ANALYSE DE L’APPORT DE LA PROCALCITONINE (PCT), DE LA CRP ET DU TAUX DES LEUCOCYTES DANS LE DIAGNOSTIC DE LA PATHOLOGIE INFECTIEUSE.

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ

1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK

1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI

2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION : Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général

Mr. Mohamed KARRA UNIVERSITE MOHAMMED V

1-

ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS

PROFESSEURS : Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie ObstétriqueMéd Chef Maternité des Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Rabat

Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du CEDOC+Directeur du Médicament

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie

Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS -Rabat

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique

Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie

Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur du Service de Santé des FAR

Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Directeur Hôp. Mil.d’Instruction Med V Rabat

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp. Arrazi Salé

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie

Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale

Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hôp. Chekikh Zaied

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Décembre 2000

Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL

Décembre 2001

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hôp.d’Enfants Rabat

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique

Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie

Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique

Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur. Hôp. Al Ayachi Salé

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire

Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique

Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Decembre 2006

Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire

Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie

Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique

Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire

Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef* Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2008

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne

Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale

Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique

Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale

Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique

Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie biologique

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique

Decembre 2010

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique

Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation

Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique

Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale

Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne

Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

*Enseignants Militaires Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie

Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr. BENKIRANE Souad Hématologie biologique

Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique

Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation

Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie

Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie

Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie

Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie

Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. ERRGUIG Laila Physiologie

Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique

Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie

Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique

Pr. BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie

Pr. BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique

Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique

Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie

Pr. JANANE Abdellah * Urologie

Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique

Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique

Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique

AVRIL 2014

Pr.ZALAGH Mohammed ORL

PROFESSEURS AGREGES :

DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale

Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie

Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI Nezha Anesthésie-Réanimation Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

* Enseignants Militaires

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS / PRs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie

Pr. ALAOUI Katim Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr. BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques

Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah

A ceux qui se sont investis corps et âme pour m’aider et m’encourager à aller

de l’avant

A ceux qui m'ont encouragé et soutenu dans les moments les plus difficiles

A ceux à qui je dois tant.

Mes Parents

Je n’oublierai jamais les sacrifices que vous avez fais pour moi ainsi que

tous les efforts que vous avez consentis pour mon éducation et ma

formation.

A ma famille

Un grand merci à mon frère, mes oncles, mes tantes et surtout mes deux

grands-mères, pour vos prières et l’amour exceptionnel que vous portez

pour moi depuis mon enfance. J'espère que votre bénédiction

m'accompagnera pour toujours.

A mes amis

Je dédie ce travail à toute la 29éme promotion de pharmacie. Nous avons

passé quatre années unis comme une vraie famille. Merci pour tous les bons

moments passés ensemble, je les espère encore nombreux. Je voudrai

remercier spécialement Bouchra Douiri, Kenza Benyoussef, Meryem

Bernoussi, Mehdi Talbi, Mohamed Amine Tahiri et Nabil Zniber.

Je remercie également mes coéquipiers de stage qui ont contribué à la

réalisation de mon projet et dont je cite Rim El Khayat, Zahra, Younes,

Théodore, Mustapha et Zakaria pour leur sens du partage.

Merci de rendre ce travail une source d’épanouissement.

A mon maître et président de thèse

Monsieur SIYAH Samir

Professeur d’Anesthésie et Réanimation

En présidant ce jury, vous nous faites un grand honneur. Votre compétence,

votre rigueur et vos qualités humaines exemplaires, ont toujours suscité

notre admiration. Veuillez trouver, cher maître, dans ce modeste travail,

A mon maître et rapporteur de thèse

Madame OUZZIF Zohra

Professeur de Biochimie

Madame Ouzzif, je ne vous remercierai jamais assez de m’avoir confié ce

travail tant intéressant, de m’avoir guidé à chaque étape de sa réalisation et

ce, malgré vos nombreuses obligations professionnelles. Merci pour la

qualité de votre encadrement, pour votre exigence afin que ce travail soit de

la meilleure qualité possible et pour vos encouragements qui me poussaient à

donner le meilleure de moi-même. Veuillez agréer, madame, l’expression de

A mon maître et juge de thèse

Monsieur DAMI Abdellah

Professeur de Biochimie

Je tiens à vous remercier monsieur pour votre soutien, votre bienveillance et

votre appui permanent durant mon stage au sein du laboraoire de biochimie

et de toxicologie de l’HMIMV. Je vous remercie également, monsieur,

d’avoir si gentillement accépter de faire partie du jury de ma thèse. Veuillez

agréer, monsieur, l’expression de ma haute considération et profonde

reconnaissance.

A mon maître et juge de thèse

Monsieur SEKHSOUKH Yassine

Professeur de Microbiologie

Je voudrai vous remercier monsieur pour l’honneur que vous nous faites en

acceptant de faire partie de notre jury et nous consacrer avec beaucoup

d’amabilité́ une partie de votre temps précieux. Je vous remercie également

pour votre relecture minutieuse et pour l’intérêt que vous avez accordé à

mon sujet. Veillez trouver ici, Monsieur, l’expression de ma haute

A mon maître et juge de thèse

Monsieur MASRAR Azlarab

Professeur d’Hématologie

Je tiens sincèrement à vous remercier monsieur de l’honneur que vous nous

faites en siégeant dans notre jury. Nous sommes très reconnaissants de la

spontanéité avec laquelle vous avez accepté de juger notre travail. Veuillez

croire, cher Maître, à l’expression de notre profond respect et considération.

