54 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 2 - février 2017
DOSSIER
Les tumeurs neuroendocrines
Coord. : R. Dessailloud
M. d’Herbomez
Les marqueurs biologiques des tumeurs endocrines
gastroentéropancréatiques
Biomarkers of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors
M. d’Herbomez1, 2, L. Coppin2, C. Bauters3, B. Carnaille1, 4, C. Do Cao3 et le Groupe d’étude des tumeurs endocrines (GTE)
1Université de Lille, faculté de méde cine.
2 Pôle de biologie-pathologie-géné- tique, département de biochimie, CHRU de Lille.
3 Clinique d’endocrinologie, CHRU de Lille.
4 Service de chirurgie endocrinienne, CHRU de Lille.
L
es tumeurs neuroendocrines gastroentéro- pancréatiques (TNE-GEP) sont des tumeurs rares et hétérogènes développées aux dépens de cellules endocrines distribuées dans tout le corps humain. La prise en charge de ces tumeurs est multi- disciplinaire et souvent considérée comme complexe.Cette complexité peut s’expliquer par leur faible inci- dence (5/100 000), par la diversité des locali sations anatomiques et des terminologies employées, par les multiples facettes de leur caractérisation et de leur traitement. Certaines TNE surviennent dans le cadre de syndromes de prédisposition génétique
(néoplasies endocriniennes multiples de type 1 et 2 [NEM1 et 2], neurofibromatose de type 1, etc.) [1].
Les cellules neuroendocrines dites “à cœur dense”
contiennent les granules de sécrétion qui synthé- tisent, stockent et sécrètent de nombreux peptides et hormones. Ces hormones provoquent des syndromes cliniques spécifiques, caractéristiques des tumeurs dites “fonctionnelles”. À l’inverse, de nombreuses TNE se présentent sous forme “non fonctionnelle”, et leur découverte est tardive (60 % de pathologies métastatiques au diagnostic). Ces 20 dernières années, les outils de prise en charge de ces patho-
© Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition 2016;XX(7):174-7.
Tableau I. Localisation anatomique et caractéristiques clinico-biologiques des TNE-GEP fonctionnelles différenciées, notées par ordre de fréquence.
Type de TNE-GEP Marqueurs généraux Marqueurs spécifiques Signes cliniques
TNE du grêle CgA Sérotonine, 5HIAAu
NT-proBNP si atteinte cardiaque Syndrome carcinoïde : douleur abdominale, flushs, diarrhée sécrétoire, fibrose valvulaire cardiaque, fibrose péritonéale TNE duodéno-pancréatique
Insulinome
CgA Polypeptide pancréatique Calcitonine
Glycémie à jeun < 2,5 mmol/l
Épreuve de jeûne de 72 heures : hypoglycémie couplée à une sécrétion d’insuline
ou de pro-insuline élevée (sécrétion inappropriée)
Hypoglycémie à jeun
Signes neuroglycopéniques : faim, crampes abdominales, flou visuel, céphalées, irritabilité
Signes adrénergiques : sueurs, tremblements, palpitations
Gastrinome Gastrine à jeun
DAB > 15 mmol/h ou pH < 2
Gastrinémie et DAB stimulés par la sécrétine
Syndrome de Zollinger-Ellison : douleur abdominale, diarrhée sécrétoire s’améliorant sous IPP, ulcères bulbaires ou post-bulbaires, multiples et récidivants
Glucagonome Glucagon
Hyperglycémie, hypoalbuminémie, anémie Diabète, érythème nécrolytique migrateur Stomatite, amaigrissement majeur
VIPome VIP
Troubles hydroélectrolytiques Diarrhée aqueuse
Somatostatinome Somatostatine
Hyperglycémie Diabète, lithiase vésiculaire, amaigrissement, stéatorrhée TNE gastrique CgA Sérotonine, histamine, 5HIAAu Flush, prurit, dyspnée, tachycardie, bronchospasmes
Diarrhée TNE avec sécrétion
d’ACTH CgA, NSE si TNE
peu différenciée ACTH, cortisol libre urinaire
Hypokaliémie, hyperglycémie Syndrome de Cushing
Hypertension artérielle, diabète
ACTH : hormone adrénocorticotrophine ; 5-HIAA : acide 5-hydroxyindole acétique ; CgA : chromogranine A ; DAB : débit acide basal ; IPP : inhibiteurs de la pompe à protons ; NSE : Neuron Specific Enolase ; TNE : tumeur neuroendocrine ; VIP : vasoactive intestinal peptide.
