145 La réduction de l’acidité gastrique pourrait favoriser la colonisation
bactérienne et augmenter la capacité de passage des spores de C.
difficile vers leur forme végétative et par conséquent leur survie dans la lumière du tube digestif.
Essais cliniques – Dans une étude de population portant sur 385 pa- tients, l’utilisation des IPP et des antagonistes des récepteurs H2 sem- blait associée à un risque augmenté d’ICD, mais après ajustement pour l’âge et les comorbidités, il n’y avait pas d’association avec une incidence augmentée ou une récidive de l’infection.29 Dans une étude cas-contrôles portant sur 137 patients hospitalisés, la durée ou la dose d’IPP n’a pas augmenté le risque d’ICD.30 En revanche, une ana- lyse groupée d’études observationnelles a montré que l’utilisation des IPP augmentait de 75 % le risque de développer une ICD ; le risque de récidive de l’infection était quant à lui augmenté de 2,5 fois.31 DÉMENCE – L’utilisation des IPP a été associée à un déclin cognitif, mais une relation de cause à effet n’est pas été établie et les preuves actuellement disponibles sont faibles.
Mécanisme – Les IPP peuvent abaisser les taux de vitamine B12, ce qui a été associé à un déclin cognitif.32 Les études animales ont montré que l’utilisation des IPP pouvait augmenter la production de bêta-amyloïde dans le cerveau.33
Essais cliniques – Une étude de cohorte prospective incluant 73 679 patients âgés de ≥ 75 ans sans démence, avec un suivi de 7 ans, a montré que ceux qui prenaient régulièrement un IPP étaient plus enclins à développer une démence que ceux qui n’en recevaient pas (HR : 1,44).34
Après contrôle pour l’utilisation d’un antagoniste des récepteurs H2, une analyse récemment publiée de données prospectives issues de l’étude NHS II (Nurses’ Health Study II) n’a pas montré d’association entre l’utilisation d’un IPP et le déclin cognitif.35
MORTALITÉ TOUTES CAUSES CONFONDUES – Une étude ob- servationnelle chez des vétérans américains suivis pendant > 5 ans a montré que, comparée à l’utilisation des antagonistes des récep- teurs H2, celle des IPP était associée à un risque augmenté de décès (HR : 1,25). La durée de l’utilisation des IPP et l’utilisation chez des patients sans indications à un IPP étaient aussi associées à une aug- mentation de la mortalité toutes causes confondues.36
CONCLUSION – L’utilisation à long terme des IPP a été associée à un nombre croissant de problèmes de sécurité. Seuls quelques-uns sont étayés par une relation causale démontrée ou des données co- hérentes. Pour les patients présentant une indication claire à un trai- tement d’IPP à long terme, le bénéfice est probablement supérieur aux risques.