Abréviations

Ac : Anticorps.

ACTH : Adénocorticotrophine. ADN : Acide désoxyribonucléique.

Ag : Antigène.

AROC : Aire sous la courbe ROC. ATP : Adénosine triphosphate. AUC : Aire sous la courbe. BGN : Bactérie Gram négatif.

BNP : Peptide natriurétique de type 2.

BPI : Bactericidal permeability increasing protein. CD : Cluster de differenciation.

CIVD : Coagulation intravasculaire disséminée. CRP : C-réactive protéine.

DAMP : Damage Associated Molecular Patterns. EAA : Endotoxine Activity Assay.

ECBU : Examen cytobactériologique des urines. FN : Faux négatif.

FP : Faux positif. FT : Facteur tissulaire.

GAS : Streptocoque de groupe A. IC95% : Intervalle de confiance à 95%. ICAM-1 : Intercellular adhesion molecule-1.

IL : Interleukine. LB : Lymphocyte B.

LBP : Lipoprotein Binding Protein. LODS : Logistic organ dysfonction system. LPS : Lipopolysaccharide.

LT : Lymphocyte T.

MAMP : Microbial Associated Molecular Patterns. Mid pro-ANP : Mid pro-atrial natriuretic peptide.

MODS : Multiple organ dysfonction score. NF-κB : Nuclear Factor-κB.

NFS : Numération formule sanguine. NGB : Numération globules blancs. NO : Monoxyde d’azote.

OR : Odds ratio.

P : Valeur-p.

PaCO2 : Pression partielle du dioxyde de carbone. PAF : Facteur d’activation plaquettaire.

PAS : Pression Artérielle Systolique. PGE : Prostaglandine E.

PIRO : Prédisposition ; Infection ; Réponse et dysfonction d’Organe. RADT : Test Rapide de Détection des Antigènes streptocoques A. RLU : Unité relative de LUminescence.

RVN : Rapport de Vraisemblance Négatif. RVP : Rapport de Vraisemblance Positif. Se : Sensibilité.

SIRS : Syndrome de Réponse Inflammatoire Systémique. SOFA : Sequential Organ Failure Assessment.

Sp : Spécificité.

TLR : Toll-Like Recepter. TNFα : Tumor Necrosis Factor α.

TREM-1 : Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 1. VCAM-1 : Vascular Cell Adhesion Molecule-1.

VN : Vrai Négatif. VP : Vrai Positif.

VPN : Valeur Prédictive Négative. VPP : Valeur Prédictive Positive.

Liste des figures

Figure 1: Structure en 3D du pentamère de laC-réactive protéine ...17 Figure 2: Contrôle de la réponse inflammatoire et induction de la synthèse des protéines de la phase aiguë ...18 Figure 3: Représentation schématique de la procalcitonine ...20 Figure 4: Pré-procalcitonine, procalcitonine et fragments...20 Figure 5: Profil cinétique de différents biomarqueurs d’infection bactérienne ...21 Figure 6: Antagonisme sensibilité/spécificité et valeur seuil. En cas de chevauchement des distributions de résultats chez les malades et chez les sujets sains, le choix d’une valeur seuil donnée entraîne des erreurs de classification. La sensibilité (zone gris clair) augmentera si l’on diminue la valeur seuil, au prix d’une diminution de la spécificité (zone gris foncé) et inversement ...28 Figure 7: Courbes ROC théoriques : ...29 Figure 8: Répartition des patients admis aux différents services de l’hôpital. ...33 Figure 9: Analyseur ARCHITECT ci 8200 au laboratoire de biochimie et de toxicologie de l’HMIMV de Rabat. ...36 Figure 10: Analyseur DIASORIN Liaison XL au laboratoire de biochimie et de toxicologie de l’HMIMV de Rabat. ...38 Figure 11: Courbes ROC de la CRP (rouge), PCT (bleu) et taux de leucocytes (vert) dans la détermination de l’infection bactérienne. ...42 Figure 12: Courbes ROC de la CRP (rouge), PCT (bleu) et taux de leucocytes (vert) dans la détermination de l’infection bactérienne localisée. ...44 Figure 13: Courbes ROC de la CRP (rouge), PCT (bleu) et taux de leucocytes (vert) dans la détermination de l’infection urinaire. ...46 Figure 14: Courbes ROC de la CRP (rouge), PCT (bleu) et taux de leucocytes (vert) dans la détermination de l’infection respiratoire. ...48 Figure 15: Courbes ROC de la CRP (rouge), PCT (bleu) et taux de leucocytes (vert) dans la détermination du sepsis...50