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Points forts
logies ont remarquablement évolué : avancées en pathologie, en génétique, en biologie et en imagerie, et mise en place de registres nationaux et inter- nationaux. Le traitement curatif, s’il est possible, est chirurgical. Les autres modalités de prise en charge de la maladie métastatique font intervenir les tech- niques de thermo-ablation, de chimioembolisation et de radioembolisation de localisations secondaires hépatiques, les chimiothérapies, les thérapies ciblées, et les traitements par des analogues de la somato- statine froids ou radio-marqués (2-9).
Les biomarqueurs sériques sont utiles au diagnostic, au suivi et pour étayer le pronostic des patients atteints de TNE. Dans cet article, nous passerons en revue les principaux biomarqueurs sériques en nous focalisant sur leurs performances méthodologiques et cliniques. Le tableau I présente les principaux sites des TNE-GEP fonctionnelles, différenciées par ordre de fréquence, la symptomatologie clinique associée et les biomarqueurs correspondants.
Les marqueurs généraux
La chromogranine A (CgA)
La CgA est une prohormone sécrétée par les granules de sécrétion des cellules endocrines. La distribution cellulaire de la CgA est ubiquitaire, ce qui en fait un marqueur général des TNE. Des dosages sériques et plasmatiques de CgA sont utilisés en pratique clinique, mais l’absence de standardisation inter- nationale rend difficile la comparaison des résul- tats. De nombreuses causes d’interférences ont été décrites pour ces dosages. Deux sont fréquentes et essentielles à connaître : l’hypergastrinémie et l’insuffisance rénale. Les élévations de CgA, dans ces circonstances (atteignant des taux 10 à 15 fois au-dessus de la normale), peuvent mimer les concen- trations rencontrées dans les tumeurs.
◆Toute élévation de CgA sérique doit être validée par une fonction rénale et une gastrinémie normales
La CgA est le marqueur général diagnostique le plus performant des TNE. Cette supériorité est due à la relation linéaire entre les taux de CgA et la masse
tumorale. Les sensibilités diagnostiques varient selon la nature et le siège de la tumeur primitive, selon son caractère sécrétant ou non. Il est recommandé d’uti- liser la CgA comme marqueur diagnostique des TNE de l’estomac, du duodénum, du pancréas fonctionnel ou non, de l’iléon, du côlon et de l’appendice (3-6).
La spécificité de ce dosage est excellente (84 à 98 %), et sa sensibilité moyenne dans les tumeurs GEP est de 63 % (allant de 45 à 73 %), plus élevée pour les tumeurs fonctionnelles que pour les tumeurs non fonctionnelles, et pour les tumeurs métastatiques versus non métastatiques. Ce marqueur offre des performances insuffisantes pour la détection des atteintes pancréatiques des sujets génétiquement prédisposés à la NEM1 (10, 11).
◆CgA : marqueur de suivi, facteur pronostique Le taux de CgA se normalise après une chirurgie curative et son suivi permet la détection précoce de récurrences. Des baisses des concentrations de CgA ont été constatées à la suite de thérapies antitumo- rales (cures de chimiothérapie et thérapies ciblées), antitumorales et antisécrétoires (analogues de la somato statine), ou de séances de chimioemboli- sation hépatique, en concordance avec la réponse clinique ou morphologique observée. Une baisse rapide du taux de CgA (> 30 % à 4 semaines) est prédictive d’une meilleure survie sans progression.
À l’inverse, l’augmentation continue et progres- sive de la CgA indique une progression tumorale.
La cinétique du marqueur est alors très informative.
Quelques études se sont focalisées sur les perfor- mances pronostiques des concentrations de CgA sérique. Dans la majorité des cas, le dosage de la CgA apparaît comme étant un facteur pronostique significatif de survie globale, le plus souvent en analyse univariée, plus rarement en analyse multi- variée (2-11).
La Neuron Specific Enolase (NSE), le polypeptide pancréatique (PP),
la sous-unité alpha de la gonadotrophine chorionique (HCG)
Ces 3 composés ont été utilisés comme marqueurs généraux des TNE avant l’apparition du dosage de
» Les tumeurs neuroendocrines peuvent sécréter de nombreux biomarqueurs spécifiques (proinsuline, gastrine, sérotonine et dérivé, calcitonine) et généraux (chromogranine A, neuron specific enolase).
» Le bilan hormonal dépend de la présentation clinique, du siège de la tumeur et de sa différenciation.
Il est de plus en plus codifié.
