COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

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HAS - Direction de l'Évaluation et de l’Accès à l’Innovation

C OMMISSION DE LA T RANSPARENCE

AVIS

16 F EVRIER 2022

vericiguat

VERQUVO 2,5 MG, 5 MG et 10 MG, comprimés pelliculés Première évaluation

 L’essentiel

Avis favorable au remboursement dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique symptomatique, en ajout d’un traitement standard optimisé, chez les patients adultes à fraction d’éjection réduite stabilisés après une décompensation récente ayant nécessité un traitement I.V. et qui restent symptomatiques (classe NYHA II à IV) malgré ce traitement.

 Quel progrès ?

Pas de progrès dans la prise en charge.

 Quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

D’après les recommandations européennes et internationales, actualisées en 2021, la prise en charge des patients adultes atteints d’une insuffisance cardiaque symptomatique (stade NYHA II à IV) avec une FEVG réduite, repose, en complément des mesures hygiéno-diététiques et du contrôle des facteurs de risque cardiovasculaires, sur un traitement standard optimisé qui comprend :

Insuffisance cardiaque Secteurs : Ville et Hôpital

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- un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) en cas d’intolérance ou de contre-indications aux IEC.

Pour les patients naïfs de traitement par IEC, une instauration de traitement par l’association fixe sacubitril/valsartan est à considérer, en cas d’intolérance ou de contre-indications ;

- un bêtabloquant uniquement chez les patients cliniquement stables ;

- un antagoniste des récepteurs aux minéralocorticoïdes (spironolactone ou éplérénone) chez les patients restants symptomatiques avec une FEVG ≤ 35%, malgré un traitement optimal par IEC (ou ARA II) / bétabloquant ;

- ± un diurétique de l’anse en cas de symptômes et de signes de congestion.

En cas de persistance des symptômes et d’une FEVG ≤ 35% malgré un traitement optimal par IEC (ou ARA II) / bétabloquant / antagoniste des récepteurs aux minéralocorticoïdes, l’association fixe sacubitril/valsartan est recommandée en remplacement de l’IEC (ou de l’ARA II).

À noter que la Commission a considéré que la spécialité ENTRESTO (sacubitril/valsartan) peut être proposée aux patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe NYHA II ou III avec une FEVG ≤ 35%, qui restent symptomatiques malgré un traitement par IEC ou ARA II et nécessitent une modification de traitement (avis de réévaluation du 11 janvier 2017).

L’ajout d’un inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT-2) (empagliflozine ou dapagliflozine) au traitement standard optimisé par IEC (ou ARA II) ou association fixe sacubitril/valsartan/bétabloquant/antagoniste des récepteurs aux minéralocorticoïdes est désormais recommandé, en l’absence de contre-indication, quel que soit le statut diabétique (avis de la Commission pour l’extension d’indication de FORXIGA (dapagliflozine) du 24 mars 2021 et de JARDIANCE (empagliflozine) du 05 janvier 2022 ).

Selon les dernières recommandations, l’ivabradine doit être envisagée chez les patients symptomatiques avec une FEVG ≤ 35%, en rythme sinusal avec une fréquence cardiaque ≥ 70 bpm au repos, malgré un traitement standard optimisé par IEC (ou ARA II) / bétabloquant / antagoniste des récepteurs aux minéralocorticoïdes. À noter que la Commission a considéré que la spécialité PROCORALAN (ivabradine) devrait être réservée aux patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe NYHA II et III avec une FEVG réduite, en rythme sinusal, dont la fréquence cardiaque est ≥ 77 bpm malgré un traitement optimisé et chez lesquels les bêtabloquants sont contre-indiqués ou mal tolérés (avis de renouvellement d’inscription du 19 juillet 2017).

En cas de symptômes résistants, d’intolérance ou de contre-indications, l’ajout d’autres thérapeutiques (digoxine, hydralazine / dinitrate d’isosorbide), d’un dispositif d’assistance ventriculaire gauche ou la transplantation cardiaque doivent être envisagés.

La resynchronisation cardiaque et l’implantation d’un défibrillateur cardiaque peuvent également être envisagés selon le profil du patient.

Place de VERQUVO (vericiguat) dans la stratégie thérapeutique

Dans la stratégie médicamenteuse, VERQUVO (vericiguat) peut être proposé en ajout d’un traitement standard optimisé, dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chez les patients adultes à fraction d’éjection réduite (FEVG ≤ 45%) stabilisés après une décompensation récente ayant nécessité un traitement I.V., c’est à dire les patients hospitalisés au cours des 6 derniers mois ou traités par diurétiques (sans hospitalisation) au cours des 3 derniers mois et qui restent symptomatiques (classe NYHA II à IV) malgré ce traitement.

La Commission considère que l’optimisation du traitement préalable à la prescription de VERQUVO (vericiguat) implique d’avoir utilisé les médicaments selon la stratégie recommandée et à la dose maximale tolérée.

En l’absence de comparaison aux gliflozines, VERQUVO (vericiguat) ne peut être positionné par rapport à ces spécialités.

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HAS - Direction de l'Évaluation et de l’Accès à l’Innovation Motif de l’examen Inscription

Indication concernée

Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique symptomatique chez les patients adultes à fraction d’éjection réduite stabilisés après une décompensation récente ayant nécessité un traitement I.V. (voir rubrique 5.1 du RCP).

SMR

MODÉRÉ, en ajout d’un traitement standard optimisé, dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chez les patients adultes à fraction d’éjection réduite stabilisés après une décompensation récente ayant nécessité un traitement I.V. et qui restent symptomatiques (classe NYHA II à IV) malgré ce traitement.

ASMR

Compte tenu :

- de la démonstration de la supériorité du vericiguat en association à un traitement standard optimisé par rapport au placebo, dans une étude randomisée en double aveugle, ayant inclus des patients adultes atteints d’IC chronique symptomatique à fraction d'éjection réduite (FEVG ≤ 45%), ayant été récemment hospitalisés pour IC dans les 6 mois ou traités par diurétiques I.V.

dans les 3 mois , en termes de :

o réduction du nombre d’événements cardiovasculaires, critère de jugement principal composite combinant décès cardiovasculaire ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque (HR=0,90 ; IC95% [0,82 ; 0,98] ; p=0,019) ;

o délai jusqu’à la survenue d’une hospitalisation pour IC (critère secondaire hiérarchisé) (1ère et récurrentes) (HR=0,91 ; IC95% [0,84 ; 0,99] ; p=0,023) ;

- du bon profil de tolérance du vericiguat selon les données de l’étude disponibles et des données de pharmacovigilance actuelles ;

mais au regard de :

- la taille de l’effet modeste des résultats démontrés sur le critère de jugement principal et les critères de jugement secondaires hiérarchisés ;

- l’absence d’impact démontré sur la mortalité cardiovasculaire (analyse exploratoire), et sur la mortalité toutes causes (critère secondaire hiérarchisé non significatif) ;

- l’absence de données robustes permettant de conclure sur la qualité de vie, particulièrement altérée dans cette pathologie ;

- l’absence de données comparatives directes aux gliflozines, étant néanmoins considérées en développement concomitant dans cette indication,

la Commission considère que l’ajout de VERQUVO (vericiguat) à un traitement standard optimisé n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V), dans la stratégie de prise en charge de l’insuffisance cardiaque chez des patients adultes à fraction d’éjection réduite (FEVG ≤ 45%) stabilisés après une décompensation récente ayant nécessité un traitement I.V.