Liste des tableaux

Tableau 1: Définitions clinico-biologiques des états septiques selon Brun Buisson C ...6 Tableau 2: Système PIRO (prédisposition, infection, réponse et dysfonction d’organe) pour le classement du sepsis (Levy et al) ...8 Tableau 3: Principales utilisations d’un biomarqueur ...22 Tableau 4: Tableau de contingence des effectifs selon les résultats du test étudié et du test de référence...25 Tableau 5: Tableau des patients infectés avec sites des infections et microbiologies. ...35 Tableau 6: Valeurs de références de la PCT et interprétation clinique au laboratoire de biochimie et de toxicologie de l’HMIMV de Rabat. ...38 Tableau 7: Classification des patients selon différents groupes d’infections. ...40 Tableau 8: Performances des différents biomarqueurs pour le diagnostic d’infection bactérienne. ...42 Tableau 9: Performances des différents biomarqueurs pour le diagnostic de l’infection bactérienne localisée. ...44 Tableau 10: Performances des différents biomarqueurs pour le diagnostic de l’infection urinaire. ...46 Tableau 11: Performances des différents biomarqueurs pour le diagnostic de l’infection respiratoire. ...48 Tableau 12: Performances des différents biomarqueurs pour le diagnostic du sepsis. ...50 Tableau 13: Analyse comparative des AROC des trois biomarqueurs. ...52 Tableau 14: Médianes des taux de leucocytes selon le type d’infection et la population étudiée. ...53 Tableau 15: Résultats du test de combinaison CRP-PCT en fonction de ceux des tests individuels ...62

Liste des annexes

Annexe 1 Fiche d’exploitation des patients inclus au sein de l’étude.

Annexe 2 Performances comparées de la PCT et CRP dans le diagnostic de l’infection

bactérienne.

Annexe 3 Performances de la PCT et CRP dans le diagnostic de l’infection bactérienne vs

inflammation sans infection (méta-analyse de Simon, 2004) [112].

Annexe 4 Performances comparées de la PCT et CRP dans le diagnostic de l’infection

respiratoire.

Annexe 5 Performances de la PCT et CRP dans le diagnostic des infections respiratoires (Selon

Holm et al) [116].

Introduction

...1

Partie théorique

...3 I. RAPPELS SUR LES ETATS SEPTIQUES ...4 1. Définition ...4 2. Historique ...4 3. Critères d’identification ...6 4. Physiopathologie de l’infection bactérienne ...9 4.1. Activation de la cascade inflammatoire ...9 4.2. Activation de la coagulation ... 10 4.3. Rôle de l’endothélium ... 11 4.4. Anomalies cardio-circulatoires ... 12 5. Marqueurs biologiques de l’infection ... 13 5.1. Cytokines ... 13 5.2. Protéines de l’inflammation ... 14 5.3. Endotoxine bactérienne ... 15 5.4. Autres marqueurs ... 15 II. GÉNÉRALITÉS SUR LA CRP ET LA PROCALCITONINE ... 17 1. CRP ... 17 1.1. Historique de la CRP ... 17 1.2. Structure ... 17 1.3. .Biosynthèse et cinétique ... 18 2. Procalcitonine (PCT) ... 19 2.1. Historique de la PCT ... 19 2.2. Structure et biosynthèse ... 19 2.3. Cinétique ... 21 III. PLACE DES EXAMENS BIOLOGIQUES DANS LES MALADIES INFECTIEUSES

... 22 1. A quoi sert un biomarqueur ? ... 22 2. La démarche diagnostique ... 23 3. Indices de performances diagnostiques... 24

3.1. Gold standard ... 24 3.2. Sensibilité et spécificité ... 25 3.3. Valeurs prédictives positives et négatives ... 26 3.4. Indices synthétiques ... 26 3.5. Valeur seuil et antagonisme sensibilité/spécificité ... 27 3.6. Courbe ROC... 28 3.7. Odds Ratio ... 30

Partie pratique

... 32 I. MATERIELS ET METHODES ... 33 1. Mode d’étude ... 33 2. Etude de population ... 33 3. Protocole d’étude ... 34 4. Mesure et Dosage ... 36 4.1. Dosage de la CRP ... 36 4.2. Dosage de la Procalcitonine ... 37 5. Analyse de données ... 39 II. RESULTATS ... 40 1. Analyse globale ... 40 2. Infection localisée ... 43 3. Infection urinaire ... 45 4. Infection respiratoire ... 47 5. Sepsis ... 49 III. DISCUSSION ... 51 1. Le Taux de leucocytes... 51 2. CRP ... 53 3. Procalcitonine (PCT) ... 55 4. Comparaison entre PCT et CRP ... 57 4.1. Dans le diagnostic de l’infection bacterienne d’une manière générale ... 57 4.2. Infections localisées ... 59 4.2.1. Infections respiratoires ... 59

4.2.2. Infections urinaires ... 60 4.3. Sepsis ... 61 5. Test de combinaison PCT-CRP ... 62 5.1. Test de combinaison PCT-CRP dans l’infection localisée ... 63 5.2. Test de combinaison PCT-CRP dans l’infection urinaire ... 63 5.3. Test de combinaison PCT-CRP dans l’infection respiratoire ... 64 5.4. Test de combinaison PCT-CRP dans le sepsis ... 64

Conclusion

... 65

Résumés

Annexe

Références

1

2

La mortalité liée aux états septiques sévères, notamment le sepsis sévère et le choc septique, constitue depuis toujours un réel problème aux urgences. En effet, prés de 37% des admissions dans les services de réanimation européens sont associées au syndrome septique. Le choc septique, lui, est lié à une mortalité pouvant atteindre les 70% [1, 2]. La précocité de la mise en route des traitements spécifiques conditionne une bonne partie de ce pronostic. Le diagnostic précoce des états septiques est donc considéré comme l’un des enjeux majeurs en médecine d’urgence. Néanmoins, ce diagnostic ne semble pas toujours simple à porter. Les symptômes de l’infection ne sont, en effet, pas toujours apparents engendrant des situations de sous- ou sur-diagnostic. Par ailleurs, l’administration abusive d’antibiotiques à tous les patients, risque de conduire à un état de résistance, une toxicité médicamenteuse et un surcoût médical.

