Evaluation des risques cardiovasculaires chez les patients diabétiques type 2 au CSRef de la commune II

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Thèse de médecine Abdou Karim DOUMBIA Bamako 2018 i

MINISTERE DE L’EDUCATION NATIONALE

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REPUBLIQUE DU MALI

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Un Peuple-Un But-Une Foi

ANNEE UNIVERSITAIRE 2017 – 2018

Présentée et Soutenue publiquement le…/ …/2018 par

Pour l’Obtention du Grade de Docteur en Médecine (Diplôme d’Etat)

Thèse N° :………./

PRESIDENTE : MEMBRE :

CO DIRECTEUR : DIRECTRICE :

Pr. KAYA Assetou SOUKHO Dr. Mamadou CISSOUMA

Dr. Mahamadou Minkailou MAIGA Pr. SIDIBE Assa TRAORE

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Thèse de médecine Abdou Karim DOUMBIA Bamako 2018 ii

Dédicaces

Au nom de dieu, le tout miséricordieux, le Très miséricordieux louanges à DIEU, seigneur des mondes le Tout miséricordieux, le Très miséricordieux c’est toi seul que nous adorons et c’est toi seul que nous implorons secours guides-nous sur le droit chemin le chemin de ceux que tu as comblé de tes bienfaits et non de celui ceux qui ont encourus à ta colère, ni des égarés. Amine.

Gloire à Allah le Tout Puissant, le Tout Miséricordieux le Très Miséricordieux qui m’a accordé la santé et le courage pour accomplir ce travail et à son prophète Mohamed (PSL)

Je dédie se travail

In Mémorium à mes grands-parents décédés (paix à vos âmes) et à ma grande mère BOUH merci pour toutes les bénédictions que vous avez faites pour moi.

 A mon père BANGALI DOUMBIA

Source d’inspiration pour nous, merci pour cette rigueur que tu as toujours eu à notre égard. Aujourd’hui je me rends compte que tu le faisais pour notre bien. Tu t’es toujours investi pour que nous puissions aller loin dans nos études pour avoir un avenir radieux. Je t’en suis très reconnaissant Malgré. Les multiples responsabilités auxquelles tu as eu à faire face suite au décès de grand père (paix a son âme), tu as toujours été présent quand on a eu besoins de toi. Tu nous as toujours appris que la réussite est le fruit du travail et de la persévérance. Sois certain que si je suis arrivé à ce niveau aujourd’hui, c’est grâce à toi. Je t'admire beaucoup papa. Que Dieu puisse t’accorder une longue vie pour que tu puisses profiter du fruit de ton labeur.

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Thèse de médecine Abdou Karim DOUMBIA Bamako 2018 iii

 A ma mère Fatoumata SASSI qu'on appelle affectueusement (M’ma)

Que pourrais-je te dire de plus que tu ne sache déjà, maman je t'aime et je ne pourrais jamais me lasser de te le dire. Tes bras de forteresse nous ont toujours protégés des avatars de la vie depuis l’aube de la naissance. Ton affection et ton amour inconditionnel m’as permis aujourd'hui d'atteindre mon objectif. Tu as été présente à chaque instant de ma vie et tu as toujours su dire les mots qu’il fallait pour me remonter le moral dans les moments difficiles. Aujourd'hui maman tes sacrifices et tes bénédictions ont payé. Je m'associe à mes frères et à ma petite sœur pour te dire merci du plus profond de mon cœur. Je prie DIEU chaque jour de te garder longtemps auprès de nous et en excellente santé afin que tu puisses bénéficier des revenues de ton dur labeur.

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Thèse de médecine Abdou Karim DOUMBIA Bamako 2018 iv

Remerciements

 A mes frères Habib Seydou, Ayoube Khalid et à ma petite sœur Aïchatou J’ai été beaucoup absent ces dernières années, mais vous avez toujours été compréhensif à mon égard, je vous renouvelle mon affection et mes remerciements. Que ce travail vous serve d'exemple et vous inspire pour faire encore mieux et honorer ainsi nos géniteurs. Vous aurez toujours mon assistance et je vous souhaite à tous une longue vie pleine de succès.

 A toute la famille DOUMBIA et SASSI,

Trouvez en ce travail mon estime et ma profonde gratitude. Que l’Eternel vous accorde une santé de fer et raffermisse nos liens familiaux.

 A mon oncle Ibrahima DOUMBIA

Je te remercie pour cette hospitalité et ses conseils offerte à mon égard ils m’ont été d’une grande aide que Dieu te garde longtemps parmis nous et te donnes une bonne santé

 A mes tontons Vié Bah, Thierno, Amidou

Vous m'avez toujours été d'un soutien important. A travers ce travail je vous exprime ma plus grande reconnaissance.

 A mes cousin(e)s

Badra, Dasso, pré Azo, Lass, Sekouba, Dramane gué, Adja, Aziz Doum, Fabien Doum, Issa Coulibaly, Mohamed Coulibaly… Je vous souhaite une vie pleine de succès.

 A mes amis en Côte D'Ivoire

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Thèse de médecine Abdou Karim DOUMBIA Bamako 2018 v

Prince Cool, Mewous mignon, Tahib le mannequin, Deux fois crochet, Traore Aboubacar, Baba, LG, Lavieille, Essien,Pré, Bako, Sapé... Merci pour votre sympathie.

 A la famille KANE

A mon arrivée à Bamako je pensais me retrouver sans famille, mais votre amour et votre accueil chaleureux m’ont fait oublier la nostalgie de ma famille en Côte d'Ivoire. Les mots me manquent pour vous dire merci.

 A mes amis et collègues de Bamako

Ibrahima Diarra, Ibrahima Doumbia, Ibrahima Sagara, Moussa Sidibe, Mayoro Dembele, Bakary Drame, Ingrid Koumba, Abdoul Karim N’Diaye, Kassoum N’Diaye, Abdoulaye Keita, Fatimata Coulibaly je vous remercie pour tous vos soutients et conseillent qu’Allah vous guides et vous protèges.

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Thèse de médecine Abdou Karim DOUMBIA Bamako 2018 vi

HOMMAGE

A notre maitre et présidentes du jury Professeur KAYA Assétou SOUKHO

 Maitre de conférences agrégé en Médecine Interne à la Faculté de médecine et Odontostomatologie (FMOS)

 Première femme agrégé en Médecine Interne au Mali

 Praticienne hospitalière dans le service de Médecine Interne du CHU Point G

 Spécialiste en endoscopie digestive

 Titulaire d’une attestation en épidémiologie appliquée

 Spécialiste en Médecine Interne de l’université de Cocody (Côte d’ivoire)

 Diplômée de la formation post-graduée en gastro-entérologie de l’Organisation Mondiale de Gastro-entérologie (OMGE) à Rabat (Maroc)

 Titulaire d’un certificat de formation de prise en charge du diabete et complication, à Yaoundé (Cameroun)

 Membre du bureau de la Société de Médecine Interne du Mali (SOMIMA)

 Membre du bureau de la Société Africaine de Médecine Interne (SAMI) Chère maître,

Vous nous faites un immense honneur en acceptant de juger ce modeste travail. Vos qualités scientifiques et intellectuelles ainsi que votre abord facile font de vous une mère multitâche et respectable.

Trouvez ici cher maître l’expression de notre reconnaissance.

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Thèse de médecine Abdou Karim DOUMBIA Bamako 2018 vii

A notre Maître et membre du jury Docteur Mamadou CISSOUMA

 Spécialiste en Cardiologie

 Membre de la société malienne de cardiologie (SOMACAR)

 Praticien au centre de santé de référence de la commune II.