ISP VERQUVO (vericiguat) n’est pas susceptible d’avoir un impact supplémentaire sur la santé publique.

Place dans la stratégie

thérapeutique

La prise en charge globale de l’insuffisance cardiaque chronique à fraction d’éjection réduite repose sur les mesures hygiéno-diététiques, le contrôle des facteurs de risque cardiovasculaires et une stratégie médicamenteuse optimisée.

Dans la stratégie médicamenteuse, VERQUVO (vericiguat) peut être proposé en ajout d’un traitement standard optimisé chez les patients adultes avec une insuffisance cardiaque et une fraction d’éjection réduite (FEVG ≤ 45%), stabilisés après une décompensation récente ayant nécessité un traitement I.V., c’est à dire les patients hospitalisés au cours des 6 derniers mois ou traités par diurétiques (sans hospitalisation) au cours des 3 derniers mois et qui restent symptomatiques (classe NYHA II à IV) malgré ce traitement.

En l’absence de comparaison aux gliflozines, VERQUVO (vericiguat) ne peut être positionné par rapport à ces spécialités.

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Population cible La population cible de VERQUVO (vericiguat) peut être estimée à un maximum de 102 720 patients.

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01 ^C ^ONTEXTE

Il s’agit d’une demande d’inscription de VERQUVO (vericiguat) 2,5 mg, 5 mg et 10 mg, comprimé pelliculé sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités dans l’indication d’AMM suivante obtenue le 16 juillet 2021 :

« VERQUVO est indiqué dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique symptomatique chez les patients adultes à fraction d’éjection réduite stabilisés après une décompensation récente ayant nécessité un traitement IV (voir rubrique 5.1 du RCP)».

La spécialité VERQUVO (vericiguat) est le premier médicament appartenant à la classe des stimulateurs de la guanylate-cyclase soluble (sGC) indiqué dans l’insuffisance cardiaque (IC).

L’insuffisance cardiaque est associée à une altération de la synthèse du monoxyde d’azote (NO) et à une diminution de l’activité de son récepteur, la sGC. Le déficit en guanosine monophosphate cyclique (GMPc) dérivée de la sGC contribue à la dysfonction myocardique et vasculaire.

Le vericiguat corrigerait le déficit relatif de la voie de signalisation NO-sGC-GMPc en stimulant directement la sGC, indépendamment et en synergie avec le NO, de façon à augmenter les taux de GMPc intracellulaire, ce qui pourrait améliorer à la fois la fonction myocardique et la fonction vasculaire. Les effets pharmacodynamiques du vericiguat concordent avec le mode d’action d’un stimulateur de la sGC, engendrant un relâchement du muscle lisse et une vasodilatation.

02 ^I ^NDICATIONS

« VERQUVO est indiqué dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique symptomatique chez les patients adultes à fraction d’éjection réduite stabilisés après une décompensation récente ayant nécessité un traitement IV (voir rubrique 5.1 du RCP¹). »

03 ^P ^OSOLOGIE

« Posologie

Le vericiguat est administré en association avec d’autres thérapies de l’insuffisance cardiaque.

Avant de débuter le traitement par le vericiguat, il est conseillé d’optimiser le traitement diurétique et le statut volémique afin de stabiliser le patient après la décompensation, en particulier chez les patients présentant des taux très élevés de NTproBNP (voir rubrique 5.1 du RCP).

La dose initiale recommandée est de 2,5 mg de vericiguat une fois par jour. La dose doit être doublée toutes les 2 semaines environ jusqu’à atteindre la dose cible d’entretien de 10 mg une fois par jour, en fonction de la tolérance du patient.

En cas de problèmes de tolérance (hypotension symptomatique ou pression artérielle systolique [PAS] inférieure à 90 mmHg), une diminution temporaire de la dose ou un arrêt de vericiguat est recommandé (voir rubrique 4.4).

Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients présentant une PAS <100 mmHg (voir rubrique 4.4).

1D’après la rubrique 5.1 du RCP, l’épisode de décompensation de l’IC chronique était défini par une hospitalisation pour insuffisance cardiaque dans les 6 mois précédant la randomisation ou par l’utilisation de diurétiques IV en ambulatoire pour une insuffisance cardiaque dans les 3 mois précédant la randomisation.

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HAS - Direction de l'Évaluation et de l’Accès à l’Innovation Oubli de dose

En cas d’oubli d’une dose, celle-ci doit être prise dès que le patient s’en aperçoit, le jour de l’oubli.

Les patients ne doivent pas prendre deux doses de vericiguat le même jour.

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 15 mL/min/1,73 m² (sans dialyse). L’utilisation du vericiguat n’est pas recommandée chez les patients qui présentent un DFGe < 15 mL/min/1,73 m² à l’instauration du traitement ou qui sont sous dialyse (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. L’utilisation du vericiguat n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du vericiguat chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée clinique n’est disponible. Des effets indésirables sur la croissance osseuse ont été observés dans les études non cliniques (voir rubrique 5.3)

Mode d’administration

Voie orale. Verquvo doit être pris pendant les repas (voir rubrique 5.2).

Comprimés écrasés

Pour les patients qui sont dans l’incapacité d’avaler les comprimés entiers, Verquvo peut être écrasé et mélangé à de l’eau immédiatement avant administration (voir rubrique 5.2 du RCP).»

04 B ESOIN MEDICAL

2,3,4,5,6,7

L’insuffisance cardiaque consiste en une incapacité du muscle cardiaque à assurer un débit de sang suffisant pour couvrir les besoins du corps en oxygène, d'abord en cas d'effort puis même au repos.

Elle touche environ 1 à 2% de la population adulte, et plus de 10% des personnes âgés de 70 ans et plus. La fréquence de l’insuffisance cardiaque augmente avec l’âge.