Poser avec certitude le diagnostic d’infection bactérienne repose sur l’isolement du germe en cause. Le délai de 24 à 48 heures inhérent à la culture des liquides biologiques, dont les hémocultures, est incompatible avec les missions des services d’urgence. Dès lors, pour aboutir au diagnostic de l’infection bactérienne, le médecin urgentiste doit se contenter de l‘interprétation des éléments cliniques (foyer infectieux, syndrome de réponse inflammatoire systémique) et de certains marqueurs biologiques mis à disposition, notamment l’hémogramme, des médiateurs de l’inflammation comme le TNF-α, l’IL-6 et la CRP [3]. La procalcitonine (PCT) a été récemment proposée comme marqueur d’infection bactérienne chez les malades en état critique. La première étude rapportant la spécificité et la valeur pronostique de la PCT dans les infections bactériennes sévères en pédiatrie [4] a été publiée en 1993. Depuis cette étude princeps, de nombreux autres travaux sont venus conforter la PCT dans son rôle de marqueur spécifique des infections bactériennes [5, 6, 7].

Ce travail se propose d’analyser, individuellement puis associés, la pertinence de certains de ces biomarqueurs, en l’occurrence la CRP, la PCT et le taux des leucocytes dans le diagnostic de l’infection bactérienne chez une cohorte de patients admis dans différentes unités de soins de l’Hôpital Militaire d’Instruction Mohamed V de Rabat.

Après une brève revue de la littérature se rapportant à la pathologie infectieuse d’une manière globale et aux biomarqueurs objet de la présente étude, nous nous proposons d’aborder les patients et méthodes intégrés, nous présenterons ensuite les résultats que nous nous attèlerons à discuter au regard des données de la littérature avant de conclure.

3

4

I. RAPPELS SUR LES ETATS SEPTIQUES

1. Définition

Indépendamment de sa gravité, l’état septique est défini par la présence d’une infection documentée ou fortement suspectée, associée à des signes caractérisant la réponse inflammatoire [8].

2. Historique

Dans les années 1930, on a découvert que des produits bactériens pouvaient induire chez certains animaux des réactions violentes conduisant à la mort sans que l'on puisse proprement parler d'infection. Toutefois, en pathologie humaine et compte tenu des limites de la réanimation à cette époque, la survenue rapide du décès en cas de forme grave, ne permettait pas une analyse précise des causes de la mort qui était toujours attribuée à l'infection elle-même.

Les progrès de la réanimation ont permis de prolonger la survie des malades. Chose qui a amené les cliniciens à se rendre compte que certains malades continuaient à voir leur état s'aggraver, malgré des traitements anti-infectieux appropriés qui conduiraient normalement à une guérison de la pathologie infectieuse.

Cette aggravation était marquée par l'apparition, mal expliquée, de défaillances d'organes (poumons, foie, reins..) qui pouvaient évoluer inéluctablement jusqu'à la mort, suggérant un processus non infectieux [9].

Par ailleurs, on s'est aperçu secondairement que certains malades, sans infection prouvée, pouvaient présenter un tableau très voisin de celui des états infectieux avec une évolution identique [10] à la suite par exemple d'un traumatisme [11], d'une pancréatite grave ou d'une transfusion massive…

Il apparaît clairement aujourd'hui qu'un processus infectieux procède par le biais de deux phénomènes différents :

-Un phénomène spécifique, directement en rapport avec l'agent pathogène, sa localisation et sa dissémination, et nécessitant un traitement anti-infectieux.

5

-Un phénomène non spécifique, lié à la réaction de défense de l'organisme vis-à-vis de cet agent ou de l'un de ses composants et qu'il est convenu d'appeler la réaction inflammatoire.

Cette réaction inflammatoire, complexe, est sous la dépendance d'une série de médiateurs lipidiques (prostaglandine, leucotriène, activateur des plaquettes...) et protidiques (cytokines) dont l'activation plus ou moins stéréotypée, peut être provoquée tant par des germes que par de nombreux mécanismes mettant en jeu des cellules cibles de l'organisme (macrophages, cellules endothéliales...). Ces médiateurs agissent en réseau d'interactions positives ou négatives expliquant la variabilité de la réponse d'un malade à l'autre. Le démembrement de ces médiateurs et de leur mode d'action, s'est largement accéléré au cours des dernières années ; il permet ainsi une ébauche de compréhension du phénomène et peut-être quelques orientations thérapeutiques malgré tous les échecs rencontrés jusqu'à ce jour [12, 13, 14].

Les deux phénomènes infectieux et inflammatoire, liés à la phase initiale, peuvent secondairement devenir indépendants, évoluer pour leur propre compte ou s'auto-entretenir éventuellement, créant une grande confusion clinique. La complexité de ces phénomènes, la diversité des tableaux cliniques, l'absence éventuelle d'infection et l'apparition de traitements potentiels de la phase inflammatoire ont amené la communauté scientifique à clarifier la situation pour essayer de définir un langage commun permettant une comparaison raisonnable des malades [15].