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Sarilumab pour traiter la polyarthrite rhumatoïde
La FDA des Etats-Unis a approuvé le sarilumab (Kevzara – USA ; non commercialisé – F, CH, B), un inhibiteur de l’interleukine (IL)-6 pour le traitement en deuxième intention des adultes atteints d’une poly- arthrite rhumatoïde (PR) évolutive modérée à sévère. C’est le deuxième inhibiteur de l’IL-6 approuvé dans cette indication ; le toci- lizumab (RoActemra – F, B ; Actemra – CH) a été homologué anté- rieurement.1
TRAITEMENT STANDARD – Pour le traitement initial de la PR, la plupart des cliniciens experts prescrivent un médicament modifica- teur de la maladie (DMARD : disease-modifying antirheumatic drug)
et y ajoutent un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) ou un cor- ticostéroïde pour contrôler les symptômes. Le méthotrexate (Meto- ject et autres – F, CH, B) est généralement le DMARD de choix ; l’hydroxychloroquine (Plaquenil – F, B ; Plaquenil et autre – CH) et la sulfasalazine (Salazopyrine – F, B ; Salazopyrin – CH) sont des autres possibilités de traitement plus sûres pouvant être appropriées pour les cas légers. Les directives recommandent généralement une mo- nothérapie comme traitement initial de la PR, même chez les pa- tients avec une maladie modérée à sévère. Cependant, certains cliniciens combinent le méthotrexate avec un ou deux autres DMARD, un médicament biologique ou le tofacitinib (Xeljanz – F, CH ; non commercialisé – B) pour débuter le traitement des patients présentant une forme sévère de la maladie. Les inhibiteurs du fac- teur de nécrose tumorale (TNF) ou les biologiques non inhibiteurs du TNF, souvent en combinaison avec le méthotrexate, sont généra- lement utilisés après une réponse insuffisante à un traitement de DMARD.2,3
146
Quelques medicaments biologiques pour traiter l’arthrite rhumatoïde (suite)
Médicaments Dosage et forme galéniques Posologie adulte habituelle1
France
€
Coût 2 Suisse
CHF (€) Belgique
€ Inhibiteurs du TNF
Adalimumab
Humira – F, CH, B Solution injectable SC :
F, CH, B : en seringues unidoses préremplies à 40 mg/0,4 ml et stylos unidoses préremplis à 40 mg/0,4 ml
CH : en seringues unidoses préremplies à 40 mg/0,8 ml et stylos unidoses préremplis à 40 mg/0,8 ml
F, CH, B : pour usage pédiatrique à 40 mg/0,8 ml
40 mg SC toutes les 2 semaines 814.25 1’467.60
(1’334.18) 1’045.53
Certolizumab pegol
Cimzia – F, CH, B Solution injectable SC en seringues unidoses préremplies à 200 mg/1 ml et stylos préremplis AutoClicksà 200 mg/1 ml
Instauration : 400 mg (2 × 200 mg) SC aux jours 1, 14 et 28 Entretien : 200 mg toutes les 2 semaines ou 400 mg toutes les 4 semaines
773.41 1’341.05 (1’219.14) 978.27
Etanercept
Enbrel/Enbrel Myclic – F, B ; Enbrel/Enbrel MyClic – CH
F, CH, B : solution injectable SC en seringues préremplies à 25 mg/0,5 ml et 50 mg/ml Poudre et solvant pour solution injectable SC en seringues préremplies à 25 mg
Solution injectable SC à 50 mg/ml en stylos préremplis (MyClic)
F : Poudre et solvant pour solution injectable SC à 10 mg pour usage pédiatrique
Instauration : 25 mg SC 2 ×/
semaine pendant 12 semaines
Entretien : 25 mg 1 ×/semaine 407.99 961.85 (874.41) 416.13
Golimumab3
Simponi – F, CH, B Solution injectable à 50 mg SC en stylos préremplis SmartJect de 0,5 ml et seringues préremplies de 0,5 ml
Solution injectable à 100 mg SC en stylos préremplis SmartJect de 1 ml et seringues préremplies de 1 ml
50 mg 1 ×/mois SC 880.46 1’503.90
(1253.25) 1058.52
Simponi Aria – USA : non com- mercialisé dans cette présenta- tion – F, CH, B
Flacons de 50 mg/4 ml Instauration : 2 mg/kg IV
aux jours 1 et 30
Entretien : 2 mg/kg IV toutes
les 8 semaines – – –
Infliximab3,4
Remicade et autres – F, CH, B Poudre granulée pour solution à diluer pour perfusion IV à 100 mg en flacon à usage unique
Instauration : 3 mg/kg IV aux jours 1, 14 et 42, Entretien : 3 mg/kg IV toutes
les 8 semaines5 UH6 1’661.806
(1’510.73) UH6 Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.
UH : Usage hospitalier. Le prix n’est pas fixe du fait d’accords spécifiques entre les partenaires.
1. Un ajustement de la posologie peut être nécessaire en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.
2. Coût pour 30 jours ou 4 semaines de traitement à la posologie la plus faible pour un patient de 70 kg. Taux de change : 1 € = 1.10 CHF.
