Traitements hypolipémiants et prévention cardiovasculaire chez les sujets diabétiques : actualités et perspectives
Lipid-lowering treatments and cardiovascular prevention in diabetic subjects: news and perspectives
René Valéro*, Sophie Béliard*
* Service de nutrition, maladies métaboliques et endocrinologie, hôpital de la Conception, AP-HM, Marseille ; université d’Aix-Marseille, Inserm UMR 1062, Inra UMR 1260, faculté de médecine, Marseille.
Poin ts for ts Highligh ts
» La maladie cardiovasculaire athéromateuse est la première cause de mortalité dans le diabète.
» Le traitement des dyslipidémies, et notamment l’excès de LDL- cholestérol (LDL-C) qui est un facteur de risque cardiovasculaire majeur, permet la prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires dans le diabète.
» Un consensus français et de nouvelles recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS) récents ont fixé le cadre de la prise en charge des dyslipidémies.
» Les statines représentent le traitement de première intention de l’hyper-LDL cholestérolémie.
» L’association statine-fénofibrate peut être utilisée chez les patients à risque cardiovasculaire élevé ou très élevé présentant un LDL-C à l’objectif mais une dyslipidémie résiduelle athérogène.
» Les inhibiteurs de PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin Kexin type 9) sont une nouvelle classe thérapeutique très efficace dans la baisse du LDL-C dont la mise sur le marché est toujours en attente en France.
Mots-clés : Diabète – Dyslipidémies – Fibrates – Inhibiteur PCSK9 – Nouvelles recommandations françaises – Maladie cardiovasculaire – Prévention – Statines.
The atherosclerotic cardiovascular disease is the leading cause of death in diabetes.
The treatment of the dyslipidemias and especially the excess of LDL-cholesterol (LDL-C) which is a major cardiovascular risk factor allows the primary and the secondary prevention of cardiovascular events in diabetes.
A new French consensus and guidelines from the French National Authority for Health (HAS) have set the framework for the management of dyslipidemias.
Statins represent the first-line treatment of the excess of LDL-C.
The statin-fenofibrate association can be used in high and very high cardiovascular risk patients with LDL-C at target but with a residual atherogenic dyslipidemia.
PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin Kexin type 9) inhibitors are a new therapeutic class highly effective in the reduction of LDL-C whose launch on the market is still pending in France.
Keywords: Diabetes – Dyslipidemias – Fibrates – PCSK9 inhibitor – New french guidelines – Cardiovascular disease – Prevention – Statins.
L a maladie cardiovasculaire athéromateuse constitue la principale cause de mortalité chez les patients diabétiques. La prise en charge synergique des facteurs de risque cardiovasculaire est indispensable pour prévenir les événements cardio- vasculaires ainsi que leurs récidives. Parmi ces facteurs de risque, on retrouve les dyslipidémies et en particulier
le lien entre le taux de LDL (Low-Density Lipoprotein)-
cholestérol (LDL-C) et la maladie cardiovasculaire
athéromateuse (1). De nouvelles recommandations
de la Haute Autorité de santé (HAS) et un consensus
français récent ont fixé le cadre de la prise en charge
des dyslipidémies (2, 3). De nouvelles thérapies sont
disponibles.
Figure. Arbre décisionnel relatif à la prise en charge des dyslipidémies (2, 3).
LDL-C non à l’objectif (TG < 5 g/l)
Statine
Persistance TG
≥ 5 g/l
LDL-C à l’objectif
+ Ezétimibe + Fénofibrate
(avis spécialisé) + Statine (avis spécialisé)
+ ω-3 (avis spécialisé) TG < 5 g/l
et#LDL-C
#LDL-C
#LDL-C LDL-C à l’objectif et#TG ≥ 2 g/l
et $HDL-C ≤ 0,4 g/l ou non-HDL-C non à l’objectif
et RCV au moins élevé
Fibrate TG ≥ 5 g/l malgré MHD
HDL-C : high-density lipoprotein-cholesterol ; LDL-C : low-density lipoprotein-cholesterol ; MHD : mesures hygiénodiététiques ; RCV : risque cardiovasculaire ; TG : triglycérides.