L’insuffisance cardiaque est un syndrome clinique caractérisé par des symptômes (dyspnée, gonflement de la cheville, fatigue, etc.) et/ou des signes typiques (turgescence jugulaire, râles crépitants pulmonaires, œdème périphérique, hépatomégalie, tachycardie, polypnée, épanchement pleural, etc.), causés par une anomalie cardiaque structurelle et/ou fonctionnelle. Le diagnostic,

2 HAS. Guide du parcours de soin. Insuffisance cardiaque. Juillet 2014.

3 Ponikowski P et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2016;

37: 2129–200.

4 Seferovic PM. Clinical practice update on heart failure 2019: pharmacotherapy, procedures, devices and patient management. An expert consensus meeting report of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology.

European Journal of Heart Failure. 2019.

5 Yancy CW et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013;62:1495–539.

6 Yancy CW et al. 2017 ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. J Am Coll Cardiol. 2017;70:776–803.

7 Gabet A, Lamarche-Vadel A, Chin F et al. Mortalité due à l’insuffisance cardiaque en France, évolutions 2000-2010. Bull Epidémiol Hebd. 2014;386-94.

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suspecté par examen clinique, examen biologique (peptide natriurétique) et/ou électrocardiogramme, doit être confirmé par une preuve objective de dysfonction cardiaque au repos par échocardiographie.

La définition actuelle de l'insuffisance cardiaque se limite aux stades auxquels les symptômes cliniques sont apparents.

L’insuffisance cardiaque est catégorisée en 3 types selon la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG), mesurée par échocardiographie transthoracique :

- FEVG préservée (≥ 50%),

- FEVG moyenne (comprise entre 40% et 49%) et, - FEVG réduite (< 40%).

L’identification de l’état de la fonction contractile du cœur est cruciale car elle guide la prise en charge du patient.

La sévérité de l’insuffisance cardiaque est appréciée par le stade fonctionnel de la classification de la New York Heart Association (NYHA) :

- Stade I : pas de symptôme ni de limitation de l’activité physique ordinaire,

- Stade II : limitation modeste de l’activité physique : à l’aise au repos, mais l’activité ordinaire entraîne une fatigue, des palpitations, une dyspnée,

- Stade III : réduction marquée de l’activité physique : à l’aise au repos, mais une activité physique moindre qu’à l’accoutumée provoque des symptômes et des signes objectifs de dysfonction cardiaque,

- Stade IV : limitation sévère : symptômes présents même au repos ou avec un effort minimal.

L’évolution de l’insuffisance cardiaque est marquée notamment par des phases de décompensation aiguë représentant une cause fréquente d’hospitalisation et de mortalité.

Avec plus de 220 000 séjours par an et une moyenne de 1,3 séjour par patient par an, soit environ 165 000 patients hospitalisés au moins une fois dans l’année, l’IC décompensée reste la 1^ère cause d’hospitalisation chez l’adulte en France⁸.

La prise en charge de l’insuffisance cardiaque a pour objectifs de : - soulager les symptômes,

- améliorer la qualité de vie des patients (capacité fonctionnelle),

- prévenir les épisodes de décompensation cardiaque et réduire les hospitalisations, - réduire la mortalité.

D’après les recommandations européennes et internationales^9,10 actualisées en 2021, la prise en charge des patients adultes atteints d’une insuffisance cardiaque symptomatique (stade NYHA II à IV) avec une FEVG réduite, repose, en complément des mesures hygiéno-diététiques et du contrôle des facteurs de risque cardiovasculaires, sur un traitement standard optimisé qui comprend : - un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ou un antagoniste des récepteurs de

l’angiotensine II (ARA II) en cas d’intolérance ou de contre-indications aux IEC.

Pour les patients naïfs de traitement par IEC, une instauration de traitement par l’association fixe sacubitril/valsartan est à considérer, en cas d’intolérance ou de contre-indications ;

- un bêtabloquant uniquement chez les patients cliniquement stables¹¹;

- un antagoniste des récepteurs aux minéralocorticoïdes (spironolactone ou éplérénone) chez les patients restant symptomatiques avec une FEVG ≤ 35%, malgré un traitement optimal par IEC (ou ARA II) / bétabloquant ;

8 DRESS. Population en France RAPPORT 2017 L’état de santé de la population en France

9 McDonagh T.A., Metra M., Adamo M., et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-3726.

10 Maddox T.M., Januzzi J.L., Larry A., et al. 2021 Update to the 2017 ACC Expert Consensus Decision Pathway for Optimization of Heart Failure Treatment: Answers to 10 Pivotal Issues About Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2021;16;77(6):772-810.

11 Un patient peut être considéré comme stabilisé par son traitement lorsque les symptômes et les signes cliniques de l’insuffisance cardiaque sont inchangés depuis plus d’un mois.

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- ± un diurétique de l’anse en cas de symptômes et de signes de congestion.

En cas de persistance des symptômes et d’une FEVG ≤ 35% malgré un traitement optimal par IEC (ou ARA II) / bétabloquant / antagoniste des récepteurs aux minéralocorticoïdes, l’association fixe sacubitril/valsartan est recommandée en remplacement de l’IEC (ou de l’ARA II).

À noter que la Commission a considéré que la spécialité ENTRESTO (sacubitril/valsartan) peut être proposée aux patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe NYHA II ou III avec une FEVG ≤ 35%, qui restent symptomatiques malgré un traitement par IEC ou ARA II et nécessitent une modification de traitement (avis de réévaluation du 11 janvier 2017¹²).

L’ajout d’un inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT-2) (empagliflozine ou dapagliflozine) au traitement standard optimisé par IEC (ou ARA II) ou association fixe sacubitril/valsartan/bétabloquant/antagoniste des récepteurs aux minéralocorticoïdes est désormais recommandé, en l’absence de contre-indication, quel que soit le statut diabétique (avis de la Commission pour l’extension d’indication de FORXIGA (dapagliflozine) du 24/03/2021et de JARDIANCE (empagliflozine) du 05 janvier 2022¹³).

Selon les dernières recommandations, l’ivabradine doit être envisagée chez les patients symptomatiques avec une FEVG ≤ 35%, en rythme sinusal avec une fréquence cardiaque ≥ 70 bpm au repos, malgré un traitement standard optimisé par IEC (ou ARA II) / bétabloquant / antagoniste des récepteurs aux minéralocorticoïdes. À noter que la Commission a considéré que la spécialité PROCORALAN (ivabradine) devrait être réservée aux patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe NYHA II et III avec une FEVG réduite, en rythme sinusal, dont la fréquence cardiaque est ≥ 77 bpm malgré un traitement optimisé et chez lesquels les bêtabloquants sont contre-indiqués ou mal tolérés (avis de renouvellement d’inscription du 19 juillet 2017¹⁴).

