14 | La Lettre du Cardiologue • N° 496 - juin 2016
MISE AU POINT
Y a-t-il encore une place pour la digoxine dans le traitement de l’insuffisance cardiaque
et de la fibrillation atriale ?
Is digoxin still needed for some patients with heart failure and atrial fibrillation?
L. Fauchier*, G. Laborie*
* Service de cardiologie, hôpital Trousseau, CHU de Tours ; université François-Rabelais, Tours.
La fibrillation atriale (FA) et l’insuffisance car- diaque (IC), avec ou sans dysfonction systolique, sont des conditions cardiaques communes qui coexistent fréquemment, favorisées par les mêmes facteurs de risque. L’IC est un facteur de risque de survenue de FA, et la FA est un facteur de risque d’IC.
Des études récentes ont mis en lumière les doutes sur la persistance de l’efficacité des bêtabloquants en cas d’IC avec FA et sur la sécurité de la digoxine.
Les questions actuelles sont aussi de déterminer si le contrôle du rythme et l’ablation par cathéter ont des avantages significatifs pour les patients atteints de FA et d’IC en termes de réduction du risque de mortalité ou d’autres “critères cliniques durs”, ou si une gestion plus simple, avec des médicaments pour contrôler la fréquence cardiaque (FC), est une stratégie acceptable pour la plupart des patients. De grandes études randomisées sont actuellement en cours pour répondre à ces questions (1).
Seuls les bêtabloquants ont montré qu’ils amélio- raient le pronostic des patients atteints d’IC et de dysfonction ventriculaire gauche systolique, mais une minorité étaient atteints de FA. On sait mal si la digoxine modifie de manière significative le pro- nostic et la mortalité en cas de FA avec IC. La digoxine n’améliore pas la survie des patients atteints d’IC en rythme sinusal (RS) [2], et certaines études indiquent que son utilisation au long cours est associée à un surrisque de décès chez les patients présentant une FA sans IC. Pour les patients atteints à la fois de FA et d’IC systolique, seuls quelques essais ont étudié l’ajout d’un bêtabloquant à la digoxine et récipro- quement (3). Aucune comparaison n’a été faite entre bêtabloquant seul versus digoxine seule, ou leur combinaison. Cet article rediscute donc l’intérêt respectif des bêtabloquants, de la digoxine, et de leur association chez les patients atteints de FA et d’IC.
Contrôle de la fréquence en cas de FA avec IC
Le contrôle de la FC est une partie importante du traitement des patients ayant une FA. Les bêta- bloquants, les inhibiteurs calciques non dihydro- pyridiniques (diltiazem, vérapamil) et les digitaliques sont utilisables pour contrôler la fréquence ventri- culaire en cas de FA (1). Les inhibiteurs calciques doivent être évités chez les patients atteints d’IC.
Chez les patients ayant une FA et une IC, la digoxine et les bêtabloquants réduisent la cadence ventricu- laire, et les deux peuvent améliorer les symptômes.
L’objectif principal du contrôle de la FC est d’amé- liorer les symptômes et de prévenir la détérioration de la fonction cardiaque associée à des cadences ventriculaires trop rapides en FA. Le but théorique est aussi d’améliorer la tolérance à l’effort et la qualité de vie, et d’éviter les hospitalisations. De manière empirique, une FC inférieure à 80 bat- tements par minute (bpm) au repos était aupa- ravant considérée comme contrôlée. Cependant, l’étude RACE II a montré que, comparé à un contrôle strict de la FC, un contrôle plus souple était aussi efficace en termes de prévention de la survenue d’événements cardiovasculaires (4). Chez les patients atteints d’IC avec fraction d’éjection (FE) diminuée, une FC plus élevée en RS est asso- ciée à une mortalité accrue, mais en cas de FA, cela n’est vrai que si la FC est supérieure 100 bpm (5).