consensus français (Société française d’endocrinologie [SFE], Société francophone du diabète [SFD] et Nouvelle Société francophone d’athérosclérose [NFSA]) de 2016, ont classé les patients diabétiques selon 3 niveaux de risque cardiovasculaire. En effet, l’évaluation du risque cardiovasculaire à l’aide de l’outil SCORE (Systematic Coronary Risk Estimation) ne s’adapte pas aux patients diabétiques qui sont souvent considérés à risque cardiovasculaire élevé ou très élevé. Outre l’âge et la coexistence d’autres facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension artérielle [HTA], tabagisme, antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire précoce, taux de HDL [High-Density Lipoprotein]-cholestérol [HDL-C]
abaissé), les patients diabétiques de type 1 ou 2 sont à risque :
✓ modéré : si âge < 40 ans sans facteur de risque car- diovasculaire ni atteinte d’organe cible ;
✓ élevé : si âge < 40 ans avec au moins un facteur de risque cardiovasculaire ou une atteinte d’organe cible ; ou si âge ≥ 40 ans sans facteur de risque cardio- vasculaire ni atteinte d’organe cible ;
✓ très élevé : si âge ≥ 40 ans avec au moins un facteur de risque cardiovasculaire ou une atteinte d’organe cible ; ou chez les patients en prévention secondaire.
L’objectif en termes de LDL-C est une valeur inférieure à 1,3 g/l si le niveau de risque cardiovasculaire est modéré ; inférieure à 1 g/l si le risque est élevé ; infé- rieure à 0,7 g/l ou une réduction d’au moins 50 % si l’ob- jectif cible ne peut être atteint dans le risque très élevé.
Traitements hypolipémiants
Statines
De nombreuses études ont montré le bénéfice cardio- vasculaire du traitement par statine chez les patients diabétiques en prévention primaire et secondaire.
Une méta-analyse a notamment regroupé les données de 18 686 patients diabétiques issus de 14 essais cli- niques randomisés. Après un suivi moyen de 4,3 ans, il a été montré pour chaque baisse de 1 mmol/l de LDL-C, une réduction significative de 9 % de la mor- talité totale qui est comparable à la réduction de 13 % des patients non diabétiques. Cette diminution de la mortalité totale est due à une baisse significative de la mortalité vasculaire de 13 %. Par rapport aux sujets non diabétiques, les résultats de cette étude rapportent
trée en prévention primaire et secondaire mais aussi dans tous les sous-groupes étudiés, notamment chez les patients diabétiques de type 1 et 2 et ceux à risque cardio vasculaire plus faible (4). Une récente méta-analyse a confirmé l’intérêt du traitement par statine en préven- tion primaire (5). Toutes ces données permettent de retenir le choix des statines en première intention pour la baisse du LDL-C et la prévention cardiovasculaire (figure).
Ézétimibe
L’étude IMPROVE-IT, associant l’ézétimibe versus placebo à la simvastatine 40 mg chez des patients venant de faire un syndrome coronarien aigu, a montré, chez les 27 % de patients diabétiques inclus dans l’étude avec un suivi médian de 6 ans, une baisse significative de 14 % du critère primaire composite (décès cardio- vasculaire, événements coronariens majeurs ou AVC non fatal) dans le groupe simvastine-ézétimibe. Cette différence n’est pas retrouvée dans le groupe de sujets non diabétiques (6). La prescription d’ézétimibe doit être envisagée en association si la dose optimale de statines ne permet pas d’atteindre l’objectif de LDL-C (figure).
En cas d’intolérance aux statines, il est recommandé
d’utiliser l’ézétimibe voire la colestyramine (2, 3).