» La chromogranine A est le marqueur général sérique le plus performant.
» Un taux élevé de chromogranine A doit être interprété en fonction de la gastrinémie et de la fonction rénale.
» Les marqueurs sont utilisés à titre diagnostique, pronostique et pour le suivi. Leur interprétation impose des connaissances spécifiques.
Mots-clés
Biomarqueurs Tumeurs neuroendocrines gastro-
entéropancréatiques Chromogranine A Calcitonine Sérotonine
Highlights
»Neuroendocrine tumors can secrete many specific ( pro insulin, gastrin, sero- tonin, caicitonin) and general biomarkers (chromogranin A, neuron specific enolase).
»H o r m o n a l e va l u a t i o n depends of the clinical presen- tation, the tumor location and their differentiation.
»CgA in serum is the general biomarker the most performant.
»One high CgA level must be interpreted with the gastrin concentration and the renal function.
»The biomarkers are diag- nostic, pronostic tools and used for the follow-up. Their interpretation oblige to have specific knowledges.
Keywords Biomarkers
Gastroenteropancreatic neuro endocrine tumors Chromogranin A Calcitonin Serotonin
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Les marqueurs biologiques des tumeurs endocrines gastroentéropancréatiques
DOSSIER
Les tumeurs neuroendocrines
la CgA. En comparaison de ce dernier, leurs perfor- mances cliniques étaient médiocres. Le dosage de la NSE est actuellement réservé aux seules TNE peu différenciées. Le dosage du PP est utilisé, en asso- ciation avec celui de la CgA, pour caractériser les tumeurs pancréatiques non fonctionnelles (10, 11).
Marqueurs spécifiques de tumeurs fonctionnelles
La calcitonine (CT)
La CT est le marqueur sensible et spécifique des cancers médullaires de la thyroïde (CMT) et d’autres TNE, principalement bronchiques et pancréatiques.
C’est un marqueur diagnostique, pronostique et de suivi. La difficulté actuelle réside dans l’inter- prétation et la prise en charge des valeurs de CT modérément augmentées. Les tests de stimulation sont de moins en moins utilisés (12).
Bimarqueurs du syndrome carcinoïde : sérotonine, acide 5-hydroxy-indole acétique (5-HIAA)
Les dosages du 5-HIAA urinaire (5-HIAAu) et/ou de la sérotonine plaquettaire sont utilisés lors du dia gnostic et dans le suivi des TNE différen- ciées broncho pulmonaires et gastro-intestinales susceptibles, par cette production hormonale, de provoquer un syndrome carcinoïde (24). Les techniques de dosages font appel à la chromato- graphie liquide haute performance couplée à une détection électrochimique. Des instructions écrites doivent être fournies afin que les patients évitent de consommer certains aliments riches en tryptophane avant l’examen. Les sujets en insuffisance rénale ou dialysés pourront présenter des taux sous-estimés de 5-HIAAu. À l’inverse, les syndromes de malabsorption non traités pourront entraîner une surestimation des concentrations de 5-HIAAu. Certaines thérapeutiques peuvent créer des interférences positives comme négatives. Les patients traités par analogues de la somatostatine présenteront des taux plus bas de 5-HIAAu (10, 11). Le tableau II indique les aliments et les médicaments à éviter 3 jours avant et au moment du recueil des urines pour le dosage du 5-HIAAu.
Les sensibilité et spécificité diagnostiques dépendent des seuils choisis. Les sensibilités s’échelonnent entre 60 et 80 % pour des spécificités proches de 90 % en présence d’un syndrome carcinoïde.
Les techniques de chromatographie couplées à la spectrométrie de masse augmentent la sensibilité de détection. La mesure du 5-HIAA plasmatique (5-HIAAp) devient possible. Selon les premières études publiées, les performances cliniques de ce test sont au moins équivalentes à celles du dosage urinaire (13).
N-terminal pro-brain natriuretic peptide
(NT-proBNP)
Ce marqueur est utilisé comme outil de détection de l’atteinte cardiaque du syndrome carcinoïde.
Les patients atteints de TNE iléales présentant des élévations conjointes de la CgA et du NT-proBNP ont un pronostic plus péjoratif (11).
Tableau II. Liste des aliments et des médicaments à éviter pour le dosage de l’acide 5-hydroxyindole acétique urinaire.