Les preuves du bénéfice de la réduction de la FC dans l’amélioration de la qualité de vie et les symp- tômes restent également limitées. Aujourd’hui, il est recommandé de viser une FC au repos inférieure à 100 bpm (1), mais la cible de FC peut nécessiter des modifications en fonction des symptômes et des préférences du patient.
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La Lettre du Cardiologue • N° 496 - juin 2016 | 15
Résumé
Chez les patients atteints de fibrillation atriale (FA) et d’insuffisance cardiaque (IC), le contrôle du rythme ou le contrôle de la fréquence sont 2 options thérapeutiques envisageables. Si une stratégie de contrôle de la fréquence est choisie, un traitement bêtabloquant est presque toujours nécessaire pour obtenir un contrôle suffisant. Les inhibiteurs calciques autres que les dihydropyridines sont souvent contre-indiqués quand la FA est associée à une IC avec dysfonction systolique. Il y a des débats récents sur la sécurité d’emploi de la digoxine mais aussi sur une éventuelle efficacité moindre des bêtabloquants lors du traitement des patients atteints d’IC et de FA. L’avantage des bêtabloquants sur la survie peut être plus faible chez les patients ayant une IC avec fraction d’éjection réduite en cas de FA associée. Dans ce contexte, la digoxine n’améliore pas la survie, mais peut aider à obtenir un contrôle de fréquence satisfaisant en combinaison avec un bêtabloquant. La digoxine peut ainsi être utile en cas d’hypotension ou de contre-indication absolue au traitement bêtabloquant.
Mots-clés
Fibrillation atriale Digoxine
Bêtabloquant
Insuffisance cardiaque
Summary
In patients with atrial fibril- lation (AF) and heart failure (HF), either rhythm control or rate control are acceptable therapeutic options. If a rate control strategy is chosen, treatment with a beta-blocker is often required to achieve rate control. Non-dihydropyridine calcium channel blockers are often contraindicated when AF is associated with HF related to systolic dysfunction. There have been recent debates on safety issues with digoxin and on a possible reduced efficacy of beta-blockers when treating HF patients with AF. The benefit of beta-blockers on survival may be lower in patients with HF when AF is present.
In this setting, digoxin does not improve survival but may help to obtain adequate rate control in combination with a beta-blocker. Digoxin may be useful in case of hypotension or absolute contraindication to beta-blocker therapy.
Keywords
Atrial fibrillation Digoxin Beta-blocker Heart failure
Le bénéfice des bêtabloquants remis en cause en cas d’IC avec FA
Dans les grands essais, les bêtabloquants permettent de réduire d’environ un tiers la mortalité totale dans l’IC (6). Les recommandations internationales pré- cisent que les bêtabloquants sont indiqués chez tous les patients, sauf chez ceux ayant un bloc auriculo- ventriculaire, une bradycardie, un asthme ou une bronchoconstriction authentique, et préconisent leur utilisation chez les patients atteints d’IC indé- pendamment du rythme de base (6). En cas de FA, les bêtabloquants sont préférés comme agents de contrôle de la FC chez les patients après un infarctus du myocarde et chez ceux atteints d’IC (1).
Cependant, des résultats récents suggèrent que l’effet des bêtabloquants chez les patients atteints d’IC systolique et ayant une FA est inférieur à celui observé chez ceux en RS. Une méta-analyse a montré que les bêtabloquants réduisent le risque de mortalité totale ou cardiovasculaire et les hospitali- sations pour IC chez les patients atteints d’IC avec FEVG réduite en RS, mais pas chez ceux ayant une FA (7). L’effet du traitement, jugé par la réduction de la mortalité toutes causes confondues, semblait moindre chez les patients ayant une FA (HR = 0,97) que chez ceux sans FA (HR = 0,73). Ces résultats n’indiquent pas que les bêtabloquants sont nocifs pour les patients atteints de FA et d’IC, mais que le bénéfice du traitement pourrait être moins marqué.