Acide nicotinique
L’étude AIM-HIGH, associant la niacine versus placebo à la simvastatine 40 ou 80 mg ± ézétimibe chez 3 414 patients en prévention secondaire (dont plus d’un tiers de patients diabétiques), a été arrêtée après un suivi moyen de 3 ans pour inefficacité de la niacine sur les critères primaires et secondaires malgré une augmentation du HDL-C et une baisse du LDL-C et des triglycérides (7). Une méta-analyse confirme l’ab- sence de réduction de la mortalité cardiovasculaire sous niacine même s’il existe une réduction significative des infarctus du myocarde (IDM) et des revascularisations coronariennes (8). Ce traitement n’est plus commer- cialisé en France.
Inhibiteurs de la CETP
Une méta-analyse sur les inhibiteurs de la CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein), dont l’effet principal est l’augmentation du HDL-C, n’a montré aucun béné- fice de ces traitements comparativement au placebo sur la morbi-mortalité cardiovasculaire (8). L’étude de phase III ILLUMINATE (torcétrapib versus placebo en association à l’atorvastatine) chez 15 067 sujets, dont 45 % de patients diabétiques, a mis en évidence une augmentation significative du risque d’événements cardiovasculaires et de mortalité toute cause dans le groupe torcétrapib malgré une augmentation de 72 % du HDL-C et une baisse de 25 % du LDL-C. Ces effets délétères du torcétrapib pourraient être expliqués par des effets hors cible de la molécule comme une éléva- tion du sodium, des bicarbonates et de l’aldostérone sériques avec une augmentation de la pression artérielle et une baisse du potassium (9). Cependant, une étude très récente (REVEAL : anacétrapib versus placebo en association à l’atorvastatine) chez 30 449 sujets en pré- vention secondaire dont 37 % de patients diabétiques a montré, sur un suivi médian de 4,1 ans, une baisse significative de 9 % du critère primaire (premier évé- nement coronarien majeur) dans le groupe anacétra- pib sans différence entre les sujets diabétiques et non diabétiques (10). Il n’est pas recommandé actuellement d’utiliser des médicaments pour augmenter le HDL-C en prévention cardiovasculaire dans le diabète (3).
Oméga-3
Une méta-analyse d’essais contrôlés randomisés (plus de 30 000 sujets) rapporte un effet neutre des oméga-3 sur la mortalité et les événements cardio- vasculaires (11). Les oméga-3 à longue chaîne à forte dose sont actuellement indiqués dans l’hypertriglycéri- démie ≥ 5 g/l résistant aux mesures hygiénodiététiques et à une dose optimale de fibrate (2, 3).
Fibrates
Une méta-analyse de 18 essais contrôlés rando- misés (45 058 sujets) a montré pour le groupe de sujets sous fibrates, une réduction significative des événements cardiovasculaires majeurs (10 %) et des événements coronariens (13 %) mais sans réduction de la mortalité cardiovasculaire ou de la mortalité totale. Les analyses de sous-groupes n’ont pas mis en évidence de différence en fonction du carac- tère primaire ou secondaire de la prévention et de la présence ou non de diabète (12). L’étude FIELD, réalisée spécifiquement chez 9 795 patients diabé- tiques de type 2 (fénofibrate versus placebo sans statine à l’entrée dans l’étude), n’a pas montré de différence significative sur la réduction des événe- ments coronariens mais une réduction significative de 24 % des infarctus non fatals et une tendance non significative à l’augmentation de la mortalité coronarienne. La totalité des événements cardio- vasculaires et les revascularisations coronariennes sont significativement réduites. L’étude ACCORD, associant le fénofibrate versus placebo à la simvas- tatine chez 5 518 patients diabétiques de type 2, n’a pas montré de différence significative entre les 2 groupes concernant le critère primaire (évé- nements cardiovasculaires majeurs fatals et non fatals) ou les critères secondaires. Les analyses de sous-groupes préspécifiés suggèrent un bénéfice possible chez les hommes et les sujets présentant une hypertriglycéridémie ≥ 2,04 g/l associée à une baisse du HDL-C ≤ 0,34 g/l (13). Une méta-analyse a confirmé l’intérêt des fibrates dans le sous-groupe de sujets présentant une dyslipidémie athérogène résiduelle (élévation des triglycérides, baisse du HDL-C mais aussi hyperlipidémie postprandiale et augmentation quantitative des LDL petites et denses) qui est fréquente chez les sujets diabétiques et/ou obèses, et/ou présentant un syndrome métabolique, avec une réduction significative de 35 % des critères définis pour chaque étude qui n’est pas retrouvée dans le groupe sans dyslipidémie athérogène (14).