3. Le golimumab et l’infliximab sont homologués par la FDA des Etats-unis uniquement pour un traitement en combinaison avec le méthotrexate.
4. L’infliximab-dyyb (Inflectra – F, CH, B) est un biosimilaire du Remicade.
5. Quelques patients peuvent nécessiter des posologies plus élevées (jusqu’à 10 mg/kg d’infliximab toutes les 8 semaines) ou des doses plus fréquentes (jusqu’à toutes les 4 semaines).
6. Coût pour un traitement d’entretien de 8 semaines.
MÉCANISME D’ACTION – Comme le tocilizumab, le sarilumab cible le récepteur de l’IL-6. Celle-ci est une cytokine proinflamma- toire produite en excès chez les patients avec une PR, qui contribue à la destruction des articulations.
ESSAIS CLINIQUES – Dans une étude de 52 semaines (MOBILITY), 1197 patients atteints d’une PR évolutive modérée à sévère n’ayant pas suffisamment répondu au méthotrexate ont été randomisés pour recevoir un traitement complémentaire bihebdomadaire de sa- rilumab (150 ou 200 mg) ou un placebo. A la semaine 16, 257 pa- tients qui n’avaient pas suffisamment répondu au traitement sont passés à un traitement ouvert de sarilumab à raison de 200 mg toutes les deux semaines ; 168 (65 %) de ces patients avaient initiale- ment reçu le placebo. Les cocritères d’évaluation primaire étaient le changement de la fonction physique à la semaine 16 comparée à celle au moment de l’inclusion, le taux de réponse ACR20 (améliora- tion de 20 % par rapport à l’inclusion sur l’échelle de l’American Col- lege of Rheumatology) à la semaine 24, et les changements radiographiques des lésions articulaires à la semaine 52 par rapport PHARMACOLOGIE
Classe Antagoniste du récepteur de l’IL-6 Formulation Seringues préremplies à 150 mg/1,14 ml
et 200 mg/1,14 ml Voie d’administration Injection sous-cutanée
Tmax 2-4 jours
Métabolisme Non défini
Elimination Non définie
Demi-vie ≤ 8 jours pour 150 mg ; ≤ 10 jours pour 200 mg
147
Quelques medicaments biologiques pour traiter l’arthrite rhumatoïde (suite)
Médicaments Dosage et forme galéniques Posologie adulte habituelle1
France
€
Coût 2 Suisse
CHF (€) Belgique
€ Inhibiteurs de l’IL-6
Sarilumab
Kevzara – USA ; non commercia- lisé – F, CH, B
Seringues préremplis à 150 mg/1,14 ml,
200 mg/1,14 ml 200 mg SC toutes les 2 semaines – – –
Tocilizumab
RoActemra – F, B ; Actemra – CH F, CH, B : solution à diluer pour perfusion en flacons de :
4 ml (80 mg = 20 mg/ml).
10 ml (200 mg =20 mg/ml).
20 ml (400 mg = 20 mg/ml).