En cas de symptômes résistants, d’intolérance ou de contre-indications, l’ajout d’autres thérapeutiques (digoxine, hydralazine / dinitrate d’isosorbide), d’un dispositif d’assistance ventriculaire gauche ou la transplantation cardiaque doivent être envisagés.

La resynchronisation cardiaque et l’implantation d’un défibrillateur cardiaque peuvent également être envisagés selon le profil du patient.

Le besoin médical est partiellement couvert par les spécialités actuellement disponibles (IEC ou ARA II, bétabloquants, antagonistes des minéralocorticoïdes, association fixe valsartan/sacubitril, gliflozines) qui ont démontré, en association, une efficacité dans la prévention des événements cardiovasculaires. L’ensemble de ces spécialités s’intègrent dans le traitement standard de l’insuffisant cardiaque. Cependant, certains patients restent symptomatiques malgré un traitement standard optimisé, après une décompensation récente ayant nécessité un traitement IV, et avec peu d’alternatives à ce stade.

Il existe donc un besoin médical à disposer de médicaments supplémentaires efficaces et bien tolérés chez les patients adultes à fraction d’éjection réduite stabilisés après une décompensation récente ayant nécessité un traitement IV, en échec du traitement standard optimisé de l’insuffisance cardiaque.

05 ^C OMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS

Les comparateurs cliniquement pertinents de VERQUVO (vericiguat) sont les médicaments ou toute autre thérapeutique utilisés, en ajout d’un traitement standard optimisé, dans le traitement de

12 Avis de la Commission de la Transparence du 11 janvier 2017 pour la réévaluation d’ENTRESTO. Disponible sur:

https://www.has-sante.fr/upload/docs/evamed/CT 15575_ENTRESTO_PIC_REEV_AvisPostAud_CT15575.pdf

13 Avis de la Commission de la Transparence du 05 janvier 2022 pour l’extension d’indication de JARDIANCE.

14 Avis de la Commission de la Transparence du 19 juillet 2017 pour le renouvellement d’inscription de PROCORALAN

Disponible sur : https://www.has-sante.fr/upload/docs/evamed/CT-

16235_PROCORALAN_PIS_RI_Avis2_CT16235&16315.pdf

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l’insuffisance cardiaque chez les patients adultes à fraction d’éjection réduite stabilisés après une décompensation récente ayant nécessité un traitement I.V. et qui restent symptomatiques (classe NYHA II à IV) malgré ce traitement.

05.1 Médicaments

L’ajout d’un inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT-2) au traitement standard optimisé par IEC (ou ARA II) ou association fixe sacubitril/valsartan / bétabloquant / antagoniste des récepteurs aux minéralocorticoïdes est désormais recommandé : FORXIGA (dapagliflozine, Astrazeneca) et JARDIANCE (empagliflozine, Boeringher Ingelheim).

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HAS - Direction de l'Évaluation et de l’Accès à l’Innovation NOM

(DCI) Laboratoire

CPT*

identique Indication Date de l’avis SMR ASMR

Prise en charge Inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT-2)

FORXIGA (dapagliflozine) Astrazeneca

Oui

FORXIGA est indiqué chez les adultes pour le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique symptomatique à fraction d’éjection réduite

24/03/2021 (extension d’indication)

IMPORTANT en traitement de recours, en ajout d’un traitement standard optimisé chez les patients adultes atteints d’insuffisance cardiaque chronique avec fraction d’éjection réduite (FEVG

≤ 40%) qui restent symptomatiques (classe NYHA II à IV) malgré ce traitement. La Commission considère que l’optimisation du traitement préalable à la prescription de FORXIGA (dapagliflozine) implique d’avoir utilisé les médicaments selon la stratégie recommandée et à dose maximale tolérée, dont ENTRESTO (sacubitril/valsartan) en éventuel remplacement d’une IEC ou ARA II, si leur association est compatible avec le profil clinique du patient.

INSUFFISANT pour justifier d’une prise en charge par la solidarité nationale dans les autres populations de l’indication « insuffisance cardiaque », notamment en première intention ou en ajout d’un traitement standard non optimisé incluant l’association valsartan/sacubitril (ENTRESTO).

ASMR IV dans la prise en charge des patients adultes atteints d’insuffisance

cardiaque chronique avec fraction d’éjection réduite restant symptomatiques malgré ce traitement, en ajout à un traitement standard optimisé

Oui

JARDIANCE

(empagliflozine) Oui

JARDIANCE est indiqué chez les adultes pour le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique symptomatique à fraction d’éjection réduite.

05/01/2022 (extension d’indication)

IMPORTANT en traitement de recours, en ajout d’un traitement standard optimisé chez les patients adultes atteints d’insuffisance cardiaque chronique avec fraction d’éjection réduite (FEVG

≤ 40%) qui restent symptomatiques (classe NYHA II à IV) malgré ce traitement. La Commission considère que l’optimisation du traitement préalable à la prescription de JARDIANCE (empagliflozine) implique d’avoir utilisé les médicaments selon la stratégie recommandée et à la dose maximale tolérée, dont l’association sacubitril/valsartan en éventuel

ASMR IV au même titre

que FORXIGA

(dapagliflozine), dans la stratégie de prise en charge des patients adultes atteints d’insuffisance

cardiaque chronique avec fraction d’éjection réduite restant symptomatiques malgré ce traitement.

Oui

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remplacement d’un IEC ou ARA II, si leur association est compatible avec le profil clinique du patient.

INSUFFISANT pour justifier d’une prise en charge par la solidarité nationale, dans les autres populations de l’indication « insuffisance cardiaque chronique symptomatique à fraction d’éjection réduite », notamment en première intention ou en ajout d’un traitement standard non optimisé incluant l’association sacubitril/valsartan.

*classe pharmaco-thérapeutique

À noter que FORXIGA (dapagliflozine) et JARDIANCE (empagliflozine) qui ont obtenu une AMM le 3 novembre 2020 et le 17 juin 2021 n’étaient pas disponibles à la date de réalisation de l’étude de VERQUVO (vericiguat) (date de début d’inclusion : 25 septembre 2016) compte tenu d’un développement concomitant.

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De plus, d’autres médicaments peuvent être utilisés pour le traitement de l’insuffisance cardiaque symptomatique à fraction d’éjection réduite, cependant ils ne sont pas considérés comme des comparateurs cliniquement pertinents de VERQUVO (vericiguat) étant donné qu’ils ne sont pas destinés à la même population que pour cette spécialité :

- Les diurétiques : recommandés uniquement en cas de symptômes ou signes congestifs de la maladie.