Les fibrates sont ainsi indiqués en première intention
après échec des mesures hygiénodiététiques dans les
hypertriglycéridémies sévères (≥ 5 g/l) pour limiter le
risque de pancréatite aiguë. Ils sont aussi préconisés,
pour réduire le risque cardiovasculaire, en associa-
tion à une statine (uniquement le fénofibrate) pour
les patients à risque cardiovasculaire élevé ou très
élevé qui ont un LDL-C à l’objectif mais une dyslipi-
démie athérogène persistante : triglycérides ≥ 2 g/l et
HDL-C ≤ 0,4 g/l ou cholestérol non HDL non à l’objec-
tif (2, 3) [figure, p. 85].
< 1 g/l pour le risque élevé et < 0,7 g/l pour le risque très élevé) [15]. Les raisons de cet échec sont multiples : inertie et mauvaise observance thérapeutiques dans un contexte périodique de révisionnisme en lipidologie niant l’évidence scientifique du rôle athérogène de l’excès de LDL-C ; patients mauvais répondeurs aux traitements ; effets secondaires des hypolipidémiants ; taux de LDL-C de base très élevé (comme dans l’hyper- cholestérolémie familiale génétique). Pour certaines de ces raisons, le développement de nouvelles thérapies hypocholestérolémiantes s’est fortement accéléré ces dernières années et ce sont 2 anticorps monoclonaux anti-PCSK9 qui sont les plus avancés : l’alirocumab et l’évolocumab. Après avoir été approuvés par les agences du médicament américaine (Food and Drug Administration [FDA]) et européenne (Agence euro- péenne des médicaments [AEM]) en 2015, ils sont main- tenant disponibles dans de nombreux pays notamment européens. Ils représentent une classe thérapeutique prometteuse, très efficace dans la baisse du LDL-C avec un bon profil de sécurité et de tolérance selon les données actuelles. Au-delà de cette baisse très importante du LDL-C, les anticorps anti-PCSK9 ont un effet d’élévation du HDL-C (entre +6 à 7 %), de baisse de la lipoprotéine (a) [Lp(a)] autour de 25 % (16), ainsi qu’une baisse des triglycérides variable selon les études.
L’essai ODYSSEY DM-INSULIN a montré une efficacité comparable à 6 mois de l’alirocumab en ajout de sta- tine comparativement au placebo chez les patients diabétiques de type 1 et 2 sous insuline sur la baisse du LDL-C (-48 % et -49 % respectivement versus placebo), du non-HDL-C, de l’apolipoprotéine B et de la Lp(a) et sans effet sur l’équilibre glycémique (17).
En France, les inhibiteurs de PCSK9 ne disposent pas encore de l’autorisation de mise sur le marché (AMM), leur coût étant un frein actuel à leur remboursement par la Sécurité sociale.
Efficacité sur la plaque d’athérome
L’étude GLAGOV randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a montré chez 968 patients sous statine présentant au moins une plaque coro- narienne ≥ 20 % lors d’une coronarographie et une plaque ≤ 50 % pour le suivi par échographie vasculaire intraluminale, une baisse significative du volume de la plaque de 0,95 % dans le groupe évolocumab contre une augmentation de 0,05 % dans le groupe placebo,
Des données sur l’effet cardiovasculaire des inhibiteurs de PCSK9 sont maintenant disponibles. Les études OSLER-1 et OSLER-2, ouvertes randomisées contrô- lées, ayant inclus 4 465 patients, ont montré, dans une analyse préspécifiée exploratoire, une réduction signifi- cative des événements cardiovasculaires de 53 % à 1 an dans le groupe évolocumab plus traitement standard versus traitement standard (19).