Liste des aliments à supprimer 3 jours avant le début du recueil
et durant la période de recueil
Boissons : café, thé, chocolat, cacao, vin, bière, alcool, jus d’orange
Fruits : banane, avocat, ananas, prune, orange, raisin, pamplemousse, figue, citron, kiwi, fraise Fruits secs : noix, noisettes, amandes, pignons, cacahuètes,
pistaches, pruneaux Légumes : tomate, aubergine, fèves
Viandes/poissons : foie de volaille, cervelle, hareng, poissons fumés
Fromages : gruyère, emmental, brie, camembert, fromages fermentés
Desserts lactés parfumés à la vanille ou au chocolat Médicaments à éviter
Paracétamol sous toutes ses formes (Doliprane®, Dafalgan®, Efferalgan®, Ixprim®…)
Guaïfénésine : sirops contre la toux (Eucalyptine®, Pholcone®) Phénothiazines : Largactil®, Humex®, Nozinan®, Vogalène®, Modecate®, Moditen®, Neuleptil®, Piportil®, Tercian® et médicaments contenant l’une des substances suivantes :
chlorpromazine, oxomémazine, lévomépromazine, métopimazine, thioridazine, fluphénazine, perphénazine,
propériciazine, pipotiazine, cyamémazine Naproxène (anti-inflammatoire) Inhibiteurs de la monoamine oxydase : iproniazide, moclobémide : Marsilid®, Moclamine®, Nardelzine®,
Parnate®, Nardil®
Inhibiteurs spécifiques de recapture de la sérotonine : citalopram, escitalopram, fluoxétine, paroxétine, fluvoxamine,
sertraline, milnacipran, venlafaxine, Deroxat®, Divarius®, Seroplex®, Floxyfral®, Prozac®, Seropram®, Zoloft®
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DOSSIER
Standards pour le diagnostic d’insulinome
Les dosages standard pour le diagnostic d’insuli- nome sont ceux de la glycémie, de l’insuline, de la pro- insuline, du peptide C et de l’hydroxybutyrate.Le test considéré comme le gold-standard pour ce diagnostic est l’épreuve de jeûne de 72 heures. Les sensibilités respectives des dosages varient de 93 à 100 % et leur spécificité de 60 à 95 %. Le paramètre présentant les sensibilité et spécificté optimales (100 %) est le dosage de la pro-insuline (7, 11).
Standards pour le diagnostic de gastrinome
Le diagnostic de syndrome de Zollinger-Ellison, correspondant aux manifestations cliniques du gastrinome, est établi par une gastrinémie à jeun élevée (> 1 000 pg/ ml), couplée à un pH gastrique bas(< 2,0). Le gold standard du diagnostic biologique de gastrinome est le test à la sécrétine, réalisé pour les gastrinémies entre 200 et 1 000 pg/ml (11).La structure majoritaire de la gastrine est constituée de 34 acides aminés (AA), mais des versions à 14, 17, 52 et 71 AA existent. L’interférence positive peut venir de la reconnaissance d’une big-big-gastrine.
À l’inverse, l’utilisation d’anti corps monoclonaux hautement spécifiques peut amener à méconnaître certaines formes de gastrine et donc minorer le résultat. C’est ainsi que des taux normaux de gastrine ont été décrits dans des cas avérés de gastrinome.
Les transcrits de gènes de TNE et le progastrin-releasing peptide (ProGRP)
I.M. Modlin et al. ont recherché une empreinte molé culaire pour les TNE digestives. Grâce aux tech- niques de PCR, ils ont identifié 51 gènes candidats dont l’expression est quantifiée par un index allant de zéro à 100. Ils ont comparé les performances de cet index à celles des dosages de la CgA, de la pancréastatine et de la neurokinine A. Leurs premiers résultats sont encourageants : cet index serait insen- sible aux états d’hypergastrinémie. Ces résultats sont en cours de vérification et de confirmation par d’autres équipes (14). Le ProGRP apparaît comme un biomarqueur prometteur des cancers pulmo- naires à petites cellules. Il sera utilisé en association avec d’autres marqueurs, comme les fragments de cytokératine (15).
Conclusion
La prise en charge des tumeurs neuro endocrines sporadiques ou héréditaires nécessite une approche multidisciplinaire en milieu spécialisé.
Les marqueurs biologiques sont nombreux et leur utilisation est de plus en plus codifiée. Ce sont des marqueurs de diagnostic, de suivi et de pronostic.
L’interprétation des résultats impose des compé-
tences spécifiques. ■
M. d’Herbomez déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.
L. Coppin, C. Bauters, B. Carnaille et C. Do Cao n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.
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Références bibliographiques