La première tentative fut réalisée par Bone en 1989 qui proposa notamment le terme de "syndrome septique" [16]. La proposition de Bone prêtait toutefois à confusion car elle continuait à confondre au sein de ce syndrome, processus inflammatoire et processus infectieux [15].

Une conférence de consensus organisée en 1991, s'attacha donc à mieux définir les états infectieux en proposant plusieurs définitions [17].

6

3. Critères d’identification

En 1992, a l’issu de la conférence de consensus organisée par l’American College of Chest Physicians et par la Society of Critical Care Medicine, une publication a vu le jour afin de clarifier la terminologie utilisée pour la description des états septiques. Le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS) fut individualisé, car il était devenu évident que des tableaux analogues à ce qui était jusqu’alors dénommé «sepsis», pouvaient être observés en l’absence de toute infection [17].

Les définitions proposées, quoique critiquées pour leur manque de spécificité, sont encore largement utilisées et n’ont été que marginalement modifiées. (Tableau 1)

Tableau 1: Définitions clinico-biologiques des états septiques selon Brun Buisson C [17].

Bactériémie Présence de germe(s) viable(s) dans le sang (hémoculture positive)

SIRS

Au moins deux des anomalies suivantes :  Température corporelle > 38°C ou < 36°C.  Fréquence cardiaque > 90 battements/min.

 Fréquence respiratoire > 20 cycles/min ou PaCO2 < 32mmHg.  Taux de leucocytes sanguin > 12000/mm3 ou < 4000/mm3 ou avec

plus de 10% de cellules immatures.

Sepsis SIRS + infection cliniquement ou biologiquement documentée

Sepsis sévère

Sepsis + dysfonctionnement d’un moins un organe :

 Hypotension (PAS < 90mmHg ou réduction d’au moins 40mmHg de la PAS habituelle en l’absence d’autre cause)

 Acidose lactique  Oligurie

 Encéphalopathie aigue  Hypoxie inexpliquée  Coagulopathie

Choc septique Sepsis sévère + Hypotension persistante malgré un remplissage adequat et/ou nécessité de médicaments vasoactifs ou inotropes.

7

Ces différentes définitions, qui ont fait l’objet de modifications mineures lors d’une récente révision, sont désormais couramment admises et employées par la plupart des praticiens impliqués dans la prise en charge de ce type de patients. Très utilisées pour la classification des patients lors de la réalisation d’études cliniques, ces définitions sont cependant critiquables à plusieurs niveaux :

 Essentiellement descriptives, elles ne se réfèrent pas à la physiopathologie du sepsis [18].

 Peu spécifiques, d’autres pathologies répondent à la même définition, telles que les polytraumatismes, les brûlures, la pancréatite aiguë sévère, les syndromes d’ischémie-reperfusion et la période postopératoire de chirurgies majeures cardiothoracique ou abdominale.

 Elles ne tiennent compte ni de la durée préalable du processus infectieux, ni de la source anatomique de l’infection.

 Elles ne comportent aucune classification microbiologique.

 Le continuum « sepsis-sepsis sévère-choc septique » n’est pas constamment retrouvé chez un même patient.

Ces limites expliquent les différents efforts réalisés pour tenter d’aboutir à une définition plus adaptée. Ainsi, un nouveau cadre conceptuel pour la compréhension et l’étude du sepsis a été proposé, nommé PIRO [19] : Prédisposition [20] ; Infection [21] ; Réponse [22] et dysfonction d’Organe [23].

Bien qu’ils ne soient pas très utilisés à ce jour, les composants du PIRO pourraient devenir utiles dans le futur, notamment dans la réalisation d’études cliniques sur le sepsis [24]. (Tableau 2)

8

Tableau 2: Système PIRO (prédisposition, infection, réponse et dysfonction d’organe) pour le classement du sepsis (Levy et al) [24].

Domaine Présent Future Principe

Prédisposition

Comorbidités avec probabilité́ de survie à court terme réduite, âge, sexe

Polymorphismes génétiques des composants de la réponse inflammatoire (TNF, IL1, CD14, TLR2, TLR4), amélioration de la compréhension des interactions entre hôte et pathogène

Actuellement, les comorbidités ont un rôle sur la morbimortalité ; les conséquences délétères de l’agression par l’infection pourraient dépendre des prédispositions génétiques

Lésion infectieuse

Culture et sensibilité́ des pathogènes

Détection des produits de dégradation du pathogène (ADN, LPS, mannane...) et des profils de transcription

Le développement de traitements spécifiques ciblant le mécanisme de l’agression nécessite la mise en évidence et la compréhension de cette dernière

Réponse

SIRS, sepsis sévère, choc septique, augmentation de la CRP

Marqueurs non spécifiques de l’inflammation (PCT, IL6) ou altération de la réponse immune de l’hôte, détection de cibles thérapeutiques spécifiques (TNF, protéine C, PAF...)