- PROCORALAN (ivabradine) : recommandé uniquement chez les patients en rythme sinusal dont la fréquence cardiaque est ≥ 77 bpm malgré un traitement optimisé et chez lesquels les bêtabloquants sont contre-indiqués ou mal tolérés (avis du 19 juillet 2017).

- Les digitaliques (digoxine) : en dernier recours en cas d’échec thérapeutique.

- L’association hydralazine/dinitrate d’isosorbide : en dernier recours en cas d’échec thérapeutique.

05.2 Comparateurs non médicamenteux

Les comparateurs non médicamenteux pouvant être recommandés chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque symptomatique à fraction d’éjection réduite sont, en fonction de l’état du patient :

- L’implantation d’un défibrillateur cardiaque, - La resynchronisation cardiaque,

- Une transplantation cardiaque ou la mise en place d’un dispositif d’assistance ventriculaire gauche en dernier recours en cas d’échec thérapeutique.

 Conclusion

Dans l’indication de l’AMM, en ajout d’un traitement standard optimisé, les comparateurs cliniquement pertinents de VERQUVO (vericiguat) sont FORXIGA (dapagliflozine) et JARDIANCE (empagliflozine).

À noter que FORXIGA (dapagliflozine) et JARDIANCE (empagliflozine) sont des développements concomitants et qu’une comparaison directe à ces produits n’est pas attendue.

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06 ^I NFORMATIONS SUR L ’ INDICATION EVALUEE AU NIVEAU INTERNATIONAL

 AMM aux Etats-Unis

La spécialité dispose d’une AMM aux Etats-Unis depuis le 19/01/2021 avec un libellé superposable, à savoir « VERQUVO is a soluble guanylate cyclase (sGC) stimulator, indicated to reduce the risk of cardiovascular death and heart failure (HF) hospitalization following a hospitalization for heart failure or need for outpatient I.V. diuretics, in adults with symptomatic chronic HF and ejection fraction less than 45%.».

 Prise en charge

Selon les informations transmises par le laboratoire à la date du dépôt du dossier : Pays

PRISE EN CHARGE

Oui / Non / En cours Population(s)

Celle de l’AMM ou restreinte Royaume-Uni Non (absence de demande de prise en

charge) -

Allemagne ^{En cours} Oui

Pays-Bas ^{En cours} ^Oui

Belgique ^{En cours} ^Oui

Espagne ^{En cours} ^Oui

Italie ^{En cours} ^Oui

07 ^A NALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

La demande d’inscription de VERQUVO (vericiguat) repose sur :

- une étude clinique de phase III (étude VICTORIA) comparative versus placebo, randomisée, en double aveugle réalisée chez les patients adultes atteints d’IC chronique symptomatique à fraction d'éjection ≤45% ayant été récemment hospitalisés pour IC dans les 6 mois ou traités par diurétiques I.V. dans les 3 mois précédents.

- Une étude clinique de phase II (étude SOCRATES REDUCED) comparative versus placebo, randomisée, en double aveugle dont l’objectif était de déterminer la posologie optimale. Cette étude ne sera pas décrite dans le présent avis au regard de son objectif comparativement à celui de l’étude de phase III disponible.

Aussi, le laboratoire a transmis des données complémentaires : - Trois analyses en sous-groupe de l’étude VICTORIA :

o Deux analyses post-hoc réalisées selon les taux de NT-proBNP à l’inclusion dont les objectifs étaient d’évaluer¹⁵ :

▪ le lien entre le taux de NT-proBNP des patients à la randomisation et l'effet du vericiguat versus placebo sur le critère de jugement principal (décès CV ou hospitalisation pour IC);

▪ l’efficacité et la tolérance du vericiguat au sein du groupe de patients ayant des taux de NT-proBNP à l’inclusion compris entre ≤1 556 et ≤5 314 pg/ml (i.e.

correspondant aux quartiles Q1, Q2 et Q3 de l’étude VICTORIA) ;

o Une analyse étudiant le lien entre le vericiguat, l’hémoglobine à la randomisation et son évolution pendant la durée de l’étude¹⁶.

15Ezekowitz J A et al. N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide a. n°nd Clinical Outcomes Vericiguat. Heart Failure with Reduced Ejection Fraction Study. JACC: heartfailure. Vol 8 n°11. 2020.

16 Ezekowitz J A et al. Hemoglobin and Clinical Outcomes in the VerICiguaT Global Study in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction (VICTORIA). Circulation. 2021 Aug 25. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056797.

(14)

- Une étude observationnelle rétrospective RHEA-FRESH dont les objectifs étaient notamment : o d’estimer la prévalence de l’IC à FE<45% dans la population française,

o de quantifier et de caractériser le profil des patients IC à FE réduite ayant été ou non hospitalisés pour IC, d’évaluer le taux d’incidence des hospitalisations pour IC ou non IC, ainsi que la mortalité toutes causes à 2 ans.

o de décrire leurs modalités de traitement, en particulier les délivrances de traitements avant et après hospitalisation, et d’évaluer le taux d’incidence des hospitalisations pour IC ou non IC, ainsi que la mortalité toutes causes à 2 ans.

Ces résultats sont exploratoires et ne seront pas décrits au regard de leur moindre intérêt clinique pour cette évaluation et de leurs faibles niveaux de preuve.

07.1 Efficacité

7.1.1 Étude VICTORIA

Référence

A Randomized Parallel-Group, Placebo-Controlled, Double-Blind, Event- Driven, Multi-Center Pivotal Phase III Clinical Outcome Trial of Efficacy and Safety of the Oral sGC Stimulator Vericiguat in Subjects With Heart failure With Reduced Ejection Fraction (HFrEF)

Clinicaltrials.gov N° d’enregistrement : NCT02861534 Objectif principal de

l’étude

Évaluer l’efficacité et la tolérance du vericiguat chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique à fraction d’éjection réduite ayant eu une décompensation pour insuffisance cardiaque récente.

Type de l’étude Étude de phase III de supériorité, internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, comparative versus placebo, stratifiée selon la localisation géographique et l’origine ethnique.

Date et durée de l’étude

Dates de recrutement (1^er patient inclus : 25 septembre 2016 - dernier patient inclus : 2 septembre 2019)

Date de l’extraction des données pour l’analyse principale : 18 juin 2019

Étude conduite dans 694 centres dans 42 pays (dont 8 centres en France ayant inclus 74 patients)

Principaux critères d’inclusion

- Homme ou femme âgé(e) de ≥18 ans.