Nous n’avons pas d’explication claire pour ces consta- tations qui questionnent indirectement sur le mono- pole des bêtabloquants pour contrôler la FC en cas de FA. Notre expérience clinique les rend surprenantes, mais il est possible que nos appréciations soient fausses pour l’évaluation des risques compétitifs des nombreux événements pour ces patients. Une FC rapide chez les patients ayant une FA est fréquem- ment suspectée dans l’aggravation de l’IC, précipitant parfois l’admission à l’hôpital, tandis que le contrôle de la cadence ventriculaire chez ces mêmes patients semble améliorer les symptômes d’IC. Les bêta- bloquants sont un moyen manifestement efficace de contrôler la FC chez les patients atteints de FA. Dans plusieurs études récentes de cohortes nationales, le
risque ajusté de mortalité était plus faible chez les patients atteints de FA recevant un traitement de contrôle de la FC par un bêtabloquant. Il est donc difficile de comprendre pourquoi les bêtabloquants ne seraient pas en mesure de prévenir l’aggravation de l’IC et les événements cardiovasculaires des patients atteints de FA. L’opinion générale de nombreux clini- ciens est que le bénéfice clinique des bêtabloquants reste probable, et la pratique ne devrait pas changer jusqu’à ce que ces questions fassent l’objet d’autres analyses, si possible plus robustes, prospectives et randomisées.
La digoxine
Les digitaliques sont utilisés depuis plus de 200 ans pour le traitement de l’IC et depuis près de 100 ans pour réguler la FC en cas de FA. Cependant, l’étude DIG a démontré que la digoxine utilisée dans l’IC en RS n’avait aucun effet significatif sur la mortalité globale, malgré une réduction des hospitalisations pour IC (2). La place de la digoxine dans le trai- tement de l’IC avec dysfonction systolique a décliné au cours des dernières années (8). Les études sur son utilisation chez les patients atteints de FA et le risque de mortalité totale ou cardiovasculaire ont rapporté des résultats contradictoires.
La digoxine inhibe la pompe Na/K ATPase avec aug- mentation secondaire du calcium libéré par le réticulum sarcoplasmique, ce qui expliquerait l’effet inotrope.
Elle ralentit le nœud sinusal et prolonge la conduction au niveau du nœud auriculoventriculaire, mais a des effets limités sur le reste du système de conduction.
La digoxine augmente le tonus parasympathique et diminue l’activation du système nerveux sympathique et du système rénine-angiotensine-aldostérone.
Cliniquement, la digoxine peut aider à contrôler la FC chez les patients atteints de FA sans induire de baisse délétère de la pression artérielle. Cependant, elle peut être moins efficace et insuffisante pour contrôler la FC pendant l’exercice (9). Dans les recommandations actuelles, la digoxine n’est plus une indication de classe 1 pour contrôler la FC, mais est un traitement recommandé en première ligne pour le contrôle de la FC en cas de FA chez les patients atteints d’IC, d’hypotension, ou sédentaires.
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MISE AU POINT Y a-t-il encore une place pour la digoxine dans le traitement de l’insuffisance cardiaque et de la fibrillation atriale ?
En conséquence, elle est couramment prescrite à des personnes âgées susceptibles d’avoir un pronostic moins favorable dans les études observationnelles.
Une analyse secondaire de l’étude AFFIRM avec scores de propension a rapporté que chez les patients atteints de FA, la digoxine était associée à une aug- mentation de la mortalité totale après contrôle des comorbidités, et ce, indépendamment d’une IC asso- ciée ou non (10). Dans cette étude, la digoxine a été utilisée comme covariable dépendante du temps dans un modèle de risque proportionnel. Cependant, une autre analyse de l’étude AFFIRM avec un mode d’ajustement différent n’a pas révélé de différence de mortalité (11). Une troisième analyse de cette même étude a même suggéré que la digoxine peut avoir un rôle bénéfique chez les patients atteints de FA et de dysfonction systolique, aggravant la confusion générale sur le sujet. Une explication possible de la mortalité plus élevée avec la digoxine dans l’une des analyses post hoc de AFFIRM est son utilisation comme variable dépendante du temps, alors même que ce sont souvent les dégradations cliniques qui font modifier les traitements et non le contraire.
