ÉDITORIAL J. Gligorov

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Oncologie (2005) 6: S1-S3

DOI 10.1007/s10269-005-0160-x

ÉDITORIAL

J. Gligorov

Oncologie Médicale, Cancer Est, APHP Tenon, 4, rue de la Chine, F-75970 Paris cedex 20, France Correspondance : e-mail : [email protected]

Chers lecteurs,

Je ne sais pas si 2005 sera un bon cru pour le nectar des dieux, mais il sera résolument une année de changement pour la revue Oncologie [10]. Oncologie Recherche Clinique fait partie de cette revue et à eu comme principale mission de vous apporter une information pertinente et utile dans le domaine de votre activité clinique quotidienne.

Si elle a au début rappelé les grandes voies de recherche clinique développées par les groupes de recherche internationaux (NSABP ; GFEA ; CALGB…), elle a également souhaité très rapidement pouvoir apporter une aide pragmatique à la communauté des oncologues francophones : l’accès à l’information concernant la recherche clinique en cours.

Cet accès est essentiel dans notre pratique quotidienne non seulement pour nous praticiens, mais avant tout pour les patients que nous prenons en charge tous les jours.

Il reste fondamental donc que cette revue s’attache à apporter de la façon la plus exhaustive possible les informations sur les essais thérapeutiques en cours, se terminant ou dont les résultats viennent d’être analysés. Nous y veillerons. Dans ce domaine, la confiance que nous ont accordée tant les groupes de recherche clinique nationaux et internationaux que les industriels, témoigne du respect mutuel que nous avons dans un même objectif principal (sans aucun jeu de mot) : la qualité de la recherche clinique au service des soignés et des soignants.

Cependant, toute revue se doit de grandir et d’évoluer, et toute information n’a de sens que si elle s’adapte au mieux aux moyens de communications les plus modernes.

Parmi ceux-ci, le web est devenu dans notre société l’un des outils de communication le plus utilisé et le plus rapide et c’est pour cette raison que nous venons d’établir un partenariat avec la COTREC. Si nous souhaitons vous aider dans votre pratique quotidienne de la recherche clinique, alors l’accès à une source de donnée sur le web apparaît comme essentielle et nous unirons nos efforts dans ce domaine avec la COTREC sur le site http://www.cotrec.org [3].

Parallèlement, il faut distinguer l’information de la réflexion ; le premier dans le sens de « donner un renseignement » et le second voulant étymologiquement dire « revenir en arrière » [9]. La réflexion suppose donc une information et son analyse. Alberto Manguel dans son dernier essai « Pinocchio et Robinson. Pour une éthique de la lecture » défini bien le rôle du web et de l’écrit : «Sa vertu, ai-je dit (le web), consiste dans la brièveté et la multiplicité des informations qu’il transmet ; il ne peut pas nous donner aussi la concentration et la profondeur » [7].

Voici donc la nouvelle voie que nous souhaiterions faire prendre à Oncologie Recherche Clinique, celle d’une réflexion sur la recherche clinique cancérologique en plus d’une description de son état au quotidien.

• Nous garderons encore les mises au point nécessaires concernant le développement des nouvelles voies de recherche, Laurent Cals et X. Tchikavorian nous font encore une fois cette année l’amitié de nous relater les points essentiels de la conférence du NCI-EORTC [1].

Cet article des Editions Lavoisier est disponible en acces libre et gratuit sur archives-onco.revuesonline.com

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• Par ailleurs, vous aurez également une trace « papier » des essais thérapeutiques actuellement en cours ou de leurs résultats mais de façon plus concise, car le site de la COTREC aura pour objectif de vous fournir de façon détaillée les modalités de participation et l’état d’avancement de ces essais.

• En revanche, nous souhaiterions vraiment qu’Oncologie soit un forum de réflexion sur la recherche clinique oncologique. Comme toute science ou tout art, le temps est venu d’analyser au mieux le chemin parcouru et les routes vers lesquelles nous nous engageons (en y engageant avec nous nos patients). N’oublions pas qu’en leur proposant de participer à toute recherche clinique, nous devenons quelque part des

« guides », et tout guide se doit le temps de la réflexion, surtout lorsque l’enjeu de la bataille est si important.

Le NIH vient de publier sa propre analyse des résultats des essais thérapeutiques de phase I dans le domaine de l’oncologie sur une période de 10 ans allant de 1991 à 2002 [4]. Les conclusions sont les suivantes : sur 460 essais réalisés et analysés incluant près de 12 000 patients, on note que 48 % des essais évaluaient des agents cytotoxiques et 26 % des agents agissant spécifiquement sur les voies de transduction des signaux cellulaires, alors que moins de 2 % de ces essais portaient sur la thérapie génique. Beaucoup plus intéressant, on notera les taux de réponse des essais de phase I pour ceux qui ont été évalués dans le tableau ci-dessus (Tableau 1).

L’interprétation et la discussion concernant ces données ont été faites en grande partie dans l’article et l’éditorial parus dans le New England Journal of Medicine [4, 6] ; mais d’un simple aspect pratique on retiendra :

– les meilleurs taux de réponse dans les essais de phase I s’obtenaient encore ces dix dernières années avec les agents cytotoxiques ;

Tableau 1. Taux de réponse dans les essais de phase I oncologique du NIH sur une période de 1991 à 2002 (d’après [4]).