Des mesures non spécifiques de la gravité de l’infection influencent la réponse aux traitements en termes de mortalité́. Des traitements spécifiques, ciblés vers un médiateur, sont fondés sur l’existence et l’activité́ de ce médiateur Défaillance ou dysfonction d’organe Nombre d’organes défaillants ou scores (MODS, SOFA, LODS...) Mesures dynamiques de la réponse cellulaire à l’agression (apoptose, hypoxie cellulaire, stress oxydatif...)

La réponse à un traitement de première intention n’est pas possible si les dégâts sont présents ; les traitements ciblant le processus délétère nécessitent son existence

9

4. Physiopathologie de l’infection bactérienne [25 ; 26]

Il est admis que cette physiopathologie comporte une série d’événements cellulaires et humoraux interagissant entre eux et créant une réponse immunologique qui apparaît schématiquement biphasique.

L’invasion microbienne déclenche initialement une réaction inflammatoire pendant laquelle tous les aspects du système immunitaire sont mis en jeu. Les médiateurs de l’inflammation produits en excès par l’hôte lui même conduisent à l’activation de l’endothélium vasculaire, des leucocytes et de différents systèmes plasmatiques (complément, coagulation, fibrinolyse). La découverte de ces différentes voies, capables de s’activer entre elles, est à l’origine du concept de « cascade immuno-inflammatoire ».Lors du choc septique par exemple, il existe une réponse inflammatoire majeure, responsable du tableau clinique initial (vasoplégie, fuite capillaire, lésions tissulaires multiples responsables des dysfonctionnements d’organes).

Une seconde période lui fait suite pendant laquelle un véritable état d’immunodépression s’installe. Durant cette deuxième phase, on observe dans le plasma des patients atteints une prépondérance des cytokines anti-inflammatoires (interleukine 4 [IL4], IL10) sur les cytokines pro-inflammatoires, une diminution d’expression des protéines du complexe majeur d’histocompatibilité à la surface des monocytes et une apoptose des cellules de défense anti-infectieuses telles que les lymphocytes.

4.1. Activation de la cascade inflammatoire

‘’L’inflammation est le prix à payer pour l’élimination effectives des pathogènes’’ Les micro-organismes reconnus comme étrangers par l’hôte peuvent être détruits grâce à l’action des composants humoraux de l’immunité acquise ou de l’immunité innée (complément, collectines, défensines, bactericidal/permeability increasing protein [BPI]...), conduisant à la libération de constituants de leur membrane. Les cellules de l’inflammation (monocytes et polynucléaires neutrophiles) ont la capacité de reconnaître ces produits de lyse ou les pathogènes eux-mêmes, soit directement soit après opsonisation. Elles peuvent alors les phagocyter et les détruire, et sécrètent dans le même temps de nombreux médiateurs qui vont

10

eux mêmes activer d’autres cellules. Les récepteurs membranaires capables de détecter directement et de différencier les différents produits bactériens ont été identifiés. Il s’agit des récepteurs de type toll-like qui forment une famille dont dix membres sont connus.

Ces récepteurs transmembranaires, localisés sur les polynucléaires, les monocytes, les macrophages et les épithéliums en contact avec le milieu extérieur, reconnaissent des motifs moléculaires microbiens multiples, les Microbial Associated Molecular Patterns (MAMPs) présents sur tous les types de pathogènes. Le plus étudié est le TLR4, qui reconnaît le lipopolysaccharide (LPS) de la paroi des bactéries à Gram-négatif. Une fois l’antigène fixé, l’activation de voies de signalisation intracellulaires faisant intervenir le facteur transcriptionnel Nuclear Factor-κB (NF-κB), véritable chef d’orchestre de la réaction inflammatoire. NF-κB va conduire à l’expression de gènes commandant la production de cytokines pro-inflammatoires comme le TNFα, l’IL-6 et l’IL-1β, mais également de cytokines anti-inflammatoires.

Des molécules endogènes produites lors de lésions tissulaires et constituant des signaux de danger, les Damage Associated Molecular Patterns (DAMPs), peuvent également activer les TLR [27]. Cela pourrait expliquer le déclenchement de la réponse inflammatoire lors des agressions non infectieuses : polytraumatismes, ischémie–reperfusion, pancréatite par exemple [28].

Cette réponse, au départ locale, va devenir systémique au cours du SIRS, les cytokines étant alors détectables dans le plasma. Dans les modèles expérimentaux, chez l’animal ou chez des volontaires sains, l’injection d’endotoxine est suivie de l’apparition de TNFα, puis d’IL-1β, d’IL-6 et d’IL-8, et reproduit les signes du SIRS.

4.2. Activation de la coagulation

Le sepsis s’accompagne d’un état pro-coagulant généré par les médiateurs de l’inflammation (TNF-a, IL6 en particulier). Ces molécules stimulent en effet l’expression de facteurs tissulaires (FT) à la surface des monocytes et des cellules endothéliales, déclenchant ainsi l’activation de la voie extrinsèque de la coagulation. De façon concomitante, les concentrations plasmatiques des protéines anticoagulantes « naturelles » (protéine C, protéine S et anti- thrombine III) chutent lors du sepsis, de même que l’expression à la surface des

11

cellules endothéliales de la thrombomoduline, molécule nécessaire à leur activité. L’activité anticoagulante « naturelle » est au total rapidement et fortement diminuée. Enfin, le système fibrinolytique est lui aussi altéré au cours du sepsis, aboutissant à une diminution des capacités fibrinolytiques habituelles. L’ensemble de ces anomalies conduit à un état pro-coagulant responsable de dépôts disséminés de fibrine créant des microthrombi. Ces anomalies de la coagulation et leurs conséquences sur la microcirculation favorisent la survenue des défaillances d’organes (reins, foie, poumons...), conduisant à la défaillance multiviscérale, stade évolutif ultime du choc septique.