- Antécédents d'IC chronique (NYHA stade II-IV) sous traitement standard avant d’être qualifiée d’IC décompensée.

- Hospitalisation pour IC dans les 6 mois avant la randomisation OU

Patients traités par diurétiques I.V. ¹⁷(sans hospitalisation) pour IC dans les 3 mois avant la randomisation.

- Taux de peptides natriurétiques BNP ou NT-proBNP dans les 30 jours précédant la randomisation :

o NT-proBNP ≥ 1000 pg/mL ou BNP ≥ 300 pg/mL en cas de rythme sinusal ;

o NT-proBNP ≥ 1600 pg/mL ou BNP ≥ 500 pg/mL en cas de fibrillation atriale.

- FEVG < 45% évaluée dans les 12 mois avant la randomisation.

Principaux critères de non-inclusion

- Patients cliniquement instables définis par :

o Administration de tout traitement I.V. dans les 24h avant la randomisation, ET/OU

o Pression artérielle systolique (PAS) < 100 mmHg ou hypotension symptomatique.

- Utilisation concomitante ou prévue de

o dérivés nitrés à longue durée d’action ou de donneurs d’oxyde nitrique incluant le dinitrate d’isosorbide, 5-mononitrate d’isosorbide, tétranitrate de pentaerythritol, nicorandil, patch transdermique de trinitrine et molsidomine.

17Le traitement par diurétiques I.V. pour IC implique un passage aux urgences.

(15)

o inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5) comme vardénafil, tadalafil et sildénafil.

o guanilate cyclase comme le riociguat.

- En attente de transplantation cardiaque ou recevant des perfusions I.V. continue d’inotrope, ou recevant/allant recevoir un dispositif implantable d’assistance ventriculaire.

Comorbidité cardiaque :

- Cardiopathie valvulaire primaire nécessitant une intervention chirurgicale ou ayant subi une intervention dans les 3 mois précédant.

- Cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

- Myocardite aiguë, amylose, sarcoïdose, cardiomyopathie Takotsubo.

- Cardiomyopathie post transplantation cardiaque.

- Cardiomyopathie induite par la tachycardie et/ou une tachyarythmie incontrôlée.

- Syndrome coronarien aigu (angine instable, infarctus du myocarde avec ou sans élévation du segment ST), ou revascularisation coronaire (pontage coronarien ou intervention coronaire percutané) dans les 60 jours avant la randomisation, ou indication de revascularisation au moment de la randomisation.

- Sténose carotidienne symptomatique, crise ischémique transitoire ou accident vasculaire cérébral dans les 60 jours avant la randomisation.

- Maladie cardiaque congénitale complexe.

- Endocardite active ou péricardite constrictive.

Comorbidité non-cardiaque :

- Débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé < 15 mL/min/1,73 m² ou dialyse chronique.

- Insuffisance hépatique sévère.

- Tumeur ou autre condition non cardiaque limitant l’espérance de vie à moins de 3 ans.

- Nécessité d’oxygène en continu à domicile pour maladie pulmonaire sévère.

- Abus d’alcool et/ou toxicomanie.

Schéma de l’étude

La randomisation devait se faire entre J30 et 6 mois après l’hospitalisation pour IC ou 3 mois en cas de non-hospitalisation mais de traitement par diurétique intraveineux (qui est un indicateur de décompensation).

Le nombre de patients hospitalisés entre 3 et 6 mois avant randomisation ne pouvait excéder approximativement 20% du total des sujets.

Une analyse intermédiaire d’efficacité était prévue lorsque le nombre de décès d’origine cardiovasculaire était approximativement atteint à 75% et que l’évaluation de la tolérance avait atteint au moins 10 mois de suivi médian.

Cette analyse intermédiaire a été annulée en raison du nombre de décès d’origine CV plus élevé que prévu rendant les analyses intermédiaires et finales trop proches.

(16)

HAS - Direction de l'Évaluation et de l’Accès à l’Innovation Traitements étudiés

Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir :

- vericiguat par voie orale administré 1x/j avec une dose initiale de 2,5 mg suivie d’une 1^ère titration à 5 mg à la visite 3 (14 ± 4 jours après randomisation) et une 2^ème titration à la dose cible de 10 mg à la visite 4 (28 ± 4 jours après randomisation) ;

- placebo par voie orale administré 1x/j. Les étapes de titration étaient simulées de la même façon que pour le groupe vericiguat.

Une diminution de dose de 5 ou 10 mg était possible à tout moment pour des raisons de tolérance.

Durée du traitement

Les patients éligibles étaient traités jusqu’à ce que le nombre d’évènements prévu dans le protocole de l’étude soit atteint. La durée médiane de suivi prévue était estimée d’environ 18 mois, avec un minimum de suivi de 10 mois. Après la dernière dose, le patient était suivi 14 jours pour la surveillance des EI.

Traitements concomitants à la discrétion de l’investigateur

Les patients devaient recevoir le traitement standard de l’IC : bêta-bloquants, les IEC, les ARAII, les minéralocorticoïdes et les dispositifs médicaux cardiaques notamment les défibrillateurs implantables et les stimulateurs cardiaques bi ventriculaires, ainsi que l’association sacubitril/valsartan¹⁸.

Critère de jugement principal

Délai jusqu’à la survenue d’un décès cardiovasculaire ou d’une hospitalisation pour IC (critère composite¹⁹)

Critère évalué par un Comité Scientifique Indépendant (CEC Clinical Endpoint Comity) (analyse ITT).

Critères de jugement secondaires

Tous les critères secondaires étaient évalués par un Comité Scientifique Indépendant (CEC).

1^ère famille de critères de jugement secondaires (hiérarchisés par rapport au critère principal / non hiérarchisés entre eux) :

• Délai jusqu’à la survenue d’un décès d’origine CV

• Délai jusqu’à la survenue de la 1^ère hospitalisation pour IC

2^ème famille de critères de jugement secondaires (hiérarchisés par rapport au critère principal et entre eux ; indépendants de la 1^ère famille) :

1. Délai jusqu’à la survenue de toutes hospitalisations pour IC (1^ère et récurrentes) 2. Délai jusqu’à la survenue d’un décès toutes causes ou d’une hospitalisation pour

IC (critère composite)

3. Délai jusqu’à la survenue d’un décès toutes causes

D’autres critères de jugement exploratoires étaient également évalués ; parmi eux les critères d’intérêt étaient :

• délai jusqu’àla survenue d’une hospitalisation pour IC ou d’un passage aux urgences

• délai jusqu’à la survenue d’une hospitalisation pour cause CV

• délai jusqu’à la survenue d’un décès CV, d’une hospitalisation pour infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral

• la qualité de vie évaluée au travers des échelles Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) et EuroQoL-5 dimensions (EQ-5D-5L).