CH : solution pour injection SC SC en seringues prêtes à l’emploi de 0,9 ml (162 mg = 180 mg/ml)
Instauration : 4 mg/kg IV toutes les 4 semaines
Entretien 8 mg/kg IV toutes les 4 semaines
Instauration : 162 mg SC toutes les 2 semaines 7
Entretien : 162 mg SC 1 ×/semaine ND
UH6
1’105.20 (1’004.73)
1’610.656 (1342.21)
UH
1085.146
Autres
Abatacept
Orencia – F, CH, B Poudre lyophilisée à diluer pour perfusion IV à 250 mg en flacons de 15 ml
Solution injectable SC à 125 mg :
F, CH, B : en seringues préremplies de 1 ml, F, B : en stylos préremplis (ClickJect) de 1 ml
500, 750 ou 1000 mg IV aux jours 1, 14 et 30 Ensuite toutes les 4 semaines8 125 mg SC 1 x/semaine9
UH
UH
1’135.80 (946.50)
1’509.40 (1’372.18)
UH
1059.39
Anakinra
Kineret – F, B ; non commercia- lisé – CH
Solution injectable en seringues préremplies
de 100 mg/0,67 ml 100 mg SC 1 ×/jour UH – UH
Rituximab10
MabThera – F, CH, B Solution à diluer pour perfusion IV à 100 mg/10 ml en flacons de 10 ml à usage unique
Solution à diluer pour perfusion IV à 500 mg/50 ml en flacon de 50 ml à usage unique
Solution pour injection SC à 1400 mg en flacons de 11,7 ml
2 × 1000 mg IV à 2 semaines
d’intervalle11 UH 7’503.20
(6’252.67) UH
Tofacitinib12
Xeljanz – F, CH ; non commer- cialisé – B
Comprimés pelliculés à 5 mg 5 mg 2 x/jour ND 1’895.50
(1’723.18) –
Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.
ND : Non disponible. UH : Usage hospitalier. Le prix n’est pas fixe du fait d’accords spécifiques entre les partenaires.
1. Un ajustement de la posologie peut être nécessaire en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.
2. Coût pour 30 jours ou 4 semaines de traitement à la posologie la plus faible pour un patient de 70 kg. Taux de change : 1 € = 1.10 CHF.
6. Coût pour un traitement d’entretien de 8 semaines.
7. La posologie d’instauration du tocilizumab est de 162 mg SC 1 x/semaine chez les patients pesant ≥ 100 kg.
8. Les doses d’abatacept sont de de 500 mg pour les patients pesant < 60 kg, de 750 mg pour les patients entre 60-100 kg, et de 1000 mg chez les patients de > 100 kg.
9. La première dose de 125 mg SC d’abatacept est injectée moins d’un jour après l’administration d’une dose de charge IV.
10. L’utilisation du rituximab est approuvée par la FDA uniquement pour une utilisation avec le méthotrexate chez les patients qui n’ont pas obtenu une réponse adéquate avec au moins un antagoniste du TNF.
11. Les patients peuvent être traités à nouveau tous les 4-6 mois. 100 mg de méthylprednisolone IV ou son équivalent administrés en perfusion 30 minutes avant le rituximab peuvent diminuer l’incidence et la sévérité des réactions lors de la perfusion.
12. Techniquement, le tofacitinimb est un nhibiteur synthétique de la Janus kinase et non pas un médicament biologique.
à celles présentes à l’inclusion. Pour ces trois critères, les deux doses de sarilumab se sont montrées significativement plus effi- caces que le placebo. A la semaine 24, le taux de réponse ACR20 était de respectivement 66,4 et 58 % avec 200 et 150 mg de sari- lumab, et de 33,4 % dans le groupe placebo.4
Dans une étude portant sur 546 patients souffrant d’une PR évolutive modérée à sévère traitée avec un DMARD et qui n’avaient pas ré- pondu à un inhibiteur du TNF, l’ajout de 150 ou 200 mg de sarilumab au DMARD a amélioré la fonction physique à la semaine 12 de ma- nière significativement plus importante que l’addition d’un placebo.