Les actions conjuguées des différentes composantes de la réaction inflammatoire et des anomalies de la coagulation éclairent la symptomatologie du sepsis ainsi que son caractère ubiquitaire. Les défaillances d’organes sont en effet liées à la dysfonction microvasculaire et à la cytopathie hypoxique provoquées par cette réaction inflammatoire. Au niveau cellulaire, plutôt qu’un défaut de l’extraction tissulaire de l’oxygène, il semblerait exister un défaut de l’utilisation de celui-ci [29].

4.3. Rôle de l’endothélium

À l’état physiologique, l’endothélium est un organe hautement actif qui régule la tonicité vasculaire, maintient la fluidité sanguine, intervient dans l’équilibre pro-/anti-inflammatoire local, participe à la néoangiogenèse et est sujet à une mort programmée.

Au cours du sepsis sévère, l’endothélium est activé par la fixation de produits microbiens sur sa membrane par le biais de récepteurs spécifiques, mais aussi par les cytokines, le complément, et toutes les altérations humorales qui s’ensuivent. L’endothélium va jouer un rôle pro-coagulant, intensifier l’adhésion cellulaire des leucocytes en majorant l’expression membranaire de molécules d’adhésion telles que intercellular adhesion

molecule-1 (ICAM-1), vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), P-sélectine, E-sélectine

et favoriser ainsi la transmigration des polynucléaires dans le tissu infecté. Par ailleurs, la perméabilité vasculaire est augmentée dans le sepsis par l’action de TNFα sur l’endothélium.

pro-12

inflammatoires, de l’hypoxie et des radicaux libres de l’oxygène et entraîne à son tour une majoration des phénomènes pro-inflammatoires.

Cependant, il semblerait que les altérations de l’homéostasie endothéliale au cours du sepsis varient de façon locale, rendant compte de la compartimentalisation de certains phénomènes inflammatoires [30, 31].

4.4. Anomalies cardio-circulatoires

Outre les phénomènes décrits précédemment, les perturbations hémodynamiques engendrées par le sepsis constituent un facteur susceptible d’aggraver les lésions tissulaires. Elles sont cliniquement objectivables par une hypotension artérielle qui, lorsqu’elle devient réfractaire au remplissage, caractérise la défaillance cardiocirculatoire et définit ainsi l’existence du choc septique. Cette défaillance a été analysée et décrite au cours de phénomènes septiques reproduits chez l’animal :

 Défaillance circulatoire : La physiopathologie de l’hypotension artérielle septique est

multifactorielle. Elle associe hypovolémie relative due à la vasodilatation et hypovolémie vraie consécutive à l’hyperperméabilité capillaire. De plus, la défaillance myocardique parfois observée dans cette situation aggrave l’hypotension artérielle. Les cellules endothéliales activées lors du choc septique libèrent du NO, puissant agent vasodilatateur agissant sur le muscle lisse vasculaire. Cette hyperproduction de NO s’accompagne d’une libération importante de prostaglandines vasodilatatrices, produites par l’activation de la cyclo-oxygénase de type 2. Ces molécules sont responsables de la vasoplégie et de l’hypotension systémique. En dehors de ses effets sur la paroi vasculaire, le NO possède également d’autres propriétés. Il réagit avec l’oxygène et les ions superoxydes (O2•-) pour former des radicaux libres, dont le peroxynitrite (ONOO-) entraînant la peroxydation lipidique des membranes cellulaires et leur destruction. Par ailleurs, le NO bloque la respiration mitochondriale et la synthèse d’ADN, provoquant une déplétion en adénosine triphosphate (ATP), des dysfonctions cellulaires et potentiellement la mort de la cellule. En dépit de ses effets toxiques, l’inhibition pharmacologique de la voie du NO s’est révélée inefficace, voire dangereuse, dans le traitement du choc septique. En effet, ces thérapeutiques aggravent la vasoconstriction existant dans certains territoires, soulignant ainsi les variabilités régionales

13

de perfusion. De plus, ces traitements inhibent les propriétés antiagrégantes plaquettaires du NO, majorant de façon importante les propriétés proadhésives de l’endothélium, ce qui amplifie les anomalies de la microcirculation dans de nombreux territoires (en particulier mésentérique et rénal).