L’étude ODYSSEY LONG TERM, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a montré dans une analyse post-hoc chez des patients à haut risque cardiovasculaire sous traitement hypolipémiant, une réduction significative de 48 % des événements cardio- vasculaires majeurs sur un suivi de 80 semaines dans le groupe alirocumab par rapport au placebo (20).
Deux méta-analyses évaluant l’utilisation d’inhibiteurs de PCSK9 (alirocumab et évolocumab) ont été réalisées à partir de certaines études de phases II et III randomi- sées, contrôlées. La première, incluant 10 159 patients, montre une baisse significative de la mortalité totale (55 %), des IDM (51 %) et non significative de la mortalité cardiovasculaire (50 % ; p = 0,084) et des angors instables (39 % ; p = 0,676) [16]. La deuxième, qui a inclus 13 083 patients, met en évidence une baisse significative de la mortalité totale (57 %), non signifi- cative de la mortalité cardiovasculaire (p = 0,1) et des événements cardiovasculaires majeurs (p = 0,07) dans le groupe inhibiteurs de PCSK9 (21). Les limites de ces études proviennent principalement du faible nombre d’événements cardiovasculaires et de décès.
Les études randomisées, en double aveugle, contrôlées
versus placebo de suivi de la morbi-mortalité cardio-
vasculaire doivent apporter les éléments de preuve
d’un rôle des inhibiteurs de PCSK9 dans l’incidence
des événements cardiovasculaires. Les résultats de
l’étude ODYSSEY-OUTCOMES (alirocumab) devraient
être présentés cette année. L’étude FOURIER qui vient
d’être publiée montre, quant à elle, chez 27 564 patients
en prévention secondaire avec un LDL-C ≥ 0,7 g/l ou
un non-HDL-C ≥ 1 g/l sous statine ± ézétimibe, une
réduction significative de 15 % des événements
cardiovasculaires (associant : décès cardiovasculaires,
IDM, AVC, angor instable avec hospitalisation, revas-
cularisation coronaire) et de 20 % des événements
cardiovasculaires majeurs (associant : décès cardio-
vasculaires, IDM, AVC) dans le groupe évolocumab
versus placebo (22). L’analyse, préspécifiée en fonction
du statut diabétique (11 031 patients soit 40 % de l’ef- fectif) à l’entrée dans l’étude, a montré une réduction similaire des événements cardiovasculaires (17 % ver- sus 13 %) dont les majeurs (18 % versus 22 %) entre les groupes de sujets diabétiques et non diabétiques sans effet sur l’équilibre glycémique ou l’apparition de nouveaux cas de diabète sous traitement et avec la même tolérance (23).
Indications
L’alirocumab et l’évolocumab sont indiqués en Europe (par l’AEM), chez l’adulte présentant une hyper- cholestérolémie primaire (hétérozygote familiale et non familiale) ou une dyslipidémie mixte, en complément d’un régime alimentaire :
✓ en association avec une statine seule ou une sta- tine avec d’autres thérapies hypolipémiantes chez les patients ne pouvant atteindre leur objectif de LDL-C, sous statine à dose maximale tolérée ;
✓ seul ou en association avec d’autres thérapies hypoli- pémiantes chez les patients intolérants aux statines, ou chez ceux pour qui les statines sont contre-indiquées.
L’évolocumab est autorisé chez l’adulte et l’adolescent à partir de 12 ans présentant une hypercholestérolé- mie familiale homozygote en association avec d’autres thérapies hypolipémiantes.