Taille de l’échantillon

L’estimation de la taille de l’échantillon a été établie sur la base d’une randomisation 1:1 entre les groupes vericiguat et placebo et d’un seuil de significativité unilatéral de 0,025. Compte tenu de la réalisation d’une analyse intermédiaire d’efficacité, prévue lorsqu’environ 75% des évènements de décès CV étaient atteints avec un suivi de tolérance d’au moins 10 mois, une partie du risque de 1ère espèce avait été dédiée à celle-ci. Aussi, le seuil de de significativité unilatéral nominal était de 0,0241 pour l’analyse finale. Une approche conservatrice du calcul de puissance uniquement basée sur l’analyse finale a été utilisée.

18Le taux de BNP n’a pu être utilisé pour déterminer l’éligibilité pour l’inclusion des patients sous sacubitril/valsartan car le sacubitril/valsartan a conduit à environ 15% d’augmentation du BNP médian dans l’étude PARADIGM-HF. Aussi, le taux de NT-proBNP qui devait être utilisé pour confirmer l’éligibilité des patients traités par sacubitril/valsartan.

19 L’évènement cardiovasculaire (décès cardiovasculaire ou hospitalisation pour IC) qui survenait en premier était considéré pour ce critère composite.

(17)

HAS - Direction de l'Évaluation et de l’Accès à l’Innovation Il était prévu :

- d'inclure des patients pendant 30 mois et d'avoir un suivi de 9 mois après l'inclusion du dernier patient dans l'étude, conduisant à une durée totale de l'étude de 39 mois,

- que 2% des patients par an arrêteraient prématurément le médicament et refuseraient de poursuivre le suivi de l’étude ou seraient perdus de vue,

- que 10% des patients par an arrêteraient prématurément le médicament tout en restant suivis pour l’évaluation du critère principal.

La taille de l'échantillon a été calculée à partir de la composante décès CV du critère de jugement principal composite. Le taux de mortalité CV attendu dans le groupe placebo était de 11% après 12 mois. La réduction du risque relatif de mortalité CV avec le vericiguat a été estimée à 20% (HR=0,8).

En utilisant un test log-rank, un échantillon de 4 872 patients et un total de 782 décès CV confirmés par le CEC étaient nécessaires pour fournir une puissance de 80% à l’étude pour démontrer ce HR.

Pour le critère de jugement principal (i.e. décès CV ou 1^ère hospitalisation pour IC), le taux d'évènements attendu dans le groupe placebo était de 23% après 12 mois.

La réduction du risque relatif avec le vericiguat était supposée être de 20% (HR=0,8).

Avec une taille d'échantillon de 4 872 patients, il était attendu d’observer 1 561 patients avec un évènement du critère principal composite conduisant à une puissance d'environ 98% pour démontrer ce HR. La date de l'analyse finale était basée sur le nombre de décès CV.

Méthode d’analyse des résultats

Critère de jugement principal :

La comparaison entre les groupes sur le critère de jugement principal a été réalisée à l’aide d’un test log rank unilatéral stratifié (facteur de stratification de la randomisation). Le HR et son intervalle de confiance à 95% ont été calculés à l’aide d’un modèle de Cox stratifié.

Une méthode de Kaplan Meier a été utilisée pour tracer la courbe de survie sans évènement ainsi que les estimations des taux de survie et leurs intervalles de confiance à 95%.

Le test prévoyait un seuil α unilatéral de 0,025. L’ajustement à la multiplicité des tests, permettant notamment de prendre en compte l’analyse intermédiaire planifiée lorsque 75% du nombre d’évènements était atteint, a utilisé une fonction de dépense de l’alpha de Hwang, Shih et DeCani (γ = -6,5).

Critères de jugement secondaires (1^ère et 2^ème famille) :

Si le critère de jugement principal était significatif, alors les deux familles de critères de jugement secondaires pouvaient être testées :

- La 1^ère famille constitue les composants du critère de jugement principal composite, et était testée sans hiérarchisation entre ces critères (sans ajustement à la multiplicité des tests) ;

- La 2^ème famille de critères secondaires était testée de façon hiérarchisée entre ces critères (avec ajustement à la multiplicité des tests) et de façon indépendante de la 1^ère famille :

o Le premier critère de jugement secondaire (délai jusqu’à survenue de toute hospitalisation pour IC [1^ère et récurrentes]) était testé ;

o Puis si celui-ci était significatif alors l’analyse hiérarchisée se poursuivait dans l’ordre défini tant que la supériorité était démontrée ; o A l’inverse, si la supériorité du vericiguat vs placebo ne pouvait pas être

démontrée sur un critère, alors la significativité n’était pas testée pour les critères suivants dans l’ordre hiérarchique.

Les analyses des critères de jugements secondaires utilisaient les mêmes méthodes que pour le critère de jugement principal à l’exception du délai de survenue jusqu’à une hospitalisation pour IC. Un modèle de Andersen-Gill a été utilisé pour comparer les groupes de traitement.

Analyses en sous-groupes

(18)

Des analyses en sous-groupes sur le critère de jugement principal étaient prévues selon notamment l’âge (< ou ≥65 ans), le genre, l’index évènement (diurétique I.V.

dans les 3 mois suivant la randomisation / hospitalisation dans les 3 mois avant la randomisation / hospitalisation dans les 3 à 6 mois avant la randomisation), le débit de filtration glomérulaire (DFG au moment de la randomisation), le stade de NYHA à l’initiation (II / III / IV), l’utilisation de sacubitril / valsartan à l’initiation, le taux de NT- proBNP (par quartiles) à l’initiation, la FEVG à l’initiation (<ou ≥35%).

Population d’analyse :

Les analyses du critère de jugement principal, des critères secondaires et exploratoires d’efficacité ont été menées sur la population des patients randomisés (Population ITT).

Les patients sans aucune information post-randomisation étaient censurés à J1.

Les analyses concernant la tolérance étaient menées sur la population des patients traités (ASaT) qui comprenait tous les patients ayant pris au moins une dose du médicament à l'étude (vericiguat ou placebo).

Principaux

amendements au protocole

Le protocole a fait l’objet de 5 amendements dont 3 spécifiques à certains pays (amendements n°2 et n°5 spécifiques au Japon et amendement n°3 spécifique à la République Tchèque et à l’Allemagne).