 Dysfonction myocardique : A la phase initiale du choc, le débit cardiaque augmente

habituellement, participant ainsi au maintien de la pression de perfusion des organes en réponse à la diminution des résistances vasculaires. Puis, avec la progression du sepsis et en l’absence de remplissage vasculaire adapté, le débit cardiaque diminue fréquemment. Cette diminution du débit cardiaque est parfois favorisée par une défaillance cardiaque associant dysfonction systolique et diastolique. Lorsqu’elle survient, la dysfonction myocardique observée au cours du sepsis est classiquement maximale au cours des 24 premières heures. Sa réversion complète est habituellement observée en 7 à 10 jours chez les survivants. Chez les non-survivants, la fonction ventriculaire continue de s’altérer malgré le support inotrope, et contribue fréquemment au décès du patient. Les mécanismes qui président à la survenue de cette atteinte myocardique restent controversés et sont la source d’hypothèses multiples : anomalies de la microcirculation myocardique, dysfonction endothéliale, anomalies des récepteurs bêta-adrénergiques, facteurs circulants ou produits localement par les bactéries, les cellules de la réponse inflammatoire ou par l’endothélium vasculaire, et/ou hyperproduction locale de NO (inhibition de certaines enzymes mitochondriales, production de peroxynitrites, effets proapoptotiques).

5. Marqueurs biologiques de l’infection

De nombreux marqueurs biologiques d’inflammation ont été étudiés à la recherche de marqueurs qui seraient spécifiques d’une inflammation d’origine infectieuse. Parmi les plus étudiés, on retrouve les cytokines (TNFα-, IL 1, IL 6 et IL 8) ainsi que, les protéines de l’inflammation (CRP, PCT).

5.1. Cytokines

TNF-α : Médiateur principal de la réponse immunitaire face aux (BGN), sa source principale est les macrophages activés par les (LPS), mais d’autres types cellulaires le synthétisent, dont les lymphocytes T. Son élévation est précoce (1heure) et de courte durée.

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Il est activateur de nombreux types cellulaires impliqués dans la réponse immunitaire (neutrophiles, monocytes-macrophages, LT et LB…).

Il induit la synthèse de nombreux médiateurs de l’inflammation (cytokines, protéines de la phase aigue, PGE…).

Il active le système de coagulation et, à forte dose, est à l’origine de la CIVD. Il est pyrogène et responsable de la cachexie.

Interleukines : IL1, IL6, IL8 :

IL1 : Synthétisée par les macrophages, elle stimule la prolifération et l’activation des lymphocytes T, et stimule de nombreuses cellules de la réponse immunitaire et inflammatoire. L’IL 1 partage de nombreuses propriétés physiopathologiques du TNF-α (inducteur de l’IL 6, synthèse des protéines de la phase aiguë de l’inflammation, fièvre, cachexie…).

IL6 : Principalement induite par les monocytes, mais aussi par les endothéliums vasculaires, les fibroblastes. Produite sous l’action des LT et B, elle est aussi un facteur de leur différenciation terminale et de leur maturation. Elle participe à l’hématopoïèse précoce, elle induit la synthèse de protéines de la phase aigue de l’inflammation (CRP, haptoglobine, fibrinogène).

Son élévation est en relation avec l’intensité de la réponse inflammatoire, mais non spécifique de l’infection bactérienne. Son induction est rapide (en 1 à 2 heures après l’agression), mais sa décroissance est très rapide également, avec un pic 6 heures après l’injection d’endotoxine, et un retour aux taux de base à la 8ème heure. L’intensité de la réponse est réduite chez les patients immunodéprimés [32].

IL8 : C’est une cytokine de type chimiokine, produite également par les monocytesmacrophages. Induite précocement au cours de la réponse inflammatoire, c’est un attractant puissant pour les neutrophiles [33].

5.2. Protéines de l’inflammation

15 5.3. Endotoxine bactérienne

Le dosage d'endotoxine bactérienne « Endotoxine Activity Assay » (EAA.) présente un regain d'intérêt depuis le développement d'une technique de dosage immunoluminométrique de bonne sensibilité, pratiquée sur sang total.

Deux études cliniques dans un service de soins intensifs, retrouvent une valeur prédictive négative (VPP) très élevée pour les infections à BGN à l'admission, mais sans rapport avec l'intensité de la réponse inflammatoire. L'absence de relation avec la sévérité des infections, limite son utilité en pratique clinique [32].

5.4. Autres marqueurs

De nombreux autres marqueurs potentiels font actuellement l’objet d’études :

 Les marqueurs du système de la coagulation : auraient un intérêt en tant que marqueurs pronostiques dans les sepsis sévères [34].

 Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 1 (TREM-l) : Ce sont des récepteurs solubles, retrouvés à la surface des polynucléaires neutrophiles, et des monocytes, et dont l'expression est sujette à un rétrocontrôle positif en présence d'éléments microbiens [32].

 La Lipoprotein Binding Protein (LBP): C’est une protéine de la phase aiguë de l’inflammation, impliquée dans la réponse immunitaire déclenchée par les endotoxines bactériennes. Une étude sur le dosage de la LPB dans les neutropénies fébriles, parvient à des résultats encourageants pour le diagnostic de bactériémie à BGN (Sensibilité de 100 % et Spécificité de 92%). Cependant, la cinétique d’induction et d’élimination du LBP est lente, et sans relation avec la sévérité [35].

 Le Mid pro-atrial natriuretic peptide (mid pro-ANP): C’est un marqueur pronostique intéressant dans le sepsis. Il fait partie des peptides natriurétiques, marqueurs de l'insuffisance cardiaque congestive, dont le relargage est stimulé par l'étirement de la paroi de l'oreillette droite : Ces marqueurs ont été l’objet d’étude dans le choc septique, et il existe une relation entre leur élévation, la dépression des fonctions cardiaques et la survie [32, 36].