Une réponse ACR20 à la semaine 24 a été observée chez
respectivement 55,8 et 60,9 % des patients traités avec 150 et 200 mg de sarilumab, et chez 33,7 % des patients ayant reçu le placebo.5 Dans une troisième étude (MONARCH), 369 patients avec une PR évolutive qui n’avaient pas obtenu une réponse adéquate au métho- trexate ou qui ne toléraient pas ce traitement ont été randomisés pour recevoir 200 mg de sarilumab ou 40 mg d’adalimumab (Humira – F, CH, B), un inhibiteur du TNF, en monothérapie adminis- trée toutes les deux semaines pour les deux médicaments (l’adali- mumab est fréquemment administré chaque semaine lorsque le méthotrexate n’est pas utilisé). A la semaine 24, l’amélioration du score d’activité de la maladie DAS28-ESR (critère d’évaluation
148
primaire), était significativement plus importante avec le sarilumab en comparaison de l’adalimumab (-3,28 vs -2,20 points). Les taux de réponse ACR20/50/70 étaient également supérieurs avec le sari- lumab (71,7 %, 45,7 % et 23,4 % vs 58,4 %, 29,7 % et 11,9 % avec l’adalimumab).6
Aucune étude comparant l’efficacité du sarilumab à celle du tocili- zumab n’est disponible. Une petite étude randomisée comparant leur sécurité d’emploi et leur tolérabilité, disponible seulement sous forme d’abstract, n’a pas montrée de différences significatives sur le plan clinique.7
EFFETS INDÉSIRABLES – Les effets indésirables les plus fré- quents du sarilumab dans le cadre des études cliniques ont été des infections (7 %), des neutropénies (7 %), des élévations des amino- transférases (5 %) et des érythèmes au point d’injection (5 %). Des infections graves se sont produites. La sarilumab, comme le tocili- zumab, augmente les taux sériques des lipides. Les données de pharmacovigilance du tocilizumab ont mis en évidence une augmen- tation significative des perforations du tractus digestif inférieur ;8 on ne sait pas si le sarilumab aura un effet similaire.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Les inhibiteurs de l’IL-6 peuvent augmenter l’activité des isoenzymes du CYP, diminuant ainsi les concentrations sériques d’autres médicaments, y compris la warfarine (Coumadine et autre – F ; Marevan – B ; non commercia- lisé – CH) et les contraceptifs oraux.
GROSSESSE – Les données relatives à l’utilisation du sarilumab chez les femmes enceintes sont insuffisantes. Les anticorps mono- clonaux traversent le placenta durant le troisième trimestre de la grossesse, mais les études chez les animaux n’ont pas révélé d’effets sur le développement fœtal. Quelques études suggèrent que l’inhibi- tion de l’IL-6 peut retarder l’accouchement.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Le dosage recommandé du Kevzara est de 200 mg en injection sous-cutanée toutes les deux se- maines, avec ou sans méthotrexate ou un autre DMARD non biolo- gique. La dose doit être réduite à 150 mg chez les patients avec une neutropénie, une thrombocytopénie ou une élévation des enzymes hépatiques.
L’utilisation du médicament doit être évitée chez les patients présen- tant une infection active. L’utilisation concomitante d’un autre agent biologique est contre-indiquée.
CONCLUSION – Le sarilumab, un antagoniste du récepteur de l’IL-6, est efficace en combinaison avec le méthotrexate pour traiter les patients atteints d’une polyarthrite rhumatoïde n’ayant pas ré- pondu au méthotrexate ou à un inhibiteur du TNF. Administré en mo- nothérapie à des patients qui n’avaient pas répondu ou qui ne toléraient pas le méthotrexate, il s’est montré plus efficace que l’ad- ministration d’adalimumab, un inhibiteur du TNF, toutes les deux se- maines. Reste à comparer l’efficacité du sarilumab à celles de l’administration hebdomadaire d’adalimumab, d’autres inhibiteurs du TNF ou du tocilizumab, l’autre inhibiteur de l’IL-6 homologué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
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Effets cardiovasculaires de quelques médicaments antidiabétiques
Pendant de nombreuses années, le but du traitement médicamen- teux chez la plupart des patients avec un diabète de type 2 (DT2) a été d’obtenir et maintenir la valeur de l’HbA1c en dessous de 7 %.
