus petit que dans les protocoles longs, sans chimio- thérapie concomitante. L’autre particularité est que la chirurgie survient la semaine suivante. Ce proto- cole ne permet pas de downstaging tumoral mais il aurait la même efficacité en termes de réduction du risque de récidive et une toxicité à long terme similaire à celle de l’irradiation normofractionnée.

Dans la pratique, il a un intérêt pour les patients atteints de tumeurs T3N0 dont la marge de résec- tion circonférentielle est largement supérieure à 1 mm, âgés, habitant loin du service de radio- thérapie ou pour qui les séances itératives seront pénibles.

Quelles sont les voies de recherche actuelles ?

Augmenter la dose totale d’irradiation Il est admis que les adénocarcinomes du rectum sont des tumeurs modérément radiorésistantes. Ainsi, l’augmentation de la dose délivrée à la tumeur pour- rait être une façon d’améliorer l’efficacité des traite- ments néo-adjuvants. Les moyens disponibles pour le faire sont la radiothérapie conformationnelle 3D, la curiethérapie, l’irradiation de contact endocavitaire, la modulation d’intensité et, dans un futur proche, la stéréotaxie. L’essai randomisé Lyon R96-02 proposait à 88 patients d’être traités par radiothérapie externe seule à la dose de 39 Gy en 13 séances de 3 Gy ou à la même dose avec un boost sur le volume tumoral macroscopique délivré par radiothérapie de contact ou curiethérapie pour atteindre 85 Gy en moyenne.

Cette étude, pour laquelle on dispose désormais d’un recul de 10 ans, montre plus de patients en réponse complète (11 versus 1 ; p < 0,01) et un moindre taux de colostomie définitive dans le groupe avec escalade de dose que dans le groupe contrôle (29 versus 63 % ; p < 0,01). En revanche, les survies sans récidive et globale ne diffèrent pas significativement (5). Cette augmentation du taux de réponse lors d’une escalade de dose a aussi été constatée dans un essai danois récent (6).

Développer l’utilisation des nouvelles techniques de radiothérapie

La radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée n’a pas ou n’a que peu sa place dans le cancer du rectum localement avancé puisqu’elle est utile en premier lieu pour des lésions de petit volume.

» L’IRM rectale joue un rôle clé dans la décision thérapeutique.

» Un traitement néo-adjuvant est recommandé pour les lésions localement avancées.

» La référence est le protocole CAP 50 associant une radiothérapie externe 3D conformationnelle de 50 Gy à de la capécitabine orale à la dose de 800 mg/m ² /12 h.

» Ce protocole permet un downstaging tumoral et une réduction du risque de récidive locale, mais il n’améliore pas significativement la survie globale ni le taux de préservation sphinctérienne, et il n’empêche pas la diffusion métastatique au niveau hépatique.

» Les essais cliniques actuels recherchent des facteurs pronostiques moléculaires ou radiologiques qui inviteraient à intensifier la chimiothérapie et/ou la radiothérapie chez les mauvais répondeurs, ou à s’orienter vers une désescalade chez les autres.

Mots-clés

Cancer rectal Néo-adjuvant Radiothérapie Chimiothérapie Radio-chimiothérapie

Highlights

» Rectal MRI has a key role in decision making.

» It is recommended to undergo neoadjuvant treat- ment for locally advanced tumors.

» The current standard is the protocol CAP 50 combining a 50 Gy 3D conformational external beam radiotherapy with oral capecitabine 800 mg/

m

/12 h.

» This protocol allows a tumor downstaging and a decrease of the local recurrence rate but doesn’t improve signifi- cantly the overall survival nor the sphincter preservation rate, and fails to prevent liver metastases.

» Recent clinical trials seek molecular or radiologic prognostic factors to guide chemotherapy and/or radio- therapy intensification in poor responders, versus de-escala- tion in the others.