Dans notre évaluation française de 1 269 patients consécutifs atteints de FA (permanente ou non) et d’IC avec FEVG conservée ou altérée, après ajustement relativement exhaustif sur les carac- téristiques de base, nous avons trouvé que les traitements par un bêtabloquant seul ou par un bêtabloquant combiné à la digoxine étaient asso- ciés à une diminution similaire du risque de décès.
Les patients recevant un traitement par digoxine seule avaient un taux de survie similaire à celui des patients sans traitement de contrôle de la FC (12).
Plus généra lement, il a été trouvé dans une récente méta-analyse d’essais randomisés et d’études obser- vationnelles que la digoxine était associée à un effet neutre sur la mortalité dans les essais randomisés et à un taux d’admission à l’hôpital plus faible dans l’ensemble des études (13).
Alors que la digoxine améliore le contrôle de la FC en cas de FA, elle a un index thérapeutique étroit et un risque potentiel d’arythmie ventriculaire létale et de bradyarythmie sévère (14). La digoxine a des effets proarythmiques minimes lorsqu’elle a une concen- tration sérique dans les taux thérapeutiques. Les relations entre les effets de la digoxine, sa toxicité et les concentrations de médicament sont mal définies, et la mesure systématique des concentrations plas- matiques a un intérêt discutable. Certaines études indiquent toutefois que la concentration sérique de digoxine d’au moins 1,0 ng/ml pourrait être un facteur déterminant d’événements cliniques (15).
Quelles perspectives ?
À ce jour, il n’y a pas d’informations claires sur le bénéfice des bêtabloquants ou de la digoxine pour les sous-groupes de patients atteints d’IC (systo- lique ou non) et de FA (permanente ou non), avec étiologie ischémique ou non associée à la maladie.
La plupart des données actuelles sur l’utilisation de la digoxine dans la FA viennent de cohortes d’ob- servation et non d’essais randomisés. Éthiquement, il paraît difficile de réaliser une grande étude ran- domisée avec la digoxine pour contrôler la FC, car il existe d’autres traitements recommandés pour y parvenir. Les études observationnelles sont utiles parce qu’elles mettent en lumière l’utilisation des différents traitements dans la pratique courante pour des patients à risque élevé, qui souvent ne sont pas représentés dans les essais cliniques. Même avec des techniques statistiques sophistiquées, il reste difficile d’ajuster correctement les résultats sur la gravité de la maladie et l’indication du traitement par son prescripteur, mais l’on peut encore envisager de mieux caractériser toutes ces données.
La FC reste difficile à décrire dans toutes ces études de patients atteints de FA. Il faudrait déterminer si la meilleure cible est la FC au cours des épisodes de FA, ou bien la FC en RS chez les patients ayant une FA non permanente, et s’il s’agit de la FC maximale, ou moyenne ou peut-être une FC inférieure à une limite donnée pour une durée déterminée.
Conclusion
Le contrôle de fréquence en cas de FA avec IC com- prend le plus souvent un bêtabloquant, mais doit être adapté en fonction de la maladie cardiaque sous-jacente et du niveau d’activité du patient.
La digoxine est principalement utilisée chez des patients âgés. De ce fait, son utilisation est souvent associée à des taux bruts de mortalité plus élevés dans les analyses observationnelles. Après analyses ajustées, il est difficile de savoir si l’utilisation de la digoxine est vraiment associée à une surmortalité.
Malgré un niveau de preuve limité, on peut consi- dérer que la digoxine ne doit pas être utilisée comme traitement initial pour les patients actifs. Elle doit plutôt être réservée au contrôle de fréquence chez les patients atteints de FA qui sont sédentaires, avec dysfonction systolique gauche, en particulier lorsque les bêtabloquants ne permettent pas un contrôle de fréquence suffisant ou quand ils sont mal tolérés ou
contre-indiqués. ■
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.
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Références bibliographiques (suite de la page 16)
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