Atteindre cet objectif peut prévenir les complications microvascu- laires de la maladie (rétinopathie diabétique, néphropathie, neuropa- thie), mais on ne savait pas bien si cela permettait aussi de prévenir les complications macrovasculaires (infarctus myocardique [IM], AVC). La FDA des Etats-Unis exige maintenant que des études de sécurité cardiovasculaire soient effectuées pour tous les nouveaux médicaments destinées à traiter le DT2.1 La récente découverte que certains des nouveaux médicaments de deuxième ligne pour traiter le DT2 offrent des bénéfices cardiovasculaires a suscité un nouvel intérêt pour l’efficacité et la sécurité cardiovasculaire de tous les mé- dicaments antidiabétiques.2,3
METFORMINE – La metformine (Glucophage et autres – F, CH, B), un biguanide oral, est le médicament de choix pour le traitement ini- tial du DT2, mais ses effets cardiovasculaires n’ont pas été rigoureu- sement évalués. Dans l’étude randomisée UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), menée chez des patients chez qui un DT2 avait été diagnostiqué récemment et qui pesaient plus de 120 % de leur poids idéal, l’utilisation de la metformine était associée à une réduction de 36 % du risque de mortalité toutes causes confondues et à une diminution de 39 % du risque d’IM en comparaison d’un régime seul ;4 un suivi à 10 ans de l’étude a montré que les réduc- tions de ces risques persistaient (réduction de la mortalité toutes causes confondues de 27 % et diminution des IM de 33 %).5 SULFONYLURÉES – Les études observationnelles concernant les issues cardiovasculaires avec les sulfonylurées ont produit des résul- tats contradictoires. Dans diverses études ayant comparé les sulfo- nylurées à la metformine, les issues cardiovasculaires étaient meilleures avec la metformine, ce qui pourrait être dû à un effet pro- tecteur de la metformine.6,7
Dans le suivi à 10 ans de l’étude UKPDS, l’utilisation d’une sulfony- lurée (glipizide [Glibénèse et autres – F ; Glibenese et autre – B ; non commercialisé – CH] ou glyburide [Daonil et autres – F, CH ; Daonil et autre – B]) ou d’insuline dans l’étude originale était associée à une diminution du risque d’IM de 15 %, du risque de maladie microvas- culaire de 24 % et du risque de mortalité toutes causes confondues de 13 % en comparaison du régime seul.5
Une grande étude observationnelle ayant suivi > 80 000 patients avec un DT2 pour une durée allant jusqu’à 10 ans a montré qu’un traitement de deuxième intention avec une sulfonylurée était asso- ciée à un rapport de risque (HR) de 1,50 pour la mortaliét toutes causes confondues et de 1,15 pour les IM ou les AVC en compa- raison avec un traitement de deuxième intention avec une thiazolidi- nedione.8
Une méta-analyse de 47 études randomisées et contrôlées (pas toutes conçues pour évaluer la sécurité d’emploi) n’a pas montré d’augmentation du risque d’IM, d’AVC ou de la mortalité cardiovas- culaire ou toutes causes confondues lors de l’utilisation des sulfony- lurées.9
AGONISTES DU RÉCEPTEUR DU GLP-1 – Dans une étude rando- misée en double aveugle (LEADER) avec un suivi médian de 3,8 ans chez 9340 patients avec un DT2 associé à un haut risque de maladie cardiovasculaire, l’ajout du liraglutide (Victoza et autre – F, B ; Vic- toza et autres – CH) au traitement standard a significativement réduit l’incidence du critère de jugement composite (décès d’origine car- diovasculaire, IM ou AVC non mortels) en comparaison de l’ajout d’un placebo (13 vs 14,9 %). Cet effet a été observé principalement chez les patients qui avaient déjà présenté un événement cardiovas- culaire avant l’inclusion dans l’étude.10
Dans une étude randomisée en double aveugle de 109 semaines (SUSTAIN-6) portant sur 3297 patients avec un DT2 présentant un risque cardiovasculaire élevé, l’addition du sémaglutide (non com- mercialisé – F, CH, B), un médicament en cours d’évaluation, au trai- tement standard a significativement réduit l’incidence du critère de