Keywords

Rectal cancer

Neoadjuvant

Radiotherapy

Chemotherapy

Radiochemotherapy

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MISE AU POINT

Éventuellement, son intérêt pourrait se discuter pour la délivrance d’un surdosage sur le “noyau” du volume tumoral macroscopique, mais il n’y a pas encore de données dans ce sens dans la littérature.

La radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité, en revanche, est plus intéressante, car elle permettrait de réduire les doses supérieures à 20 Gy dans le pelvis et, donc, d’obtenir une meil- leure épargne de l’intestin grêle, de la vessie et des têtes fémorales.

Intensifier la chimiothérapie concomitante

Compte tenu de son efficacité en situation méta- statique, l’ajout d’oxaliplatine au 5-FU a été tenté dans plusieurs essais (7-10). L’essai du NSABP R-04

− qui comparait, concomitamment à l’irradiation, la capécitabine au 5-FU par voie veineuse − et l’adjonction à ces 2 protocoles d’oxaliplatine n’ont pas montré de bénéfice en termes de taux de réponse complète, d’épargne sphinctérienne et de downstaging, tandis que la toxicité était augmentée (9). Dans l’essai italien (7), un nombre plus important d’effets indésirables de grade 3 et 4 survenait dans le bras oxaliplatine + 5-FU + radiothérapie que dans le bras 5-FU + radio- thérapie (24 versus 8 % ; p < 0,001) ; le taux de réponse complète restait de 16 % dans chaque bras.

J.P. Gérard, qui a rapporté les résultats de l’essai randomisé ACCORD 12/0405 PRODIGE 2, concluait à 3 ans à l’absence d’avantage à ajouter l’oxaliplatine à une radiochimiothérapie à base de capécitabine en termes de récidive locale (6,1 versus 4,4 %), de survie sans maladie (67,9 versus 72,7 %) et de survie globale (87,6 versus 88,3 % ; p = 0,390). Là encore, la toxicité a été augmentée dans le bras expéri- mental, la radiothérapie n’a pas pu être délivrée à pleine dose chez 13 % des patients, et des événe- ments de grade 3-4 sont survenus chez 1 patient sur 4 (contre 1 sur 10 dans le bras sans oxaliplatine ; p < 0,01) [8].

Les résultats de l’essai allemand CAO/ARO/AIO-04 indiquent que l’addition d’oxaliplatine à un protocole concomitant à base de 5-FU augmente le taux de réponse complète (17 versus 13 % ; p = 0,038). Néan- moins, il est difficile de conclure quant à l’impact de l’oxaliplatine, compte tenu des différences de dose de 5-FU délivrées dans chacun des bras. En l’état actuel des connaissances, il n’est donc pas recommandé d’associer l’oxaliplatine à la radiochimiothérapie concomitante (10).

Associer des thérapies ciblées à la radiothérapie

D’après les expériences réalisées dans les cancers ORL ainsi que dans ceux du sein triple-négatifs, on sait que l’irradiation entraîne une activation des voies de signalisation liées à l’EGFR. Le cétu- ximab, anticorps monoclonal anti-HER-1, a été utilisé dans l’essai randomisé de phase II multi- centrique EXPERT-C. Les patients ayant un gène KRAS comportant l’exon 2/3 sauvage présentaient une survie globale augmentée (p = 0,034), mais pas plus de réponses complètes (objectif principal de l’étude) [11]. SAKK 41/07, un autre essai de phase II randomisé, a évalué l’efficacité et la sécurité d’administration du panitumumab combiné à la radiothérapie et à la capécitabine chez les patients atteints d’un cancer rectal localement avancé et dotés d’un KRAS sauvage. Si les réponses complètes étaient plus fréquentes dans le bras expérimental, la toxicité était également accrue (12).

Le bévacizumab, anticorps monoclonal huma- nisé dirigé contre le VEGF-A, a été étudié dans plusieurs essais de phase II en adjonction à une radiochimiothérapie à base de 5-FU par voie i.v. ou orale. Les premiers résultats sont encourageants, les taux de réponse complète étant élevés (de 16 à 32 %), mais avec une morbidité postopératoire accrue (13).