Le consensus français de 2016 et les recommandations de la HAS de 2017 n’ont pas intégré cette classe thé- rapeutique dans la stratégie de prise en charge des dyslipidémies dans l’attente des résultats des études de morbi-mortalité cardiovasculaire.
Au-delà des indications définies par les autorités de santé européenne (AEM) et américaine (FDA), et compte tenu du coût de ces nouveaux traitements et des contraintes budgétaires des divers systèmes de santé, plusieurs groupes d’experts ont essayé de définir des groupes de patients pouvant bénéficier du meilleur rap- port coût/efficacité de ces traitements (tableau) [24-26].
Tableau. Critères permettant d’envisager la prescription d’un inhibiteur de PCSK9 selon les groupes de patients définis.
Groupes de patients Prétraitement Critères
Recommandations de la National Lipid Association (NLA) [25] :
LDL-C ≥ 1,9 g/l avant traitement
MCV athéromateuse (surtout si FDRCV additionnels) Intolérance aux statines
Statine à dose maximale tolérée
± ézétimibe
Statine à dose maximale tolérée
± ézétimibe
Statine à dose maximale tolérée
± ézétimibe
Statine à dose maximale tolérée
± ézétimibe
Statine à dose maximale tolérée
± ézétimibe TH
Âge : 40 à 79 ans et LDL-C ≥ 1 g/l ou non-HDL-C ≥ 1,3 g/l (si FDRCV contrôlés) Âge : 40 à 79 ans et LDL-C ≥ 0,7 g/l ou non-HDL-C
≥ 1 g/l (si FDRCV non contrôlés ou FH) Âge : 18 à 39 ans et LDL-C ≥ 1 g/l ou non-HDL-C
≥ 1,3 g/l (si FDRCV non contrôlés ou FH) HoFH : LDL-C ≥ 0,7 g/l ou non-HDL-C ≥ 1 g/l
LDL-C ≥ 0,7 g/l ou non-HDL-C ≥ 1 g/l
RCV très élevé
Recommandations de l’European Society of Cardiology (ESC) et de l’European Atherosclerosis Society (EAS) [26] :
FH sans MCV athéromateuse
hoFH
MCV athéromateuse
Intolérance aux statines
Statine à dose maximale tolérée + ézétimibe
TH à dose maximale tolérée
± LDL-aphérèses
Statine à dose maximale tolérée
± ézétimibe
Ézétimibe
LDL-C > 1,8 g/l sans facteur de sévérité LDL-C > 1,4 g/l si facteur de sévérité dont le dia- bète avec atteinte d’organe ou 1 FDRCV majeur Évolocumab pour tous les patients sauf ceux avec mutation négative-négative du LDLR LDL-C > 1,4 g/l ;
LDL-C > 1 g/l si : FH, diabète avec atteinte d’organe ou FDRCV majeur, MCV sévère, polyvasculaire ou progression rapide Si patient dans critères ci-dessus
HDL-C : High-Density Lipoprotein-Cholesterol ; LDL-C : Low-Density Lipoprotein-Cholesterol ; LDLR : Low-Density Lipoprotein Receptor ; FDRCV : facteur de risque cardiovasculaire ; FH : hypercholestérolémie familiale ; heFH : hypercholestérolémie familiale hétérozygote ; hoFH : hypercholestérolémie familiale homozygote ; MCV : maladie cardiovasculaire ; RCV : risque cardiovasculaire ; TH : traitement hypolipémiant.
teuse dans le diabète. Les nouvelles recommandations françaises ont fixé le cadre de cette prise en charge. La baisse du LDL-C jusqu’à l’objectif fixé selon le niveau de risque cardiovasculaire individualisé représente
nouvelle classe thérapeutique, constituée par les inhi- biteurs de PCSK9, très efficaces sur la baisse du LDL-C et très bien tolérés, est toujours en attente d’AMM en
France. ■
Les auteurs déclarent avoir des liens d’intérêts avec les laboratoires Amgen, MSD et Sanofi.
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2018/recos.pdf
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