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Tumeurs cérébrales et rayonnement Synchrotron.
Développement méthodologique pour la radiothérapie
par minifaisceaux et suivi du traitement par imagerie
fonctionnelle
Pierre Deman
To cite this version:
Pierre Deman. Tumeurs cérébrales et rayonnement Synchrotron. Développement méthodologique pour la radiothérapie par minifaisceaux et suivi du traitement par imagerie fonctionnelle. Autre. Université de Grenoble, 2012. Français. �NNT : 2012GRENY007�. �tel-00682877�
THÈSE
Pour obtenir le grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ DE GRENOBLE
Spécialité : Physique pour les sciences du vivantArrêté ministériel : 7 août 2006
Présentée par
Pierre Deman
Thèse dirigée par « François Estève » et codirigée par « Jean-François Adam »
préparée au sein du Grenoble Institut des Neurosciences dans l'École Doctorale de Physique
Tumeurs cérébrales et rayonnement
synchrotron:
Développement méthodologique pour
la radiothérapie par minifaisceaux et
suivi du traitement par imagerie
fonctionnelle.
Thèse soutenue publiquement le « 08 février 2012 », devant le jury composé de :
Eric Lartigau
Professeur des universités, Université de Lille II, Rapporteur
Francis Verdun
Professeur associé, Université de Lausanne, Rapporteur
Yolanda Prezado
Chargée de recherche, CNRS, Orsay, Examinateur
Alexandre Krainik
Professeur des universités / Praticien hospitalier, UJF et CHU, Grenoble, Examinateur
François Estève
Professeur des universités / Praticien hospitalier, UJF et CHU, Grenoble, Directeur de thèse
Jean-François Adam
Brain tumors and synchrotron radiation: new methods for minibeams radiation therapy and treatment follow-up by functional imaging.
An innovative method of synchrotron radiation therapy, called minibeams, was proposed by A. Dilmanian et al. in 2006. Minibeams consists in tumor irradiation with monochromatic submillimetric x-ray beams spatially fractionated produced by a synchrotron source. To obtain a homogeneous dose in the target volume, an interleaving is realized using two orthogonal incidences. Adjacent healthy tissue is only partially irradiated by minibeams, the areas between the beams only receive scattered radiation and therefore the energy deposited is 10 to 15 times lower than on one minibeam axis, leading to a sparing effect of healthy tissue even when a high dose is deposited in the target volume. The thesis project is the development of this experimental method of monochromatic minibeams, which involves the control of the irradiation geometry, the control of dosimetry and its modeling by Monte Carlo simulations. To evaluate the method, preclinical experiments on models of brain tumors implanted in rats (F98) are performed. Follow-up by anatomical and functional imaging is carried out to evaluate the effectiveness of the treatment. Functional imaging of cerebral perfusion (volume and cerebral blood flow, mean transit time of heavy elements) appears to be associated in the literature as a relevant method for monitoring prognostic. The key parameters of the cerebral vasculature are mainly studied in magnetic resonance imaging (MRI), because of the harmlessness of this imaging modality. The relation between MRI signal and contrast agent concentration is very complex and no quantitative relationship is well known. Synchrotron Radiation Computed Tomography (SRCT) is an imaging modality with performances to measure absolute contrast agent concentration very close to the theoretical limits and can be used as gold-standard. The used pharmacokinetic models need as input parameters a contrast agent concentration versus time. A comparison of perfusion measurements between MRI and SRCT has been done in order to calibrate MRI measurements.
Keywords: Minibeams, Radiation Therapy, Perfusion Imaging, Follow-up
Tumeurs cérébrales et rayonnement synchrotron: développement méthodologique pour la radiothérapie par minifaisceaux et suivi par imagerie fonctionnelle du traitement.
En 2006 Dilmanian et al. ont proposé une méthode d’irradiation par rayonnement synchrotron innovante appelée minifaisceaux. L’irradiation de tumeur par minifaisceaux monochromatiques consiste en un motif fractionné spatialement de faisceaux de rayons X submillimétriques produits par un synchrotron. Afin d’obtenir une dose homogène dans le volume cible, deux incidences orthogonales sont entrecroisées. Le tissu sain environnant ne subit que l’irradiation fractionnée, entre les faisceaux la dose n’est dûe qu’au diffusé et l’énergie déposée y est donc 10 à 15 fois inférieure à celle déposée sur les axes des faisceaux. Cela permet un effet protecteur des tissus sains tout en distribuant de fortes doses à la tumeur.