Effectuer une chimiothérapie néo-adjuvante

en plus de la radiochimiothérapie

Un essai de phase II a inclus des patients atteints

d’un cancer rectal à haut risque de récidive locale

ou à distance. Ils recevaient 12 semaines de capé-

citabine associée à l’oxaliplatine (CAPOX) suivies

d’une radiochimiothérapie à la dose de 54 Gy à

base de capécitabine. Les patients étaient ensuite

opérés puis recevaient de nouveau de la capécita-

bine. Les résultats sont : 20 % de réponse complète,

68 % de survie sans progression à 3 ans et 83 %

de survie globale à 3 ans. Les auteurs rapportent

une toxicité acceptable, malgré 9 % d’événements

cardiovasculaires dont 4 décès (14). Une autre

étude de phase II, menée en Espagne, a rando-

misé 108 patients : un groupe de patients recevait

une radiochimiothérapie (50,4 Gy + capécita-

bine + oxaliplatine) suivie d’une excision méso-

rectale totale (EMT) et de CAPOX postopératoire

tandis qu’un groupe “induction” recevait du CAPOX

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avant la même radiochimiothérapie, mais sans trai- tement postopératoire. Si les patients du groupe induction ont reçu une dose plus forte qu’en adju- vant, il n’y avait pas de différence dans les taux de réponse complète (13,5 versus 14,3 %), de régres- sion tumorale ou de résection R0 (15). La toxicité concernant les événements de grade 3-4 était rela- tivement identique durant la radiochimiothérapie.

En revanche, la tolérance était moins bonne pour le bras chimiothérapie adjuvante (54 versus 37 % ; p = 0,0004).

La chimiothérapie néo-adjuvante seule Compte tenu de l’efficacité de la chirurgie depuis la standardisation de l’EMT, on peut se demander s’il ne serait pas possible de s’affranchir de l’irradiation, ce qui aurait plusieurs avantages :

➤ diminuer le risque de récidive locorégionale, en particulier au niveau ganglionnaire ;

➤ diminuer le risque de complications postopéra- toires en rapport avec la radiothérapie ;

➤ obtenir malgré tout un downstaging tumoral si la tumeur est chimiosensible ;

➤ diminuer le risque de récidive à distance, notam- ment au niveau hépatique, en délivrant au plus tôt une dose-intensité importante de chimiothérapie.

C’est la question à laquelle tentera de répondre l’essai GRECCAR IV, qui randomise chirurgie immé- diate versus radiochimiothérapie de type CAP 50 chez les bons répondeurs après une chimiothérapie néo-adjuvante comprenant 4 cures de FOLFIRINOX.

Il permettra également de juger de l’efficacité d’une intensification en dose de la radiothérapie en cas de tumeur peu chimiosensible puisque, chez les mauvais répondeurs, CAP 50 et CAP 60 sont comparés en préopératoire.

Conclusion

La prise en charge préopératoire des cancers du rectum doit rester multidisciplinaire pour offrir les séquences de traitement efficaces rapportées par les essais randomisées. L’enjeu de la recherche future va être de mettre en évidence les facteurs pronostiques qui permettront de personnaliser les thérapeutiques en fonction des caractéristiques cliniques, radio- logiques, anatomopathologiques et moléculaires de la maladie de chaque patient. ■ J. Fabre déclare

ne pas avoir de liens d’intérêts concernant le sujet traité dans cet article.

1. Heald RJ, Ryall RD. Recurrence and survival after total mesorectal excision for rectal cancer. Lancet 1986;1(8496):

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Références bibliographiques

Grandir ensemble,

c’est magique…

Continuons en 2016 !

Bonne et heureuse année à tous

Claudie Damour-Terrasson

et toute l’équipe Edimark

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MISE AU POINT

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Références bibliographiques (suite de la p. 36)