Type d’essais de phase I Nb

d’essais

Nb patients évalués pour la réponse

Taux de réponse

(%)

Taux de stabilité

(%)

Agents cytotoxiques 221 (48 %) 5 657 12,7 34,5

Nouvel agent monothérapie 4,4 40,8

Nouveaux agents combinaison 11,7 27,5

Nouvel agent en combinaison avec agent déjà enregistré (FDA)

16,4 31,3

Agent déjà enregistré (FDA) ; nouvelles modalités 27,4 27,2

Agents biologiques des voies de transduction des signaux

119 (26 %) 2 363 6,7 38,1

11,7 37,4

Immunomodulateurs 60 (14 %) 1 246 3,4 25,8

5,6 26,7

Agents antiangiogéniques 24 (5 %) 470 1,9 32,7

Nouvel agent monothérapie 0,6 31

5,2 37

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– l’évaluation des thérapies ciblées reste un problème essentiel à la vue des faibles taux de réponse obtenus sauf en association avec les chimiothérapies. Les résultats récents d’études combinant des agents ayant une action anti-EGF-R viennent confirmer qu’un mode d’évaluation privilégié de ces thérapeutiques serait de démontrer la « levée » d’une résistance à l’utilisation d’agents devenus inactifs (irinotecan et cetuximab) [2], ou alors d’agents non connus comme actifs (sels de platine et trastuzumab) [8] ;

– les résultats de stabilisation dans les essais de phase I concernant entre 1/4 et 1/3 des patients et témoignant probablement d’une sélection non seulement de patients en bon état général mais avec des maladies probablement d’évolution lente avec une faible cinétique de croissance.

Il va de soi que l’impact des résultats de ces essais de phase I sur les stratégies de développement (ou non parfois) de ces agents est extrêmement important.

Récemment la revue Nature Drug Discovery a publié pour une période à peu près équivalente de suivi (1991-2000), le taux de succès de développement et d’enregistrement de nouveaux médicaments par pathologie [5]. On notera globalement que 11 % des médicaments arrivant en développement clinique aboutiront à une commercialisation (AMM, FDA…). Parmi les différentes spécialités, le plus fort taux d’enregistrement est de 20 % pour les médicaments visant les maladies cardiovasculaires, puis 17 % en rhumatologie, 16 % en maladie infectieuse, 15 % en ophtalmologie et les deux « derniers de la classe » sont les anticancéreux 5 % et les médicaments « gynécologiques » 4 %.

Si l’on regarde maintenant au cours du développement d’un médicament les pourcentages de succès en phase I, II, III et le taux d’enregistrement, on notera que les résultats en phase I des médicaments anticancéreux sont parmi les meilleurs (évaluation d’efficacité associée plus fréquemment que dans d’autres spécialités), mais parmi les plus mauvais en phase II et III comparés aux autres spécialités. Ceci témoigne probablement d’une sélection insuffisante des populations auxquelles pourrait bénéficier au maximum le médicament. Toutefois, le nombre de médicaments enregistré est parmi le plus important comparé aux autres spécialités.

Nous développons donc probablement de façon insuffisamment « ciblée » nos armes thérapeutiques, mais leur enregistrement semble plus fréquent que dans d’autres spécialités (témoignant d’un manque thérapeutique et/ou d’une pression importante dans une maladie grave). De ce fait nos pratiques évoluent vite, sans évaluation ni indication optimales, et donc grèvent le développement ultérieur d’autres médicaments…

L’objectif nouveau que nous souhaitons amener à Oncologie Recherche Clinique est donc de nous éclairer sur ces choix de développement, leur pertinence et d’avoir ainsi une plate-forme permettant encore une fois de sélectionner au mieux, avant tout pour nos patients, la participation à la recherche clinique.

1. Cals L, Tchiknavorian X (2005) 16^e symposium NCI/AACR/EORTC (Compte rendu). Oncologie 7 (Suppl. 1): S6-S9 (Recherche Clinique n° 9) 2. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. (2004) Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic

colorectal cancer. N Engl J Med 351: 337-45

3. Denis F (2005) Création du site internet COTREC : Communication aux Oncologues en Temps Réel d’Essais Cliniques. En partenariat avec la revue Oncologie. Oncologie 7 (Suppl. 1): S4-S5 (Recherche Clinique n° 9)

4. Horstmann E, McCabe MS, Grochow L, et al. (2005) Risks and benefits of phase 1 oncology trials, 1991 through 2002. N Engl J Med 352: 895-904 5. Kola I, Landis J (2004) Can the pharmaceutical industry reduce attrition rates? Nat Rev Drug Discov 3: 711-5

6. Kurzrock R, Benjamin RS (2005) Risks and benefits of phase 1 oncology trials, revisited. N Engl J Med 352: 930-2 7. Manguel A (2005) Pinocchio & Robinson. Pour une éthique de la lecture. L’escampette, Paris

8. Pegram MD, Pienkowski T, Northfelt DW, et al. (2004) Results of two open-label, multicenter phase II studies of docetaxel, platinum salts, and trastuzumab in HER2-positive advanced breast cancer. J Natl Cancer Inst 96: 759-69

9. Rey A, ed. (2001) Le Grand Robert de la Langue Française, 2^nde éd. Dictionnaires Le Robert, Paris

10. Serin D, Gligorov J, Marti P, Spielmann M (2005) Évolution de la revue et nouveaux objectifs. Oncologie 7 (1): 1-2

Bibliographie