Cette thèse porte sur le développement de la méthode expérimentale des minifaisceaux monochromatiques, ce qui comprend le contrôle de la géométrie d’irradiation, la dosimétrie expérimentale et l’étude Monte Carlo correspondante. Afin d’évaluer son efficacité, des études précliniques ont été réalisées sur un modèle de tumeur cérébrale implantée chez le rat (F98). Un suivi de traitement est réalisé par de l’imagerie anatomique et fonctionnelle afin d’évaluer son efficacité. L’imagerie de perfusion cérébrale (menant aux volumes et débits sanguin cérébrales, au temps de transit moyen) est d’après la littérature un moyen efficace de pronostique du résultat du traitement. Les paramètres clés de la vascularisation cérébrale sont principalement étudiés par imagerie IRM, du fait de l’innocuité de ce type d’imagerie. La Synchrotron Radiation Computed Tomography (SRCT) est une modalité d’imagerie dont les performances sont proches des limites théoriques dans l’obtention de mesures absolues des concentrations d’agent de contraste et peut être utilisé en tant que gold-standard. Les modèles pharmacocinétiques utilisés nécessitent comme paramètre d’entrée des concentrations d’agent de contraste en fonction du temps. La relation entre le signal obtenu par IRM et la concentration d’agent de contraste est très complexe et difficilement quantitative. Une comparaison des mesures de perfusion effectuées par IRM et par SRCT a été effectuée afin de calibrer les mesures IRM.
Cette thèse a pris du temps et a été très pluridisciplinaire. Du coup ça m’a amené à travailler, à chaque fois dans la bonne humeur, à l’ESRF, au GIN et au CHU. Ce qu’il fait que j’ai un paquet de monde à remercier !
Je tiens tout d’abord à remercier mon jury de thèse pour avoir lu ce que j’ai fait mes trois dernières années malgré un français nordique (légèrement approximatif) … Je remercie donc le M Lartigau, M Verdun, M Krainik et Mlle Prezado.
Je remercie aussi le Boss et Jeff pour avoir encadré ma thèse, la rédaction d’articles et de la thèse, toujours dans la bonne humeur et souvent autour d’un verre et parfois autour d’une bonne bouffe !
Je tiens aussi à remercier Hélène qui fut ma première chef et qui m’a donné le goût de la recherche. Elle m’a toujours conseillé pour les manips quand elle le pouvait. Elle a toujours le sourire et de bons conseils à donner !
Merci aussi à Emmanuel et Chantal de l’équipe 5 pour les collaborations que l’on a pu faire autour de l’IRM et de l’histologie et l’accueil très agréable dans leurs locaux !
Merci à Yolanda pour les collaborations sur les manips minibeams et les papiers qu’on a pu écrire !
Voici pour ceux qui m’ont encadré de prêt ou de loin.
Passons aux thésards maintenant. Là aussi ils sont nombreux !
Tout d’abord ceux avec qui j’ai partagé mon bureau. Merci à Seb pour les nombreuses discussions scientifiques notamment en mécanique des fluides où je ne m’y connaissais pas beaucoup, bon je n’ai pas encore de grosses connaissances mais ça a progresse !
Merci à Magouille pour les explications en interactions rayonnement matière, pour les craquages du vendredi aprem (mais pas que…). Pour la bonne humeur que tu as mise dans le bureau !
Mathias t’as remplacé par la suite, pas le même genre mais très bonne ambiance aussi, avec une version du billard français « 3D ». Merci à toi Mathias pour les sorties montagne, le monte carlo etc !
Merci à Laurinette aussi ! La biologiste du groupe, dans le bureau d’à côté quand même, ne mélangeons pas trop biologiste et physicien ! J’ai pas forcément tout compris tout ce que tu faisais mais tu me préparais les cellules à implanter et c’est déjà beaucoup
Merci pour les petits séjours gastronomique à Montpellier aussi !
Merci à Flo, aussi appelé Bizuthe ou Monique pour la bonne humeur malgré les farces subies ! (je n’y suis pour rien …).
Merci à Nicolas pour toutes les explications sur l’IRM et les discussions sur les mesures de perfusion ainsi que l’aide en matlab. Pour les soirées bières aussi !
Merci à Franck pour les explications de l’IRM de diffusion, l’aide en matlab et les soirées bières aussi !
Merci à Imma pour les pauses, et la persévérance à essayer de me faire croire que l’Espagne c’est bien (et surtout barcelone …)
Merci aux autres thésards et post-doc de l’équipe 5 pour les cafés, bières, soirées et conseils : Anaïck, Alexia, Margot, Julien, Clément, Nico, etc ….
Merci à Titi pour l’aide technique pour les manips, pour les blagues qu’on a faite aux autres, pour les sorties vélos, même s’il a toujours refusé de se laisser doubler ….
Merci à Christian pour l’aide en informatique et en pastis !
Merci à Raph pour les explications en biologies, les nombreuses soirées légèrement arrosées, les bouffes qu’on a faite (même si certaines ont été plutôt ratées ….).
Merci à Manu pour les conseils en traitement d’images.
Merci à Audrey pour les explications en biologies aussi et les soirées bouffes ! Merci à Dominique pour m’avoir aidé à m’occuper des mes rats !
Merci à Régine pour l’histologie !
Merci à Vasile et Hervé pour m’avoir appris à maniper sur les IRM et pour l’aide pour les mesures sur les gels de dosimétrie !
Merci à ma Marionnette pour avoir accepté de faire son stage avec moi, pour toutes ces expériences réalisées et la bonne humeur qu’elle a eu tout au long de son stage malgré un chef comme moi !
Merci à Layal pour les études réalisées sur les patients pour son stage ! Merci à Clément pour l’aide sur certaines manips et en matlab !
Merci aux autres stagiaires passés par le labo : Julien, Baptiste, Coralie, Charline, …. Merci à Julien Souvignet pour les manips qu’on a faite sur l’effet des corticoïdes.
Merci à Alexandre, Jean-Louis, et René, Cedric et Jean-François pour les acquisitions qu’on a fait au CHU !
Merci à Elke, Michel, Herwig, Géraldine et Alberto d’ID17. Merci à tous ceux du GIN, ESRF et CHU avec qui j’ai travaillé ! Merci aux cyclistes de l’ESRF pour les sorties vélos !
ADC : Apparente Diffusion Coefficient ADN : Acide désoxyribonucléique ASL : Arterial Spin Labelling
BHE : Barrière Hémato Encéphalique CBF : Cerebral Blood Flow
CBV : Cerebral Blood Volume
CT : Computed Tomography, tomodensitométrie CV : Critical Volume
DICOM : Digital Imaging and Communications in Medicine, format informatique standard pour le stockage et la manipulation de données médicales.
FSU : Functional Sub-Unit (volume élémentaire d’un organe qui peut remplir la fonction de l’organe)
HDV : Histogramme dose volume
H/E : Coloration hématoxyline érythrosine des lames histologiques LINAC : Linear Accelerator
MRT : Microbeam Radiation Therapy MTT : Mean Transit Time
NTCP : Normal Tissue Complication Probability PDD : Percentage depth dose
PS : Product permeability x surface PTV : Planning Target Volume PVDR : Peak to valley dose ratio
SSRT : Synchrotron Stereotaxic Radiation Therapy SRCT : Synchrotron Radiation Computed Tomography ROI : Region of Interest
Remerciements : ... ii
Nomenclature : ... v
Introduction ... 1
1. La radiothérapie : ... 5
1.1 Quelques notions de dosimétrie: ... 5
1.2 La radiothérapie externe: ... 7
! " #$ 1.3 Les techniques de radiothérapie par rayonnement synchrotron: ... 12
% & #' (&& #) * && && + , " # - , && & , " '$ 1.4 Etat de l’art des minifaisceaux : ... 21
2. Etude dosimétrique de la radiothérapie minifaisceaux monochromatique : ... 30
2.1 Géométrie d’irradiation : ... 30
2.2 Dosimétrie Expérimentale : ... 32
( * , .' ( / . 2.3 Dosimétrie Monte Carlo : ... 39
0 .1 ( / )# 2.4 Résultats : ... 43
2.5 Discussion : ... 47
3. Essais des minifaisceaux monochromatiques sur un modèle in vivo : ... 53
3.1 Le choix du modèle : ... 53
21 . * ) 3.2 Etat de l’art de la radiothérapie stéréotaxique par rayonnement synchrotron du modèle F98 ... 55
3.3 Radiochirurgie par minifaisceaux : ... 59
(&& 1 3.4 Discussion : ... 69
4. État de l’art angiogénèse tumorale et mesure de perfusion ... 74
4.1 Les gliomes et l’angiogénèse tumorale ... 74
) 4.2 La BHE et son altération dans les tumeurs cérébrales : ... 77
3 4 5( " $ 4.3 Influence sur les paramètres hémodynamiques : ... 82
4.4 Les techniques d’imagerie en neuro-oncologie : ... 83
+ * . 6 & ) 78 /9 1 8(: ;8 < 1$ ( 1# 8 1' 4.5 Les modèles pharmacocinétiques pour la mesure de perfusion : ... 94
/ " + 1) " #$' * = ##' 5. L’aspect quantitatif des mesures de perfusion pour un suivi de traitement : ... 119
5.1 Matériel et Méthodes : ... 119 : ##1 9 & #'# 9 & /9 #') #' 5.2 Résultats : ... 129 5.3 Discussion ... 140
6. Suivi de traitement minifaisceaux par imagerie IRM: ... 144
6.1 Protocole d’imagerie pour réaliser le suivi : ... 144
6.2 Résultats du suivi de traitement : ... 146
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6.3 Discussion : ... 153
Conclusion et Perspectives : ... 158
Bibliographie : ... 162
Annexe 1: Coloration de lame histologique H/E ... 175
Annexe 2 : Rapport de Master 2 ... 177
Annexe 3 : Rapport de Marion Vincent ... 178
Annexe 4 : Rapport de Layal Obeid ... 179
Communications : ... 180
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Figure 22: Distribution de dose lors d’une irradiation SSRT à 85 keV lors que la tumeur est charge avec: 0 5 10 et 20 mg/ml (respectivement figure a,b,c et d). Les courbes de couleurs représentent les isodoses à : 90% en rouge, 50% en vert et 25% en bleu. D’après (Boudou, Balosso et al. 2005).
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