Cher maître,

Nous sommes très honorés de vous compter dans ce jury et de pouvoir bénéficier de votre apport pour l’amélioration de la qualité de ce travail.

Votre disponibilité et votre modestie nous ont beaucoup marqué ainsi que votre sens du travail bien fait.

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Thèse de médecine Abdou Karim DOUMBIA Bamako 2018 viii

A notre Maitre et Co-Directrice de thèse Docteur Mahamadou Minkailou MAIGA

 Spécialiste en Endocrinologie, Maladies Métaboliques et Nutrition.

 Chef de l’unité d’endocrinologie et diabétologie au CSref de la commune II.

 Première promotion de diabète académie Afrique

 Membre de la société malienne d’Endocrinologie et de Diabétologie (SOMED).

 Chargé de la base des données des enfants diabétiques à l’hôpital du Mali.

Cher maître,

Vous nous avez honorés en acceptant de siéger à ce jury. C’est un privilège et un grand honneur que vous nous avez fait. Vos connaissances scientifiques, votre détermination pour le travail bien fait ainsi que vos qualités humaines forcent le respect.

Recevez-ici, cher Maître le témoignage de notre profonde gratitude. C’est l’occasion pour nous de vous exprimer humblement nos vives émotions.

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Thèse de médecine Abdou Karim DOUMBIA Bamako 2018 ix

A notre Maitre et Directrice de thèse Professeur SIDIBE Assa TRAORE

 Professeur titulaire en Endocrinologie et Maladies Métaboliques et Nutrition à la Faculté de Médecine et Odontostomatologie (FMOS)

 Coordinatrice du DES d’endocrinologie, Maladies Métaboliques et Nutrition à la FMOS

 Première femme maitre de conférences agrégée en médecine au Mali

 Présidente fondatrice de la SOMED

 Lauréate de la meilleure performance prescription à Alger en 2002

 Présidente fondatrice de la SOMAPATH

 Membre titulaire de la SFAD, de la SFE, de la SFD

 Woman of excelence de l’ambassade des Etats-Unis d’Amérique en 2012

 Chevalier de l’Ordre National du Mali Honorable maître,

Nous avons été profondément touchés par votre disponibilité et votre abord facile. Passionnée du travail bien fait : soucieuse de notre formation ; vous êtes pour nous un modèle de réussite et surtout de courage. Nous avons été toujours impressionnés par vos qualités pédagogiques aussi bien à transmettre vos connaissances et votre attachement au sens de l’éthique et la déontologie font de vous un maitre admiré et respecté.

Veuillez recevoir cher maitre l’expression de notre reconnaissance et notre profonde gratitude.

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Thèse de médecine Abdou Karim DOUMBIA Bamako 2018 x

ABRÉVIATIONS AVC

AOMI AGJ

: : :

Accident Vasculaire Cérébral

Artériopathie Oblitérant des Membres Inférieurs Anomalie de la glycémie à jeun

BMI C2

: :

Body Mass Index Commune 2

CHU : Centre Hospitalier Universitaire Cm : Centimètre

CT C S Ref

: :

Cholesterol Total

Centre de Santé de Reference

DCCT : Diabetes Control and Complications Trial DCI

DG

: :

Dénomination Commune Internationale Diabète Gestationnel

dl : Décilitre

DT2 : Diabète de Type 2

ECBU : Examen Cyto-Bactériologique des Urines ECG : Électrocardiogramme

F : Femme

FMOS : Faculté de Médecine et d’Odonto-Stomatologie g

IDM : :

Gramme

Infarctus du Myocarde

h : heure

H : Homme

HbA1c : Hémoglobine glyquée HDL : High Density Lipoprotein

HGPO : Hyperglycémie Provoquée par voie Orale HTA : Hypertension Artérielle

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Thèse de médecine Abdou Karim DOUMBIA Bamako 2018 xi

IDF : International Diabetes Federation

J : Jour

Kcal : Kilocalorie kg : Kilogramme L : Litre

LDL : Low Density Lipoprotein

M : Mètre

mg : Milligramme

mmHg : Millimètre de Mercure mmol : Millimole

OMS : Organisation Mondiale de la Santé ONG : Organisation Non Gouvernementale PA : Pression Artérielle

PEVD : Pays En Voie de Développement SH : Sulfamide Hypoglycémiant TT/TH : Tour de Taille/Tour de Hanches

U : Unité

UGDP : University Group Diabetes Program

UKPDS : United Kingdom Prospective Diabetes Study

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Thèse de médecine Abdou Karim DOUMBIA Bamako 2018 xii

TABLE DES ILLUSTRATIONS LISTE DES FIGURES Figure 1 : répartition mondiale du diabète selon la Fédération Internationale du Diabète ... 11

Figure 2 : prévalence de l’urbaine et rurale ... 12

Figure 3 : Les 10 pays en fonction du nombre de diabétique ... 13

Figure 4 : prévalence du diabète et de l’IG par région de la FID, 2017 2045 ... 13

Figure 5 : pourcentage de personnes décédées de diabète avant l’âge de 60 ans dans les régions de la FID en 2017 ... 16

Figure 6 : Anatomie du pancréas ... 18

Figure 7 : Les systèmes endocriniens du pancréas ... 19

Figure 8 : Production et action de l’insuline ... 23

Figure 9 : mécanismes moléculaires de la signalisation et de la résistance à l’insuline ... 26

Figure 10 : rôle métabolique et endocrine de l’adipocyte. ... 27

Figure 11 : histoire naturelle du diabète de type 2. ... 29

Figure 12 : facteurs de risque et histoire naturelle du diabète de type 2. ... 30

Figure 13 : rôle de la denutrition dans la survenue au diabète de type 2. ... 32

Figure 11 : critère de diagnostic du Diabète ... 37

Figure 12 : algorithme de dépistage et de diagnostic du diabète de type 2. ... 39

Figue 13 : localisation des différentes complications micro et macroangiopatiques associées au diabète de type 2... 46

Figue 14 : Répartition selon le Score de FRAMINGHAM. ... 64

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Thèse de médecine Abdou Karim DOUMBIA Bamako 2018 xiii

Liste des tableaux Tableau I : prix Nobel décernés en matière de recherche sur le diabète et les aspects connexes du métabolisme du glucose ... 6

Tableau II : corrélation entre l’hémoglobine glyquée et la concentration en glucose dans le sang ... 43

Tableau III : Répartition selon le sexe. ... 54

Tableau IV : Répartition selon la tranche d’âge. ... 54

Tableau V : Répartition selon les hypertendus connus. ... 54

Tableau VI : Répartition selon les hypertendus et diabétique connus. ... 55

Tableau VIII : Répartition des patients selon le taux d’hémoglobine glyquée ... 56

Tableau IX : Répartition selon le ... 56

Tableau X : Répartition selon l’indice de masse corporelle ... 57

Tableau XI : Répartition selon le tour de taille des hommes. ... 57

Tableau XII : Répartition selon le tour de taille des femmes. ... 58

Tableau XIII : Répartition selon la sédentarité. ... 58

Tableau XIV : Répartition selon la prise de tabac ... 59

Tableau XV : Répartition selon la prise d’alcool. ... 59

Tableau XVI : Répartition selon les antécédents familiaux de diabète ... 59

Tableau XVII : Répartition selon le mode de découverte ... 60

Tableau XVIII : Répartition selon la durée d’évolution ... 60

Tableau XIX : Répartition selon l’atteinte vasculaire cérébrale ... 61

Tableau XX : Répartition selon la ... 61

Tableau XXI : Répartition selon le résultat de l’hémogramme. ... 61

Tableau XXII : Répartition selon le résultat d’électrocardiogramme. ... 62

Tableau XXIII : Répartition selon le statut ophtalmologique ... 62

Tableau XXIV : Répartition selon l’atteinte rénal évaluée par la clairance de la créatinine ... 63

Tableau XXV : Répartition selon la valeur de l’uricémie... 64

Tableau XXVI : Répartition selon le score de FRAMINGHAM ... 64

Tableau XXVII : Répartition selon la dyslipidémie et l’HTA ... 64

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Thèse de médecine Abdou Karim DOUMBIA Bamako 2018 xiv

SOMMAIRE INTRODUCTION... 1

OBJECTIFS ... 3

I. GÉNÉRALITÉS ... 4

1.1. Historique ... 4

1.2. Définition ... 7

1.3. Critères diagnostic ... 8

1.4. Classification... 8

1.5. Epidémiologie ... 11

1.6. Physiopathologie du diabète de type 2 ... 16

1.7. Facteurs de risques du diabète de type 2 ... 29

1.8. Stratégie de diagnostic ... 37

1.9. Evolution du diabète de type 2 ... 45

II. METHODOLOGIE ... 52

2.1. Type d'étude et période d'étude ... 52

2.2. Critères d'inclusion ... 52

2.3. Critères de non inclusion ... 52

2.4. Collecte des données ... 52

2.5. Les variables mesurées ... 52

2.6. Le score de Framingham sera évalué avec le logiciel médicalcul ... 52

2.7. Saisie et analyse des données ... 53

2.8. Considérations éthiques ... 53

III. RESULTATS ... 54

3.1. Données globales ... 54

IV. COMMENTAIRES ET DISCUSSION ... 65

4.1. Données sociodémographiques ... 65

4.2. Facteurs de risque cardio vasculaire ... 65

CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS ... 68

REFERENCES ... 70 ANNEXES ... a

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Thèse de médecine Abdou Karim DOUMBIA Bamako 2018 1

INTRODUCTION

Le diabète de type 2 inquiète à l’échelle planétaire. C’est une maladie chronique, insidieuse, plurifactorielle touchant toutes les classes sociales, dont la prise en charge nécessite une collaboration multidisciplinaire. Lorsque la glycémie n’est pas bien régulée, la maladie aboutit à d’autres maladies chroniques encore plus difficiles à supporter.

Selon la Fédération internationale du diabète (FID) [1], le nombre des adultes diabétiques déclarés en 2017 se chiffre à 425 millions, soit 8,8 % de la population mondiale. Dans la plupart des pays, 87 à 91 % de ces malades souffrent du diabète de type 2. Les estimations du nombre des personnes à risque ou malades mais non diagnostiqués seraient d’environ 212,4 million soit 50 % [19]. Le diabète représente 10,7 % de la mortalité mondiale toutes causes confondues pour ce groupe d’âge (entre 20 et 79 ans), autrement dit près de 5 millions de décès. Dans un quart de siècle (2040), un dixième de la population serait malade de diabète soit plus 642 millions de malades. L’évolution exponentielle de la maladie et de ses complications irréversibles impose aux pays des coûts humains, sociaux et économiques inacceptables, quel que soit leur niveau de développement.

Au niveau international, l'Assemblée Générale Mondiale de la santé des Nations Unies rappelle encore à la vigilance et à la mobilisation générale. En effet, lors de sa réunion à Genève du 19 au 24 Mai 2014, elle confirme que les progrès accompli dans la lutte contre les maladies non transmissibles dont le diabète, sont insuffisants et très inégaux. Elle retient plusieurs indicateurs et engagements qui touchent la gouvernance, la prévention et la réduction des facteurs de risque, des soins de santé et la surveillance [11].

Le nombre de personnes souffrant de diabète en Afrique augmentera de 156% au cours des 28 prochaines années si rien n’est fait, passant de 16 millions en 2017 à 41 millions en 2045 [1].

(16)

Au Mali, on manque de donné fiable, mais selon la dernière édition de IDF, on estime la prévalence à 1,8%.

Cette étude a été menée parce qu’il y a peu d’étude concernant le diabète et les risques cardiovasculaires nous avons retrouvé que celui de COULIBALY I [68]. A ce jour il n’y a pas eu d’étude similaire au centre santé de référence de la commune 2, ce qui justifie notre travail.

(17)

OBJECTIFS

– Objectif général

 Évaluation des risques cardio-vasculaires chez le patient diabétique type 2 – Objectifs spécifiques

 Décrire les profils tensionnels des patients diabétiques type 2

 Évaluer l’équilibre glycémique de nos patients

 Déterminer les profils lipidiques des patients diabétiques

 Déterminer les facteurs de risques associés

(18)

I. GÉNÉRALITÉS 1.1. Historique

1.1.1. Découverte de la maladie et évolution des connaissances

Le diabète est une maladie très anciennement connue. La présence du sucre dans les urines est mentionnée par la médecine chinoise, indienne et égyptienne 4000 à 1500 ans avant Jésus-Christ [3]. Quelques découvertes sont mentionnées au XVIème et au XIVème siècle, mais les avancés déterminants, particulièrement dans le traitement, ne datent qu’à partir du XXème siècle [4].

 Insuline et insulinothérapie

Une ère miraculeuse se déclenche dans les années 20. En effet, le chercheur Nicolas Paulesco va confirmer en août 1921, la découverte d'une hormone pancréatique hypoglycémiante. Quelques mois après, en décembre 1921, Frederick Banting et Herbert Best publient aussi la découverte d'une hormone pancréatique hypoglycémiante qu'ils appelèrent insuline. C'est cette dernière dénomination qui sera utilisée par la suite et l'insuline vaudra à ses auteurs le prix Nobel en 1923. Le laboratoire Lilly se lance dès 1922 dans la production industrielle de l’insuline [5].

Suite à la description de la structure chimique de l’insuline en 1955, les laboratoires Eli Lilly réussissent en 1978 le clonage du gène humain de l’insuline, étape importante pour produire de l’insuline par génie génétique. Deux ans après, l’insuline de porc est alors humanisée en modifiant le seul acide aminé qui la distingue de l’insuline humaine [6].

 Traitement oral du diabète

Les antidiabétiques oraux font leur apparition à la moitié du XXème siècle.

L'avènement de ces hypoglycémiants sous forme de comprimés a soulagé la souffrance des diabétiques non insulino-traités. L'effet hypoglycémiant de certains sulfamides antibactériens (antibiotiques) a permis de traiter entre autres des complications infectieuses observées chez les diabétiques dont la glycémie est mal équilibrée.

(19)

Actuellement plus de 7 classes et une vingtaine de molécules sont autorisées. Les biguanides et sulfamides étaient les premiers médicaments à être commercialisés (avant 1960). Les glinides apparaissent en 2000. La classe des glitazones et gliptines sont successivement autorisés à partir de 2000. Récemment, les gliflozines ont vu le jour et ont permis aux médecins de disposer d’un plus grand choix de médicaments et de personnaliser le traitement des diabétiques, non seulement sur la base de leurs expériences, mais aussi en tenant compte des dernières recommandations internationales dans la prise en charge de la maladie diabétique [7]. L’année 2015 marquerait probablement l’histoire de la diabétologie suite à la publication de données très prometteuses liées à une forte réduction de la mortalité globale chez les patients diabétiques avec un antécédent cardiovasculaire, traités par l’empagliflozine, chef de fils des inhibiteurs du SGLT2 [8].

1.1.2. Prix Nobel

La reconnaissance honorifique saluant de nombreux chercheurs ayant élucidé certains mystères du diabète est le gage que le diabète reste sur les premiers plans des inquiétudes de l’humanité. D’ailleurs depuis 1923, pas moins de 13 chercheurs de nationalités différentes ont été récompensés par le prix Nobel suite à leurs importantes contributions dans le domaine de ces syndromes [3].

A côté de ces personnes honorées par le prix Nobel, beaucoup d’autres noms ont été rapportés comme candidats proposés pour ce titre. C’est le cas par exemple de Pierre Chambon, Ronald Evans et Jeffrey Gordon. Les deux premiers ont découvert les récepteurs nucléaires impliqués dans certains cancers ou dans des maladies métaboliques comme l’obésité et le diabète. Le dernier a établi les bases de l'étude de la flore microbienne intestinale ou microbiote [9].

(20)

Tableau I : prix Nobel décernés en matière de recherche sur le diabète et les aspects connexes du métabolisme du glucose [3].

Année Spécialité Destinataire Contribution 1923 Médecine Frederick Banting

et John Macleod

Découverte de l’insuline

1947 Médecine Carl Ferdinand Cori et Gerty Theresa Cori

Découverte du processus de conversion catalytique du glycogène

1947 Médecine Bernardo Alberto Houssay

découverte du rôle joué par l'hormone du lobe de l'hypophyse antérieure dans le métabolisme des sucres

1958 CHIMIE Frederick Sanger Travaux sur les structures des protéines, notamment l’insuline

1971 Médecine Earl Wilbur Sutherland

Découvertes des mécanismes d’action des hormones

1977 Médecine Rosalyn Yalow Développement du principe des dosages par radio-immunologie des hormones

peptidiques 1992 Médecine Edmond Henri

Fischer et Edwin Gerhard Krebs Crebs

Découverte de la phosphorylation protéique réversible comme mécanisme de régulation biologique

2013 Médecine Randy Schekman, James Rothman et Thomas Südhof

transport cellulaire, notamment le transport de l’insuline par des vésicules

cytoplasmiques

1.1.3. L’autonomisation « technologie de l’autocontrôle glycémique »

L’auto-surveillance glycémique lorsqu’elle est soumise à prescription médicale constitue la pratique la plus explicite pour formuler l’implication du patient diabétique de type 2 dans l’autogestion de sa maladie chez lui. Si cet acte est recommandé chez les personnes insulinotraités, et les personnes sous anti diabétiques oraux.

(21)

La technologie offre actuellement une panoplie d’appareils qui facilitent ce contrôle à prix abordable. Mais pour arriver là, il a fallu que la recherche apporte ses fruits.

En effet, vingt ans après la découverte de l’insuline, les contrôles de la glycosurie étaient encore réalisés grâce à la liqueur de Fehling. Il s’agissait alors de méthodes de mesure qualitatives qui ne reflètent qu’avec retard ou très approximativement la glycémie du patient. Ce seul contrôle est par ailleurs fortement perturbé lors d’insuffisance rénale et d’aucune utilité en cas d’hypoglycémie. La prise en charge médicale se trouve alors confrontée aux difficultés de normalisation glycémique.

Le développement de méthodes simplifiées et ambulatoires de mesure de la glycémie capillaire a permis, en pratique courante de diabétologie, l’introduction de l’auto surveillance glycémique (ASG). Au gain du temps réalisé grâce à la diminution de la mesure de la réaction (5 à 20 s) s’ajoute le moindre volume sanguin capillaire (0,3 à 5 µl) nécessaire à cette mesure et la facilité de prélèvement (indolore).

1.2. Définition

L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) définie le terme « diabète » comme étant un trouble métabolique à l’étiologie multiple, caractérisé par une hyperglycémie chronique accompagnée de perturbations du métabolisme des hydrates de carbone, des lipides et des protéines dues à des désordres dans la sécrétion et/ou l’action de l’insuline (insulinorésistance) [6].

Le diabète de type 2, non insulinodépendant, résulte de l’incapacité de l’organisme à réagir correctement à l’action de l’insuline produite par le pancréas. Elle entraîne sur le long terme des lésions, des dysfonctionnements et des insuffisances de divers organes [10].

(22)

1.3. Critères diagnostic

De point de vue biologique, les critères proposés par la Fédération International du Diabète (IDF) et reconnus par l’OMS pour diagnostiquer le diabète sont [2] :

 une glycémie > 1,26 g/l (7,0 mmol/l) après un jeûne de 8 heures ;

 ou la présence de symptômes de diabète (polyurie, polydipsie, amaigrissement) associée à une glycémie (sur plasma veineux) > 2 g/l (11,1 mmol/l) ;

 ou un taux d’HbA1c ("hémoglobine glyquée") ≥ 6,5% (11,1 mmol/l) quantifié selon des méthodes étalonnées sur des références internationales. Ce paramètre traduit la glycémie moyenne des trois derniers mois.

 Glycémie normale

o À jeun : < 100 mg/dl (de 70 à 110 mg/dl)

o En période postprandiale : de 100 à 140 mg/dl (5,5 mmol/L à 7,8 mmol/L) Remarque

Mmol/L x 0,18 = g/L, g/L x 5,5 = mmol/L.

1.4. Classification

Le diabète sucré est une affection du métabolisme caractérisé par l’augmentation du taux de sucre sanguin (hyperglycémie), qui perturbe le métabolisme des hydrates de carbone, des graisses et des protéines. L’affection est due à une défaillance de la sécrétion d’insuline, de l’action de l’insuline ou des deux [2]

1.4.1. Le diabète de type 1

Il est caractérisé par la destruction des cellules ß du pancréas. Le manque d’insuline qui en découle rend l’administration de cette hormone indispensable.

Cette affection apparaît généralement pendant la jeunesse et le diagnostic est souvent posé suite à la présence de symptômes sévères.

(23)

Le diabète de type LADA (pour Latent Auto-immune Diabetes of Adults, ou Diabète de type 1 à marche lente)

Il est une forme de diabète de type 1 à évolution particulièrement lente. Le diagnostic ne devient parfois clair que lorsque le traitement par antidiabétiques oraux instauré produit peu d’effets et que le patient continue à montrer des signes d’hyperglycémie. Un renvoi vers une équipe multidisciplinaire de traitement du diabète est alors nécessaire [2]

1.4.2. Le diabète de type 2

Il apparaît généralement suite à un double problème. D’une part, on voit apparaître une résistance à l’insuline des tissus périphériques (insulinorésistance). D’autre part, les cellules sont encore capables de produire de l’insuline, mais elles ne parviennent pas à compenser la résistance à l’insuline.

1.4.3. Le diabète gestationnel

Il est un diabète qui commence à se manifester en cours de grossesse et, dans de nombreux cas, la maladie disparaît à l’issue de celle-ci. En plus d’exercer des effets défavorables sur le foetus, cette forme de diabète constitue un signe avant- coureur de diabète de type 2 chez la mère.

1.4.4. L’intolérance au glucose

L’intolérance au glucose et la glycémie à jeun anormale sont des situations dans lesquelles la glycémie augmente en restant en deçà des critères diagnostiques du diabète. Elles accroissent le risque cardio-vasculaire et le risque de développer le diabète.

1.4.5. Le diabète secondaire

Il est une forme de diabète dans laquelle une autre maladie est à la base de son apparition. Les causes les plus fréquentes de diabète secondaire sont les suivantes : – Affections du pancréas, comme la pancréatite (abus d’alcool) et le néoplasie – Affections métaboliques (hémochromatose)

(24)

– Affections endocriniennes (hyperthyroïdie, syndrome de Cushing, acromégalie, etc.)

– Utilisation de médicaments diabétogènes (diurétiques, corticostéroïdes, etc.).

1.4.6. Le diabète MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young, ou diabète de la maturité chez le sujet jeune)

Ce type est une forme particulière et relativement fréquente du diabète de type 2, qui apparaît chez le sujet jeune (avant l’âge de 25 ans) et s’acquiert en tant que caractère héréditaire autosomique dominant. Une étude britannique récente a révélé qu’environ un enfant sur deux présentant un diabète apparemment de type 2 est atteint d’une forme de diabète MODY12.

Diverses anomalies génétiques ont été identifiées comme responsables de ce type de diabète. [2]

1.4.7. Le diabète de type MIDD (pour Maternal Inherited Diabetes and Deafness, ou diabète mitochondrial)

Ce type est un syndrome qu’il convient d’envisager quand on constate une association du diabète à une surdité. Il s’agit d’une anomalie génétique mitochondriale exclusivement transmise par la mère.

(25)

1.5. Epidémiologie

Aucun continent n’est épargné par le diabète

Figure 1 : répartition mondiale du diabète selon la Fédération Internationale du Diabète (Atlas IDF 2017)

Dans son dernier rapport intitulé Diabetes Atlas 2017 Edition 8, la FID a estimé que 425 millions d'individus vivent actuellement avec le diabète dans le monde ce qui correspond à 8,8 % de la population adulte âgée de 20 à 79 ans [1]. Selon la même source, ces chiffres atteindraient respectivement 629 millions et 10 % en 2045, soit 204 millions de diabétiques en plus (un saut de 48 % environ).

L’Afrique (+156 %), la région MENA (+ 72%), l’Asie Sud-Est (+ 84%), l’Amérique centrale et du Sud (+ 62%), le Pacifique occidental (+ 15%) et l’Amérique du Nord (+ 35%) seront les régions les plus concernés par la hausse en nombre de diabétiques (figure 2). [1].

(26)

Actuellement, Plus de la moitié des diabétiques (67%) habitent seulement 10 pays (figure 3). Mais, les pays à revenus faibles et moyens sont les plus touchés par le diabète car 75 % des diabétiques vivent dans ces pays. Sept des dix premiers pays qui comptent le plus de diabétiques au sein de leur population sont en voie de développement [1]. En 2009, ils n’étaient que quatre sur dix (Brésil, Pakistan, Indonésie et Mexique). En termes de prévalences les dix pays qui comptent les pourcentages les plus élevés (> 12 %) sont presque tous émergents [1].

Figure 2 : prévalence de l’urbaine et rurale (Atlas IDF 2017).

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A retenir cependant que 90 % des cas de diabète sont de type 2. L'incidence de ce type de diabète augmente notamment avec l'urbanisation, le vieillissement des populations et la précarité.

En 2017, 352 millions de la population adulte présentaient un pré-diabète (intolérance au glucose), ces individus ont un risque élevé de développer un diabète de type 2. La majorité d’entre eux (69,2%) vivent actuellement dans les pays en voie de développement où le mode de vie est en train de se transformer. Il est prévu que 532 millions d'individus, de la population mondiale, seraient atteints par l’intolérance au glucose dans les 28 ans à venir [11].

1.5.1. Diabète type 2 chez les enfants

L'idée générale que le diabète de type 2 est rare chez les enfants et les adolescents s'est progressivement dissipée. Il s’agit d’une maladie chronique au retentissement lourd à la fois pour l’enfant, pour sa famille, pour les professionnels de santé et pour la société. Ses complications s’installent précocement avant l’âge adulte [15].

Figure 4 : prévalence du diabète et de l’IG (20-79) par région de la FID, 2017 2045

Figure 3 : Les 10 pays en fonction du nombre de diabétique

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Cette épidémie a d'abord semblé toucher surtout les minorités ethniques d'Amérique centrale et du nord (Afro-Américains, Hispaniques, Indiens Pim d’Arizona). Mais, diverses publications ont rapporté une incidence augmentée de diabète de type 2 pédiatrique au Bangladesh et au Japon, en Australie, en Chine (Hong Kong) ou encore en Grande-Bretagne dans des groupes ethniques et de niveau socioculturel très différents. Il est déjà plus fréquent que le diabète de type 1 dans certains pays tels que le Japon, ou dans certaines populations à haut risque (Indiens Canadiens, Indiens-, Hispano- et Afro-Américains, Indiens d'Asie du Sud, habitants des îles du Pacifique et Aborigènes Australiens) [16].

La maladie a été identifiée depuis les années 70 du 20ème siècle aux États Unis.

Elle représente entre 8 % et 45 % des nouveaux cas de diabète diagnostiqués chez les enfants selon leur origine ethnique et leurs âges. Les proportions les plus élevées sont observées, par ordre décroissant, chez les jeunes Amérindiens, Afro- Américains, Asiatiques insulaires du Paciﬁque et Hispaniques [15].

Au Japon, l’incidence du diabète de type 2 chez les enfants du primaire a été multipliée par dix entre 1976 et 1995, et a doublé chez les écoliers en secondaire en passant de 7,3 à 13,9 pour cent mille durant la même période [17].

Dans le continent européen, le diabète de type 2 affecte presque 10 % des adolescents diabétiques et obèses [18]. Les premières publications faisant état de cas de DT2 de l’enfant ont eu lieu en France et en Angleterre au début des années 2000 [19].

Tenant compte d'une augmentation annuelle de 2,3 %, retenue par le centre canadien de prévention et de contrôle des maladies chroniques pour projeter la prévalence mondiale du diabète de type 2 en 2050 chez les moins de 20 ans, il ressort que celle-ci va quadrupler d’ici 35 ans [18].

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La survenue de cette forme de diabète chez les plus jeunes n'est plus réservée à certaines régions ou groupes ethniques. Les jeunes vivant dans des régions à forte prévalence de diabète de type 2 ont un risque élevé de développer cette maladie et doivent ainsi bénéficier d’une attention particulière [6]. Plusieurs facteurs seraient associés à cette maladie chez les plus jeunes dont l’origine ethnique [20], le surpoids, l’alimentation, l’inactivité physique, l’exposition intra-utérin au diabète gestationnel et l’antécédent de diabète de type 2 chez un parent du premier ou du deuxième degré [6] et la prise d’antipsychotiques atypiques [15]. La distinction entre le diabète de type 1 et de type 2 chez les enfants obèses rendrait le diagnostic plus difficile car les auto-anticorps et la cétose peuvent être présents chez les patients diabétiques de type 2 [18].

1.5.2. Mortalité chez les diabétiques

Le diabète et ses complications sont des causes majeures de mortalité précoce dans la plupart des pays. Les maladies cardiovasculaires sont une des causes principales de décès parmi les personnes atteintes de diabète [1].

Le nombre de personnes âgées entre 20 et 79 ans qui mourraient du diabète en 2017 est estimé à 4,0 (3,2-5,0) millions, ce qui équivaut à un décès toutes les huit secondes. Le diabète représente 10,7 % de la mortalité mondiale toutes causes confondues pour ce groupe d’âge. Ce chiffre est plus élevé que le nombre combiné de décès dus à des maladies infectieuses (1,1 million de décès du VIH/SIDA9, 1,8 million de la tuberculose et 0,4 million du paludisme en 2015). Environ 46,1 % des décès dus au diabète dans le groupe d’âge des 20-79 ans concernent des personnes de moins de 60 ans.

Cependant, la mortalité est estimée à un million de moins qu’en 2015, probablement en raison de la diminution des estimations de la mortalité toutes causes confondues au niveau mondial. À l’heure actuelle, seule la région Amérique Centrale et du Sud de la FID connaît une hausse du taux de mortalité.

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Figure 5 : pourcentage de personnes décédées de diabète avant l’âge de 60 ans dans les régions de la FID en 2017

Les estimations de la mortalité due au diabète doivent être interprétées avec prudence. Néanmoins, elles sont probablement plus réalistes que celles basées sur les sources courantes des statistiques sanitaires. Celles-ci, sous-estiment invariablement le poids de la mortalité, car le diabète n’est généralement pas mentionné comme cause de la mort sur le certiﬁcat de décès. Le diabète n’est souvent responsable du décès qu’indirectement.

1.6. Physiopathologie du diabète de type 2

La pathogenèse du diabète de type 2 est une maladie caractérisée par deux types d’anomalies qui s’installent en deux temps [21] :

 D’abord, une insulino-résistance avec normo-glycémie maintenue aux prix d’une hypersécrétion insulinique « compensatrice » ;

 Ensuite, basculement vers une insulino-déficience lorsque le pancréas n’arrive plus à produire la quantité d’insuline nécessaire à l’homéostasie métabolique.

Le défaut de l’insulosécrétion est prédominant dans l’apparition du diabète de type 2 et dans son aggravation progressive dans le temps.

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Le pancréas est une glande mixte : exocrine productrice d'enzymes intervenantes dans la digestion et endocrine à l'origine de diverses sécrétions hormonales. Les troubles de la fonction exocrine causent une mauvaise digestion, surtout des graisses et une stéatorrhée. L'atteinte du pancréas endocrine se manifeste, entre autres, par le diabète. En effet, Sans l’insuline produite par les cellules ß des îlots de Langerhans, le taux de glucose dans le sang (glycémie) augmentera anormalement et provoquera de l’hyperglycémie [22].

Classiquement, le diabète de type 2 évolue naturellement en 3 étapes [6] :

 une étape de prédiabète qui se caractérise par des anomalies de la glycorégulation avec une glycémie à jeun supérieure à la normale mais inférieure à 1,26 g/l [7,0 mmol/l]) ;

 une phase infraclinique asymptomatique, relativement longue (≈ 10 ans) et

 une phase clinique avec symptômes et complications chroniques.

(32)

1.6.1. Organisations anatomiques et histologiques du pancréas 1.6.1.1. Anatomie macroscopique de la glande pancréatique

Figure 6 : Anatomie du pancréas

Le pancréas se situe sous le foie. D’aspect lobulé, de forme irrégulière, de consistance ferme et couleur rose-jaunâtre, il est profondément enchâssé dans l'abdomen, en avant de l’aorte abdominale et du rein gauche. Il s’étend de la deuxième portion du duodénum jusqu’à la rate. Son poids oscille chez l’adulte entre 60 et 125 g. Sa longueur varie de 15 à 20 cm. Sa hauteur maximale est de 6 à 7 cm (tête) [22].

(33)

1.6.1.2. Histologie de la glande pancréatique endocrine

Figure 7 : Les systèmes endocriniens du pancréas (Kebièche, 2009)

Grâce à la microscopie électronique et à l’immunohistochimie, la coloration a permis d’identifier divers types de cellules possédant chacune une organisation fonctionnelle très particulière [22] :

 les cellules B ou ß (70 %) en position centrale secrétant l’insuline ;

 les cellules A ou α (20 %) plus volumineuses et sécrètent le glucagon. La plus grande partie se trouve en périphérie ;

 les cellules D ou δ (10 %) responsables de la synthèse de somatostatine et contractant des connexions à la fois avec les cellules à insuline et les cellules à glucagon ;

 les cellules F ou PP (1 à 2 %) engagées en périphériques. Elles stimulent les sécrétions pancréatiques exocrines et les enzymes gastriques, et diminuent les sécrétions biliaires et la motricité intestinale.

(34)

Annexées aux canalicules pancréatiques, il existe d'autres cellules dites neuroendocrines capables de produire et de libérer différents peptides : gastrine, sérotonine, calcitonine, CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide), neurotensine, VIP (Vasoactive Intestinal Peptide), bombésine, cholécystokinine, ACTH (Adrénocorticotrophin), GHRH (Growth Hormone–Releasing Hormone) et TRH (Thyrotropin-Releasing Hormone) [18].

1.6.2. Physiologie

La majorité des hormones pancréatiques sont élaborées par les îlots de Langerhans.

Ces hormones déterminent particulièrement la glycorégulation [23].

1.6.2.1. Insuline

1.6.2.1.1. Séquence biologique de l'insuline

L’insuline est un hétéro dimère constitué de deux chaînes polypeptidiques. La chaîne A (21 acides aminés) et la chaîne B (30 acides aminés) sont reliées entre elles par deux ponts disulfures. Un pont disulfure intra caténaire relie les acides aminés 6 et 11 de la chaîne A.

1.6.2.1.2. Synthèse biologique de l'insuline et métabolisme

La pré pro-insuline, le précurseur de l'insuline, est synthétisé au niveau des ribosomes, puis clivée en pro-insuline dans le réticulum endoplasmique des cellules ß. Celle-ci est ensuite transportée dans les appareils de golgi où elle est stockée dans des vésicules de sécrétion. La pro-insuline subit un dernier clivage au niveau de ces vésicules pour donner naissance à un effluent pancréatique équimolaire de l'insuline et du peptide C [18].

En contact de deux atomes de zinc, trois dimères peuvent s’associer pour former des hexamères. Les hexamères d’insuline forment des cristaux et sont stockés dans les granules de sécrétion hormonaux. Cette capacité de polymérisation a été largement utilisée pour produire l’insuline « retard ».

(35)

Pro-insuline, insuline et peptide C circulent pratiquement sous forme libre dans le plasma sanguin. Dès le premier passage hépatique, plus de la moitié de l'insuline sera dégradée sous l’action d’une insulinase qui entraine la rupture des ponts disulfures et la dégradation peptidique. Secondairement, l'insuline est captée par le muscle et dégradée par le rein. Son demi-vie est bref (5 minutes). La pro-insuline a une longue demi-vie et sa dégradation ne conduit à aucune production extra hépatique d'insuline. Le peptide C est métabolisé par le rein. Vu qu’il possède une demi-vie plus longue (10 à 12 minutes), le peptide C reflète mieux que l’insuline, le pouvoir de l'insulinosécrétion. A un taux anormalement bas de peptide C, l’insuline commence à faire défaut comme c’est le cas chez les diabétiques de type 1. Par conséquent, le diabétique de type 2 devrait être soumis à l’insulinothérapie.

1.6.2.1.3. Régulation de la sécrétion et de l’action de l’insuline

La sécrétion d’insuline est régulée de manière complexe par des facteurs métaboliques, hormonaux, nerveux et électro physiologiques.

La sécrétion d’insuline est physiologiquement pulsatile, avec des oscillations lentes (toutes les 2 heures) ou rapides (toutes les 5-15 minutes). Il s’agit d’une propriété intrinsèque de la cellule, probablement dépendante de l’horloge biologique, cette dernière étant potentiellement altérée au cours des diabètes. La cinétique de décharge de l’insuline connait deux phases. La première phase débute en moins d’une minute après l’ingestion du glucose et libère l’insuline déjà stockée dans les granules de sécrétion dont le but d’inhiber la production hépatique de glucose. La seconde intervient après une minute, mais n’est mise en évidence qu’au bout de 10 minutes. Elle dure environ 60 minutes et permet de larguer un mélange de l’insuline stockée et celle nouvellement synthétisée [24].

L'insuline se fixe à des transporteurs spécifiques type GLUT dont le nombre et l'affinité dépendent de la quantité de l'insuline circulant dans le plasma (down regulation).

(36)

La fixation de l'insuline aux récepteurs autorise la pénétration intracellulaire du glucose et des amino-acides. Au niveau du foie et du cerveau, la pénétration est libre [25].

L’insuline est la seule hormone hypoglycémiante de l’organisme (Figure 4). Dans les suites d’un repas riche en hydrates de carbone, la concentration hépatique en insuline augmente de 4 à 10 fois, ce qui conduit à la forte réduction de la production endogène de glucose au profit d’une augmentation de la formation de glycogène à partir du glucose sanguin. Secondairement, la grande décharge de l’insuline conduit à une inhibition de la protéolyse et de la lipolyse, réduisant les substrats de la néoglucogenèse [26].

Fondamentalement, l'insuline réduit les concentrations sanguines de glucose, d'aminoacides et d'acides gras libres et favorise de nombreux mécanismes de synthèses et effets de croissance. Son action s’opère principalement sur trois tissus qui sont le foie, les muscles et le tissu adipeux. C'est pourquoi l'insuline constitue l'hormone anabolisante par excellence [18]. Cependant, suite à son action mitotique, la synthèse protéique peut s’accompagner de prolifération cellulaire conduisant à des tumeurs cancéreuses [27]. L’insuline exerce d’autres effets pléiotropes moins connus notamment anti-inflammatoire, anti-thrombotique et anti-oxydante [18].

(37)

Figure 8 : Production et action de l’insuline

Au niveau du muscle et du tissu adipeux, l'insuline favorise la pénétration intracellulaire du glucose et la glycolyse. Le glucose est alors soit stocké sous forme de glycogène soit oxydé pour produire de l’ATP. Dans le tissu adipeux, la disponibilité accrue en glucose, l’induction de la glycolyse et l'augmentation du captage des acides gras, contribuent à l'enrichissement en triglycérides et à la lipogenèse. Au niveau hépatique, la glycogenèse hépatique s'accroît à partir des précurseurs glucidiques (alanine, lactate, pyruvate, glycérol), tandis que la néoglycogenèse se réduit. L'insuline réduit l’apport du foie en glucose [18].

Parallèlement à la pénétration intracellulaire du glucose, l'insuline favorise l'entrée du potassium et du phosphore.

(38)

1.6.2.1.4. Insulino-sécréteurs biologiques

Les insulino-sécréteurs sont multiple, mais le chef de fils biologique reste le glucose. Ce dernier majore la concentration du calcium cytosolique, se couple à la calmoduline, favorise la synthèse hormonale et la libération des granules de stockage. Pour les autres insulino-sécréteurs, il s’agit notamment des amino-acides glucoformateurs (fructose, mannose, ribose, mais pas galactose), des acides gras et des corps cétoniques. Le glucagon, le cortisol, l’hormone de croissance, la stimulation du nerf pneumogastrique majorent aussi la production d'insuline. À l'inverse, la somatostatine inhibe l'insulino-sécrétion, tout comme les catécholamines (l'effet α insulino-inhibiteur prédomine sur l'effet β insulino- sécréteur) [18].

1.6.2.2. Glucagon

Le glucagon est constitué d'une seule chaîne polypeptidique de 29 acides aminés.

Son dosage est réputé délicat car cette hormone circule dans le sang sous plusieurs formes de polypeptides et ne persiste que très peu de temps (demi-vie d’environ 5 mn). Le glucagon, forme active, est synthétisé au niveau des cellules alpha, à partir d'un précurseur ; le proglucagon [18]. Il est métabolisé par le foie et par le rein.

Toutefois, à la différence de l’insuline, le foie ne dégrade que 15 à 20 % du glucagon lors de son premier passage [26].

La sécrétion de glucagon est stimulée par l’hypoglycémie, les acides aminés et le système parasympathique. Le glucagon augmente la production endogène de glucose en favorisant la glycogénolyse et la néoglycogenèse à partir des acides aminés et des lactates. L’homéostasie du glucose est assurée entre autres par les effets antagonistes de l’insuline et du glucagon [26]. L’hormone se fixe sur des récepteurs spécifiques et stimule la production intracellulaire de l’adénosine monophosphate cyclique. Il s’agit aussi d’un lipolytique puissant par stimulation de la lipase hormono-sensible [18, 26].

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La réduction de l’hypersécrétion de glucagon ou l’inhibition des effets d’un excès de glucagon au niveau de son récepteur (GLP-1) sont des voies innovantes dans la recherche de médicaments visant à améliorer le contrôle métabolique du diabète [28].

1.6.2.3. Somatostatine

La somatostatine est largement distribuée dans le système nerveux central, le tractus gastro-intestinal et dans le pancréas endocrine (cellules D). C'est un tétradécapeptide dedemi-vie brève (≈ 2 minutes). La somatostatine réduit la production de GH, de TSH, de l’insuline, de glucagon et de polypeptide pancréatique. Elle limite aussi la production de gastrine, sécrétine, VIP, GIP, motiline, entéroglucagon, sérotonine, et sa propre production [18].

Elle est utilisée en thérapeutique variée sous forme d'analogues retard actifs contre deux à quatre des cinq sous-types du récepteur tout en veillant au respect de l’équilibre glycémique et de la réponse de l'insulino-sécrétion [18,29].

1.6.3. Physiopathologie 1.6.3.1. Insulinorésistance

Chez les diabétiques de type 2, les tissus cibles à l’action de l’insuline sont beaucoup moins sensibles au message qu'elle véhicule. Cette résistance à l'action de l'insuline concerne principalement le muscle, le foie et le tissu adipeux [18] et les cellules du tube digestif depuis que l’on a impliqué les incrétines (GIP : Glucose Dependent Insulinotropic Peptide et GLP-1 : Glucagon-Like Peptide-1) parmi les facteurs et/ou marqueurs du diabète sucré [28]. Des niveaux normaux ou même élevés d'insuline ne sont plus suffisants pour que l'action attendue soit effectuée parfaitement. La résistance à l'insuline crée un besoin accru en insuline ce qui provoque une hyperinsulinémie transitoire.

Le récepteur de l’insuline appartient à la famille des récepteurs de facteurs de croissance intracellulaire qui possèdent une activité tyrosine kinase.

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L’activation du récepteur conduit à son autophosphorylation et ensuite à la phosphorylation sur tyrosine des protéines substrats, particulièrement des IRS (Insulin Receptor Substrate). Les effets métaboliques de la signalisation insulinique sont en priorité transmis par voie de la Phosphatidylinositole 3 (PI3) kinase. La deuxième voie, dite mitogénique, aboutit à l’activation des enzymes MAP kinases (Mitogen-Activated Protein Kinases). L’arrêt du signal insuline ou la résistance à l’hormone mettent en jeu plusieurs mécanismes et déclenchent de nombreux autres (figure 5) [30].

Au niveau du muscle, le glucose est relativement moins capté. Le foie continue à fournir anormalement le glucose. Aussi devant l'incapacité de l'insuline à inhiber correctement la lipolyse, les cellules adipeuses enrichissent le sang en acides gras libres. Cet excès d'acides gras en retour concourt à diminuer encore la captation de glucose par le muscle [18].

Figure 9 : mécanismes moléculaires de la signalisation et de la résistance à l’insuline [30].

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Le tissu adipeux viscéral joue un rôle plus significatif que le tissu adipeux sous- cutané puisqu’il a un accès direct à la circulation porte. En raison de cette adiposité, les diabétiques gagnent en poids et tendent vers une obésité androïde [18].

Les adipocytes sont entourés au sein du tissu adipeux de préadipocytes, de cellules endothéliales, de fibroblastes et de macrophages qui participent aux sécrétions de cytokines et chimiokines (figure 6). En fonction de son état physiologique, le tissu adipeux module son spectre sécrétoire. Ainsi, dans des situations pathologiques, comme l’obésité, le tissu adipeux recrute des monocytes qui se transforment en macrophages et sécrètent un ensemble de cytokines inflammatoires créant un état inflammatoire chronique qui participe à la résistance à l’insuline [30].

L'insulino-résistance est souvent rapportée lors de grossesses, de traitements par les glucocorticoïdes ou en présences de cytokines (TNF-α : Tumor Necrosis Tumoral et IL-6 : Interleukine-6) et de protéine C réactive renseignant sur des états inflammatoires parfois tumorales. Ces situations favorisent l’installation du diabète de type 2 [18].

Figure 10 : rôle métabolique et endocrine de l’adipocyte.

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Récemment un débat concernant l’intervention d’un mécanisme mitochondrial a été initié. Les auteurs rapportent que la résistance à l'insuline dans les muscles serait induite par un dysfonctionnement mitochondrial dû à l’accumulation des lipides interférant avec la signalisation de l'insuline. Il a été montré que le contenu mitochondrial a été réduit de 30% mais continue toutefois à assurer parfaitement la fonction intrinsèque (respiratoire) [31].

L’évaluation quantitative in vivo de la sensibilité des tissus périphériques à l'insuline est réalisée au moyen de la technique du clamp hyperinsulinémique euglycémique devenue possible depuis 1980 [18,32].

1.6.3.2. Défaut de la sécrétion insulinique

Au moment du diagnostic du diabète 2, le sujet est en général en état d’hyperinsulinisme absolu. Pourtant, la capacité relative de la sécrétion insulinique est diminuée de moitié par rapport à celle d’un sujet normal. Ceci indique que tout patient diabétique de type 2 est toujours en hypo-insulinisme relatif parce qu’il est incapable d’adapter son niveau d’insulinosécrétion à son degré d’insulinorésistance [28]. Au cours de l’évolution de l’insulino-résistance, l’adaptation compensatrice des cellules β visant à produire et à libérer chroniquement plus d’insuline dans la circulation n’est plus suffisante pour assurer la normoglycémie, en particulier lors des états d'hyperglycémie et/ou d'excès d'acides gras libres et chez les pré- diabétiques (- 5 à -10 ans). Ceci conduit à l’épuisement fonctionnel des cellules β survivantes (figure 7) [32]. L’aggravation de l’hypo-insulinisme aboutie à long terme (10 à 15 ans) à un état de déficit insulinique ré-activable puis non réactivable limitant l’efficacité des insulino-sécrétagogues oraux au profit de l’insulinothérapie [28]. Cette aggravation est liée à une perte massique des cellules β (de - 40 à - 61

%) et un renforcement des phénomènes d'apoptose sans compensation accrue de la néoformation de ces cellules [18].

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Les facteurs impliqués dans l’évolution pathologique sont d’ordres génétiques et environnementaux (sédentarité, alimentaire, …). Récemment, des études pangénomiques ont permis de mettre en évidence des polymorphismes génétiques associés au risque de DT2 [33].

Les diabétiques seraient le siège de phénomènes de glucotoxicité et de lipotoxicité, associés à des états inflammatoires. La réaction au stress du réticulum endoplasmique, l’UPR (unfolded proteine response) est le dénominateur commun de ces toxicités [18].

Figure 11 : histoire naturelle du diabète de type 2.

S’agissant d’une maladie hétérogène, l’état diabétique de type 2 correspond à un éventail de combinaisons des degrés d’altération de ses deux traits phénotypiques majeurs : l’insulinorésistance et l’insulinodéficience.

1.7. Facteurs de risques du diabète de type 2

Plusieurs facteurs de risque de développer un diabète de type 2 sont actuellement identifiés. L’interaction entre certains de ces facteurs d’ordre endogène, biologique et/ou exogènes (facteurs environnementaux), ne fait qu’accélérer la prédisposition des individus.

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Figure 12 : facteurs de risque et histoire naturelle du diabète de type 2.

1.7.1. Facteurs de risques génétiques

Les facteurs de risque génétiques s’apprécient par une histoire familiale positive et l’appartenance à une ethnie à risque élevée notamment les indiens Pima, les Américains d’origine africaine, les Hispaniques et les Asiatiques des îles Pacifique [34]. Les études menées sur les jumeaux ont été d’un grand intérêt pour prouver le rôle des facteurs génétiques. En effet la probabilité que les deux jumeaux soient atteints de diabète de type 2 était au moins deux fois plus élevée dans le cas des jumeaux monozygotes (vrais jumeaux) par rapport aux jumeaux dizygotes (faux jumeaux). La concordance s’élève à 90 %. Le risque de devenir soi-même diabétique, si l’un des parents est diabétique de type 2, est d’environ 40 %. Cette fréquence varie au sein de différents groupes ethniques vivant dans un environnement socio-géographique identique [35].

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La maladie semble être une affection polygénique, induite par des déterminants génétiques qui perturbent le métabolisme énergétique et aboutissent une altération de la sécrétion et/ou l’action de l’insuline. La recherche portée sur les gènes candidats et le criblage du génome n’ont permis jusqu’à présent de trouver qu’une seule association localisée au niveau du gène de la calpaïne 10 dans la population américano-mexicaine. Le produit du gène TCF7L2 contient un facteur de transcription impliqué dans l’homéostasie glucidique [36].

Les régions du génome associées au DT2 varient en effet selon les populations étudiées, ce qui souligne le caractère hétérogène de la maladie et sa nature polygénique. Le DT2 pourrait être lié à l’association de mutations ou de polymorphismes de gènes « mineurs », comme le suggèrent les modèles de souris transgéniques. Les gènes incriminés sont nombreux (Substrat 1 du récepteur de l’insuline (IRS-1), Glycogène-synthase musculaire (GSY1), Protéine RAS (RAD), Protéine de liaison 2 des acides gras libres (FABP2), Protéine phosphatase 1(PP1G), Récepteur b3 adrénergique, PPARc, AMP1 (adiponectine), …) [32].

1.7.2. Facteurs de risques environnementaux 1.7.2.1. Alimentation

L’accroissement rapide de la prévalence et de l’incidence du diabète de type 2 chez les populations qui ont vécu une transition rapide vers un mode nutritionnel à l’occidentale est l’un des plus importants arguments en faveur du rôle majeur que peut jouer l’alimentation dans l’étiologie du diabète de type 2 [35].

Actuellement, le poids moyen de la population croît régulièrement. La situation de l’adolescent rivé au moniteur de son jeu vidéo, nourri de friandises et de boissons sucrés en est la caricature, et conduit à l’apparition d’intolérances au glucose ou d’authentiques DT2 non MODY chez des adolescents. Cette évolution conduira à un abaissement de l’âge d’apparition du DT2 au cours des prochaines décennies [37].