L’amendement n°1 avait principalement pour objet d’ajouter des critères d’exclusion (i.e. patients avec maladie pulmonaire interstitielle et patientes allaitantes ou ayant le projet d’allaiter).

L’amendement n°2 avait principalement pour objet la révision des critères de l’analyse de futilité et l’ajout du critère d’inclusion relatif au taux de NT-proBNP élevé.

Résultats :

 Effectifs

Au total, 5 050 patients ont été randomisés dans l’étude, dont 2526 patients dans le groupe vericiguat et 2524 patients dans le groupe placebo.

Parmi eux, 5034 (99,7%) ont reçu au moins une dose de traitement : 2519 dans le groupe vericiguat et 2515 dans le groupe placebo.

 Principales caractéristiques des patients à l’inclusion

Les caractéristiques des patients étaient similaires entre les groupes (Tableau 1).

L’âge moyen des patients était de 67,3 ± 12,2 ans ; 1 515 (30%) patients étaient âgés de 71 à 80 ans et 681 (13,5%) patients avaient plus de 80 ans.

La majorité des patients était des hommes (76,1%). L’IMC moyen était de 27,8 ± 5,9 kg/m².

Les antécédents médicaux les plus fréquemment signalés étaient : 3 995 (79,1%) hypertension, 2 944 (58,3%) maladie coronarienne, 2 895 (57,3%) hyperlipidémie, 2 369 (44,9%) diabète, 2 268 (44,9%) fibrillation auriculaire, 2121 (42,0%) infarctus du myocarde.

La FEVG moyenne à l’inclusion était de 28,9%, avec environ la moitié des patients ayant une FEVG

<30% et 14,3% une FEVG comprise entre 40% et 45%. Le DFG médian à l’initiation était de 58,4 ml/min/1,73 m².

La totalité des patients avaient une insuffisance cardiaque symptomatique : 58,9% avaient une insuffisance cardiaque de classe NYHA II, 39,7% de classe III et seulement 1,3% de classe IV.

Le taux médian de NT-proBNP était de 2 816,0 pg/mL.

Environ 2/3 des patients inclus (66,9%) avaient été hospitalisés pour IC au cours des derniers 3 mois ; le reste des patients était distribué de façon similaire entre les patients hospitalisés pour IC dans les 3-6 mois (17,2%) et les patients ayant été traités par diurétiques I.V. pour IC dans les 3 mois (15,9%). Le délai médian depuis l’évènement index (i.e. hospitalisation ou traitement par diurétique I.V.) était de 32,0 jours.

Les antécédents de traitement médical (avant la 1^ère dose du traitement étudié) étaient comparables dans les deux groupes :

- 99,2% des patients recevaient un diurétique, - 94,2% des patients recevaient un bétabloquant,

(19)

- 89,5% des patients recevaient un inhibiteur du système rénine-angiotensine, - 89,1% des patients recevaient un antithrombotique,

A noter que 0,2% (12/5050) des patients recevaient de la canagliflozine et 0,2% (12/5050) des patients recevaient de la dapagliflozine, 1,8% (92/5050) des patients recevaient de l’empagliflozine.

Les principales catégories de traitements concomitants pendant l’étude étaient : un diurétique (98,9%), un bétabloquant (95,1%), inhibiteurs du système rénine-angiotensine (91,2%), antithrombotiques (90,5%), ivabradine (5,0%), vasodilatateurs (3,1%). Parmi les traitements concomitants, 0,4% (19/5050) des patients recevaient de la canagliflozine, 0,4% (19/5050) de la dapagliflozine, et 3,1% (155/5050) de l’empagliflozine (traitement du diabète).

Lors de la randomisation dans l’étude, tous les patients recevaient un traitement standard de l’insuffisance cardiaque, de façon comparable dans les 2 groupes :

- 73,4% (3700/5050) des patients recevaient un IEC ou un ARA II

- 14,5% (731/5050) des patients recevaient l’association sacubitril/valsartan, - 93,1% (4691/5050) recevaient un bétabloquant,

- 70,3% (3545/5050) recevaient un antagoniste des récepteurs aux minéralocorticoïdes, - .

Au total, 91,4% des patients recevaient au moins 2 médicaments, 21,8% (1101/5050) des patients recevaient une bithérapie par IEC ou ARA II ou l’association sacubitril/valsartan + bétabloquant et 59,7% (3009/5050) une trithérapie par l’ajout d’un antagoniste des récepteurs aux minéralocorticoïdes.

En plus de la thérapie pharmacologique, certains patients étaient traités avec un dispositif médical : 4,3% (216/5050) par un pacemaker bi ventriculaire seul , 17,4% (876/5050) par implantation d’un défibrillateur cardiaque seul et 10,4% (523/5050) par un pacemaker bi ventriculaire et un défibrillateur cardiaque.

Tableau 1. Étude VICTORIA - Caractéristiques des patients à l’inclusion (population ITT)

Groupe vericiguat N = 2 526

Groupe placebo N = 2 524

Total N = 5 050

Age, ans

Moyenne (Écart-type) 67,5 (12,2) 67,2 (12,2) 67,3 (12,2)

Genre, n (%)

Homme 1 921 (76,0) 1 921 (76,0) 3 842 (76,1)

Femme 605 (24,0) 603 (23,9) 1208 (23,9)

Délai depuis le diagnostic d’IC FEr Données disponibles

Moyenne (Écart-type)

2525 4,7 (5,5)

2521 4,8 (5,4)

5046 4,8 (5,4) FEVG

Moyenne (écart-type), en % 29,0 (8,3) 28,8 (8,3) 28,9 (8,3)

Catégorie de FEVG, n (%) <30%

[30% ; 35%[

[35% ; 40%[

[40% ; 45%[

Données manquantes

1210 (47,9) 515 (20,4) 433 (17,1) 358 (14,2) 10 (0,4)

1280 (50,7) 461 (18,3) 417 (16,5) 362 (14,3) 4 (0,2)

2490 (49,3) 976 (19,3) 850 (16,8) 720 (14,3) 14 (0,3) DFG par catégorie à l’inclusion (mL/min/1,73m2)

≤30 ]30 ; 60]

>60

Données manquantes

259 (10,3) 1054 (41,7) 1161 (46,0) 52 (2,1)

247 (9,8) 1064 (42,2) 1174 (46,5) 39 (1,5)

506 (10,0) 2118 (41,9) 2335 (46,2) 91 (1,8) IMC (kg/m²)

Données disponibles Moyenne (écart-type), en %

2509 27,7 (5,8)

2795 27,9 (6,1)

5004 27,8 (5,9) NYHA, n/N (%)

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE