DOSSIER
Complications cardiovasculaires du diabète
Traitements hypolipémiants et prévention cardiovasculaire chez les sujets diabétiques : actualités et perspectives
Lipid-lowering treatments and cardiovascular prevention in diabetic subjects: news and perspectives
R. Valéro*, S. Béliard*
* Service de nutrition, maladies méta- boliques et endocrinologie, hôpital de la Conception, AP-HM, Marseille ; université d’Aix-Marseille, Inserm UMR 1062, Inra UMR 1260, faculté de médecine, Marseille.
L
a maladie cardiovasculaire athéromateuse constitue la principale cause de mortalité chez les patients diabétiques. La prise en charge synergique des facteurs de risque cardiovasculaire est indispensable pour prévenir les événements cardio vasculaires ainsi que leurs récidives. Parmi ces facteurs de risque, on retrouve les dyslipidémies et en particulier le lien entre le taux de LDL (Low-Den- sity Lipoprotein)-cholestérol (LDL-C) et la maladie cardiovasculaire athéromateuse (1). De nouvelles recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS) et un consensus français récent ont fixé le cadre de la prise en charge des dyslipidémies (2, 3).De nouvelles thérapies sont disponibles.
Objectifs lipidiques des nouvelles recommandations françaises
Les dernières recommandations françaises de la HAS de février 2017, qui se sont largement appuyées sur le consensus français (Société française d’endocri- nologie [SFE], Société francophone du diabète [SFD]
et Nouvelle Société francophone d’athérosclérose [NFSA]) de 2016, ont classé les patients diabétiques selon 3 niveaux de risque cardiovasculaire. En effet, l’évaluation du risque cardiovasculaire à l’aide de l’outil SCORE (Systematic Coronary Risk Estimation) ne s’adapte pas aux patients diabétiques qui sont souvent considérés à risque cardiovasculaire élevé ou très élevé. Outre l’âge et la coexistence d’autres facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension artérielle [HTA], tabagisme, antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire précoce, taux de HDL [High-Density Lipoprotein]-cholestérol [HDL-C]
abaissé), les patients diabétiques de type 1 ou 2 sont à risque :
➤ modéré : si âge < 40 ans sans facteur de risque cardiovasculaire ni atteinte d’organe cible ;
➤ élevé : si âge < 40 ans avec au moins un facteur de risque cardiovasculaire ou une atteinte d’organe cible ; ou si âge ≥ 40 ans sans facteur de risque cardio vasculaire ni atteinte d’organe cible ;
➤ très élevé : si âge ≥ 40 ans avec au moins un facteur de risque cardiovasculaire ou une atteinte d’organe cible ; ou chez les patients en prévention secondaire.
L’objectif en termes de LDL-C est une valeur infé- rieure à 1,3 g/l si le niveau de risque cardiovasculaire est modéré ; inférieure à 1 g/l si le risque est élevé ; inférieure à 0,7 g/l ou une réduction d’au moins 50 % si l’objectif cible ne peut être atteint dans le risque très élevé.
Traitements hypolipémiants
Statines
De nombreuses études ont montré le bénéfice cardiovasculaire du traitement par statine chez les patients diabétiques en prévention primaire et secondaire. Une méta-analyse a notamment regroupé les données de 18 686 patients diabétiques issus de 14 essais cliniques randomisés. Après un suivi moyen de 4,3 ans, il a été montré pour chaque baisse de 1 mmol/l de LDL-C, une réduction significa- tive de 9 % de la mortalité totale qui est comparable à la réduction de 13 % des patients non diabétiques.
Cette diminution de la mortalité totale est due à une baisse significative de la mortalité vasculaire
© Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition 2018;22(3-4):84-9.
»
Les inhibiteurs de PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin Kexin type 9) sont une nouvelle classe
thérapeutique très efficace dans la baisse du LDL-C. cardiovasculaire
Statines
Highlights
»The atherosclerotic cardio- vascular disease is the leading cause of death in diabetes.
»The treatment of the dys- lipidemias and especially the excess of LDL-cholesterol (LDL-C) allows the primary and the secondary prevention of cardiovascular events.
»A new French consensus and guidelines from the French National Authority for Health (HAS) have set the framework for the management of dyslip- idemias.
»Statins represent the first- line treatment of the excess of LDL-C.
»The statin-fenofibrate asso- ciation can be used in high and very high cardiovascular risk patients.
»PCSK9 (Proprotein Conver- tase Subtilisin Kexin type 9) inhibitors are a new thera- peutic class highly effective in the reduction of LDL-C.
Keywords
Diabetes Dyslipidemias Fibrates PCSK9 inhibitor New french guidelines Cardiovascular disease Statins
de 13 %. Par rapport aux sujets non diabétiques, les résultats de cette étude rapportent également une baisse significative et non différente : des évé- nements coronariens majeurs (22 %), des revas- cularisations coronariennes (25 %), des accidents vasculaires cérébraux (AVC) [21 %] et des événe- ments vasculaires majeurs (21 %). L’efficacité des statines a pu être montrée en prévention primaire et secondaire mais aussi dans tous les sous-groupes étudiés, notamment chez les patients diabétiques de type 1 et 2 et ceux à risque cardio vasculaire plus faible (4). Une récente méta-analyse a confirmé l’intérêt du traitement par statine en prévention pri- maire (5). Toutes ces données permettent de retenir le choix des statines en première intention pour la baisse du LDL-C et la prévention cardiovasculaire (figure, p. 28).
Ézétimibe
L’étude IMPROVE-IT, associant l’ézétimibe versus placebo à la simvastatine 40 mg chez des patients venant de faire un syndrome coronarien aigu, a montré, chez les 27 % de patients diabétiques inclus dans l’étude avec un suivi médian de 6 ans, une baisse significative de 14 % du critère primaire composite (décès cardiovasculaire, événements coronariens majeurs ou AVC non fatal) dans le groupe simvastine-ézétimibe. Cette différence n’est pas retrouvée dans le groupe de sujets non diabétiques (6). La prescription d’ézétimibe doit être envisagée en association si la dose optimale de statines ne permet pas d’atteindre l’objectif de LDL-C (figure, p. 28). En cas d’intolérance aux sta- tines, il est recommandé d’utiliser l’ézétimibe voire la colestyramine (2, 3).
Acide nicotinique
L’étude AIM-HIGH, associant la niacine versus placebo à la simvastatine 40 ou 80 mg ± ézétimibe chez 3 414 patients en prévention secondaire (dont plus d’un tiers de patients diabétiques), a été arrêtée après un suivi moyen de 3 ans pour inefficacité de la niacine sur les critères primaires et secondaires
malgré une augmentation du HDL-C et une baisse du LDL-C et des triglycérides (7). Une méta-ana- lyse confirme l’absence de réduction de la mortalité cardiovasculaire sous niacine même s’il existe une réduction significative des infarctus du myocarde (IDM) et des revascularisations coronariennes (8).
Ce traitement n’est plus commercialisé en France.
Inhibiteurs de la CETP
Une méta-analyse sur les inhibiteurs de la CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein), dont l’effet principal est l’augmentation du HDL-C, n’a montré aucun bénéfice de ces traitements com- parativement au placebo sur la morbi-mortalité cardiovasculaire (8). L’étude de phase III ILLUMI- NATE (torcétrapib versus placebo en association à l’atorvastatine) chez 15 067 sujets, dont 45 % de patients diabétiques, a mis en évidence une aug- mentation significative du risque d’événements cardiovasculaires et de mortalité toute cause dans le groupe torcétrapib malgré une augmentation de 72 % du HDL-C et une baisse de 25 % du LDL-C.
Ces effets délétères du torcétrapib pourraient être expliqués par des effets hors cible de la molécule comme une élévation du sodium, des bicarbo- nates et de l’aldostérone sériques avec une aug- mentation de la pression artérielle et une baisse du potassium (9). Cependant, une étude très récente (REVEAL : anacétrapib versus placebo en association à l’atorvastatine) chez 30 449 sujets en prévention secondaire dont 37 % de patients diabétiques a montré, sur un suivi médian de 4,1 ans, une baisse significative de 9 % du critère primaire (premier événement coronarien majeur) dans le groupe ana- cétrapib sans différence entre les sujets diabétiques et non diabétiques (10). Il n’est pas recommandé actuellement d’utiliser des médicaments pour aug- menter le HDL-C en prévention cardiovasculaire dans le diabète (3).
Oméga-3
Une méta-analyse d’essais contrôlés randomisés (plus de 30 000 sujets) rapporte un effet neutre des
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Complications cardiovasculaires du diabète
LDL-C non à l’objectif (TG < 5 g/l)
Statine
Persistance TG
≥ 5 g/l
LDL-C à l’objectif
+ Ezétimibe + Fénofibrate
(avis spécialisé) + Statine (avis spécialisé)
+ ω-3 (avis spécialisé) TG < 5 g/l
etLDL-C LDL-C
LDL-C LDL-C à l’objectif etTG ≥ 2 g/l
et HDL-C ≤ 0,4 g/l ou non-HDL-C non à l’objectif
et RCV au moins élevé
Fibrate TG ≥ 5 g/l malgré MHD
HDL-C : high-density lipoprotein-cholesterol ; LDL-C : low-density lipoprotein-cholesterol ; MHD : mesures hygiénodiététiques ; RCV : risque cardiovasculaire ; TG : triglycérides.
Figure. Arbre décisionnel relatif à la prise en charge des dyslipidémies (2, 3).
Traitements hypolipémiants et prévention cardiovasculaire chez les sujets diabétiques : actualités et perspectives
oméga-3 sur la mortalité et les événements cardio- vasculaires (11). Les oméga-3 à longue chaîne à forte dose sont actuellement indiqués dans l’hypertrig- lycéridémie ≥ 5 g/l résistant aux mesures hygiéno- diététiques et à une dose optimale de fibrate (2, 3).
Fibrates
Une méta-analyse de 18 essais contrôlés rando- misés (45 058 sujets) a montré pour le groupe de sujets sous fibrates, une réduction significative des événements cardiovasculaires majeurs (10 %) et des événements coronariens (13 %) mais sans réduction de la mortalité cardiovasculaire ou de la mortalité totale. Les analyses de sous-groupes n’ont pas mis en évidence de différence en fonction du caractère primaire ou secondaire de la prévention et de la présence ou non de diabète (12). L’étude FIELD, réalisée spécifiquement chez 9 795 patients diabé- tiques de type 2 (fénofibrate versus placebo sans statine à l’entrée dans l’étude), n’a pas montré de différence significative sur la réduction des événe- ments coronariens mais une réduction significative de 24 % des infarctus non fatals et une tendance non significative à l’augmentation de la mortalité coronarienne. La totalité des événements cardio- vasculaires et les revascularisations coronariennes sont significativement réduites. L’étude ACCORD, associant le fénofibrate versus placebo à la simvas- tatine chez 5 518 patients diabétiques de type 2,
n’a pas montré de différence significative entre les 2 groupes concernant le critère primaire (événe- ments cardiovasculaires majeurs fatals et non fatals) ou les critères secondaires. Les analyses de sous- groupes préspécifiés suggèrent un bénéfice possible chez les hommes et les sujets présentant une hyper- triglycéridémie ≥ 2,04 g/l associée à une baisse du HDL-C ≤ 0,34 g/l (13). Une méta-analyse a confirmé l’intérêt des fibrates dans le sous-groupe de sujets présentant une dyslipidémie athérogène résiduelle (élévation des triglycérides, baisse du HDL-C mais aussi hyperlipidémie postprandiale et augmentation quantitative des LDL petites et denses) qui est fré- quente chez les sujets diabétiques et/ou obèses, et/
ou présentant un syndrome métabolique, avec une réduction significative de 35 % des critères définis pour chaque étude qui n’est pas retrouvée dans le groupe sans dyslipidémie athérogène (14).
Les fibrates sont ainsi indiqués en première intention après échec des mesures hygiénodiététiques dans les hypertriglycéridémies sévères (≥ 5 g/l) pour limiter le risque de pancréatite aiguë. Ils sont aussi préco- nisés, pour réduire le risque cardiovasculaire, en asso- ciation à une statine (uniquement le fénofibrate) pour les patients à risque cardiovasculaire élevé ou très élevé qui ont un LDL-C à l’objectif mais une dyslipi- démie athérogène persistante : triglycérides ≥ 2 g/l et HDL-C ≤ 0,4 g/l ou cholestérol non HDL non à l’objectif (2, 3) [figure].
Inhibiteurs de PCSK9
◆Intérêts thérapeutiques
Parmi les sujets à risque cardiovasculaire élevé ou très élevé, dont l’immense majorité des patients diabétiques, une majorité sont au-dessus des objec- tifs de LDL-C (soit < 1 g/l pour le risque élevé et
< 0,7 g/l pour le risque très élevé) [15]. Les raisons de cet échec sont multiples : inertie et mauvaise observance thérapeutiques dans un contexte pério- dique de révisionnisme en lipidologie niant l’évi- dence scientifique du rôle athérogène de l’excès de LDL-C ; patients mauvais répondeurs aux trai- tements ; effets secondaires des hypolipidémiants ; taux de LDL-C de base très élevé (comme dans l’hy- percholestérolémie familiale génétique). Pour cer- taines de ces raisons, le développement de nouvelles thérapies hypocholestérolémiantes s’est fortement accéléré ces dernières années et ce sont 2 anti- corps monoclonaux anti-PCSK9 qui sont les plus avancés : l’alirocumab et l’évolocumab. Après avoir été approuvés par les agences du médicament amé-
[AEM]) en 2015, ils sont maintenant disponibles dans de nombreux pays notamment européens. Ils représentent une classe thérapeutique prometteuse, très efficace dans la baisse du LDL-C avec un bon profil de sécurité et de tolérance selon les données actuelles. Au-delà de cette baisse très importante du LDL-C, les anticorps anti-PCSK9 ont un effet d’élévation du HDL-C (entre +6 à 7 %), de baisse de la lipoprotéine (a) [Lp(a)] autour de 25 % (16), ainsi qu’une baisse des triglycérides variable selon les études. L’essai ODYSSEY DM-INSULIN a montré une efficacité comparable à 6 mois de l’alirocumab en ajout de statine comparativement au placebo chez les patients diabétiques de type 1 et 2 sous insuline sur la baisse du LDL-C (-48 % et -49 % respectivement versus placebo), du non-HDL-C, de l’apolipoprotéine B et de la Lp(a) et sans effet sur l’équilibre glycémique (17).
En France, les inhibiteurs de PCSK9 ne disposent pas encore de l’autorisation de mise sur le marché (AMM), leur coût étant un frein actuel à leur rem- boursement par la Sécurité sociale.
◆Efficacité sur la plaque d’athérome
L’étude GLAGOV randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a montré chez 968 patients sous statine présentant au moins une plaque coro- narienne ≥ 20 % lors d’une coronarographie et une plaque ≤ 50 % pour le suivi par échographie vas- culaire intraluminale, une baisse significative du volume de la plaque de 0,95 % dans le groupe évo- locumab contre une augmentation de 0,05 % dans le groupe placebo, et une régression de plaque signi- ficativement plus fréquente dans le groupe évolo- cumab par rapport au placebo (64,3 % versus 48,9 % des patients) [18].
◆Efficacité cardiovasculaire
Des données sur l’effet cardiovasculaire des inhibi- teurs de PCSK9 sont maintenant disponibles. Les études OSLER-1 et OSLER-2, ouvertes randomi- sées contrôlées, ayant inclus 4 465 patients, ont montré, dans une analyse préspécifiée exploratoire, une réduction significative des événements cardio- vasculaires de 53 % à 1 an dans le groupe évolo- cumab plus traitement standard versus traitement standard (19).
L’étude ODYSSEY LONG TERM, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a montré dans une analyse post-hoc chez des patients à haut risque cardiovasculaire sous traitement hypolipé-
de 80 semaines dans le groupe alirocumab par rapport au placebo (20).
Deux méta-analyses évaluant l’utilisation d’in- hibiteurs de PCSK9 (alirocumab et évolocumab) ont été réalisées à partir de certaines études de phases II et III randomisées, contrôlées. La pre- mière, incluant 10 159 patients, montre une baisse significative de la mortalité totale (55 %), des IDM (51 %) et non significative de la mortalité cardiovasculaire (50 % ; p = 0,084) et des angors instables (39 % ; p = 0,676) [16]. La deuxième, qui a inclus 13 083 patients, met en évidence une baisse significative de la mortalité totale (57 %), non signi- ficative de la mortalité cardiovasculaire (p = 0,1) et des événements cardiovasculaires majeurs (p = 0,07) dans le groupe inhibiteurs de PCSK9 (21). Les limites de ces études proviennent principalement du faible nombre d’événements cardiovasculaires et de décès.
Les études randomisées, en double aveugle, contrô- lées versus placebo de suivi de la morbi-mortalité cardiovasculaire doivent apporter les éléments de preuve d’un rôle des inhibiteurs de PCSK9 dans l’incidence des événements cardiovasculaires. Les résultats de l’étude ODYSSEY-OUTCOMES (aliro- cumab) devraient être présentés cette année. L’étude FOURIER qui vient d’être publiée montre, quant à elle, chez 27 564 patients en prévention secondaire avec un LDL-C ≥ 0,7 g/l ou un non-HDL-C ≥ 1 g/l sous statine ± ézétimibe, une réduction significative de 15 % des événements cardiovasculaires (associant : décès cardiovasculaires, IDM, AVC, angor instable avec hospitalisation, revascularisation coronaire) et de 20 % des événements cardiovasculaires majeurs (associant : décès cardiovasculaires, IDM, AVC) dans le groupe évolocumab versus placebo (22).
L’analyse, préspécifiée en fonction du statut diabé- tique (11 031 patients soit 40 % de l’effectif) à l’en- trée dans l’étude, a montré une réduction similaire des événements cardiovasculaires (17 % versus 13 %) dont les majeurs (18 % versus 22 %) entre les groupes de sujets diabétiques et non diabétiques sans effet sur l’équilibre glycémique ou l’apparition de nou- veaux cas de diabète sous traitement et avec la même tolérance (23).
◆Indications
L’alirocumab et l’évolocumab sont indiqués en Europe (par l’AEM), chez l’adulte présentant une hyper cholestérolémie primaire (hétérozygote fami- liale et non familiale) ou une dyslipidémie mixte, en complément d’un régime alimentaire :
DOSSIER
Complications cardiovasculaires
du diabète Traitements hypolipémiants et prévention cardiovasculaire chez les sujets diabétiques : actualités et perspectives
➤ en association avec une statine seule ou une statine avec d’autres thérapies hypolipémiantes chez les patients ne pouvant atteindre leur objectif de LDL-C, sous statine à dose maximale tolérée ;
➤ seul ou en association avec d’autres thérapies hypolipémiantes chez les patients intolérants aux statines, ou chez ceux pour qui les statines sont contre-indiquées.
L’évolocumab est autorisé chez l’adulte et l’adoles- cent à partir de 12 ans présentant une hypercholes- térolémie familiale homozygote en association avec d’autres thérapies hypolipémiantes.
Le consensus français de 2016 et les recommanda- tions de la HAS de 2017 n’ont pas intégré cette classe thérapeutique dans la stratégie de prise en charge des dyslipidémies dans l’attente des résultats des
études de morbi-mortalité cardiovasculaire.
Au-delà des indications définies par les autorités de santé européenne (AEM) et américaine (FDA), et compte tenu du coût de ces nouveaux traitements et des contraintes budgétaires des divers systèmes de santé, plusieurs groupes d’experts ont essayé de définir des groupes de patients pouvant bénéficier du meilleur rapport coût/efficacité de ces traitements (tableau) [24-26].
Conclusion
La prise en charge des dyslipidémies constitue un des points-clés dans la stratégie de prévention pri- maire et secondaire de la maladie cardiovasculaire Tableau. Critères permettant d’envisager la prescription d’un inhibiteur de PCSK9 selon les groupes de patients définis.
Groupes de patients Prétraitement Critères
Recommandations de la National Lipid Association (NLA) [25] : LDL-C ≥ 1,9 g/l avant traitement
MCV athéromateuse (surtout si FDRCV additionnels) Intolérance aux statines
Statine à dose maximale tolérée
± ézétimibe
Statine à dose maximale tolérée
± ézétimibe
Statine à dose maximale tolérée
± ézétimibe
Statine à dose maximale tolérée
± ézétimibe
Statine à dose maximale tolérée
± ézétimibe TH
Âge : 40 à 79 ans et LDL-C ≥ 1 g/l ou non-HDL-C ≥ 1,3 g/l (si FDRCV contrôlés) Âge : 40 à 79 ans et LDL-C ≥ 0,7 g/l ou non-HDL-C
≥ 1 g/l (si FDRCV non contrôlés ou FH) Âge : 18 à 39 ans et LDL-C ≥ 1 g/l ou non-HDL-C
≥ 1,3 g/l (si FDRCV non contrôlés ou FH) HoFH : LDL-C ≥ 0,7 g/l ou non-HDL-C ≥ 1 g/l
LDL-C ≥ 0,7 g/l ou non-HDL-C ≥ 1 g/l
RCV très élevé
Recommandations de l’European Society of Cardiology (ESC) et de l’European Atherosclerosis Society (EAS) [26] : FH sans MCV athéromateuse
hoFH
MCV athéromateuse
Intolérance aux statines
Statine à dose maximale tolérée + ézétimibe
TH à dose maximale tolérée
± LDL-aphérèses
Statine à dose maximale tolérée
± ézétimibe
Ézétimibe
LDL-C > 1,8 g/l sans facteur de sévérité LDL-C > 1,4 g/l si facteur de sévérité dont le diabète avec atteinte d’organe ou 1 FDRCV majeur Évolocumab pour tous les patients sauf ceux avec mutation négative-négative du LDLR LDL-C > 1,4 g/l ;
LDL-C > 1 g/l si : FH, diabète avec atteinte d’organe ou FDRCV majeur, MCV sévère, polyvasculaire ou progression rapide Si patient dans critères ci-dessus
HDL-C : High-Density Lipoprotein-Cholesterol ; LDL-C : Low-Density Lipoprotein-Cholesterol ; LDLR : Low-Density Lipoprotein Receptor ; FDRCV : facteur de risque cardiovasculaire ; FH : hypercholestérolémie familiale ; heFH : hypercholestérolémie familiale hétérozygote ; hoFH : hypercholestérolémie familiale homozygote ; MCV : maladie cardiovasculaire ; RCV : risque cardiovasculaire ; TH : traitement hypolipémiant.
cette prise en charge. La baisse du LDL-C jusqu’à l’objectif fixé selon le niveau de risque cardio- vasculaire individualisé représente la priorité pour la majorité des patients. Les statines demeurent la pierre angulaire et le traitement de première
sistance d’une dyslipidémie athérogène résiduelle.
Une nouvelle classe thérapeutique, constituée par les inhibiteurs de PCSK9, très efficaces sur la baisse du LDL-C et très bien tolérés, est toujours en attente
d’AMM en France. ■
Les auteurs déclarent avoir des liens d’intérêts avec les laboratoires Amgen, MSD et Sanofi.
1. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1.
Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies.
A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017;38:2459-72.
2. Béliard S, Bouhanick B, Bruckert E et al. Consensus sta- tement on the management of dyslipidaemias in adults.
Diabetes and Metabolism 2016;42:398-408.
3. HAS. Principales dyslipidémies : stratégies de prise en charge. Février 2017.
4. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators, Kearney PM, Blackwell L et al. Efficacy of cholesterol-lowe- ring therapy in 18686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008;371:117-25.
5. Taylor F, Huffman MD, Macedo AF et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2013;(1):CD004816.
6. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387-97.
7. AIM-HIGH Investigators, Boden WE, Probstfield JL et al.
niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med 2011;365:2255-67.
8. Verdoia M, Schaffer A, Suryapranata H et al. Effects of HDL-modifiers on cardiovascular outcomes: a meta-analysis of randomized trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2015;25:9-23.
9. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M et al. Effects of torce- trapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007;357:2109-22.
10. HPS3/TIMI55–REVEAL Collaborative Group, Bowman L, Hopewell JC et al. Effects of anacetrapib in patients with
atherosclerotic vascular disease. N Engl J Med 2017;377:
1217-27.
11. Hooper L, Thompson RL, Harrison RA et al. Risks and benefits of omega 3 fats for mortality, cardiovascular disease, and cancer: systematic review. BMJ 2006;332:752- 60.
12. Jun M, Foote C, Lv J et al. Effects of fibrates on cardio- vascular outcomes: a systematic review and meta-analysis.
Lancet 2010;375:1875-84.
13. ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB et al.
Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mel- litus. N Engl J Med 2010;362:1563-74.
14. Sacks FM, Carey VJ, Fruchart JC. Combination lipid therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med 2010;363:692-4.
15. Reiner Ž, De Backer G, Fras Z et al. Lipid lowering drug therapy in patients with coronary heart disease from 24 European countries--Findings from the EUROASPIRE IV survey. Atherosclerosis 2016;246:243-50.
16. Navarese EP, Kolodziejczak M, Schulze V et al. Effects of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 antibo- dies in adults with hypercholesterolemia. Ann Intern Med 2015;163:40-51.
17. Leiter LA, Cariou B, Müller-Wieland D et al. Efficacy and safety of alirocumab in insulin-treated individuals with type 1 or type 2 diabetes and high cardiovascular risk: The ODYSSEY DM-INSULIN randomized trial. Diabetes Obes Metab 2017;19:1781-92.
18. Nicholls SJ, Puri R, Anderson T et al. Effect of evolo- cumab on progression of coronary disease in statin-treated patients: The GLAGOV randomized clinical trial. JAMA 2016;316:2373-84.
19. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015;372:1500-9.
20. Robinson JG, Farnier M, Krempf M et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. NEngl J Med 2015;372:1489-99.
21. Lipinski MJ, Benedetto U, Escarcega RO et al. The impact of proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 serine pro- tease inhibitors on lipid levels and outcomes in patients with primary hypercholesterolaemia: a network meta-analysis.
Eur Heart J 2016;37:536-45.
22. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease.
N Engl J Med 2017;376:1713-22.
23. Sabatine MS, Leiter LA, Wiviott SD et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evo- locumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:941-50.
24. Farnier M. Proprotein convertase subtilisin kexin type 9 inhibitors: update from clinical trials to real-world expe- rience. Curr Opin Lipidol 2016;27:597-604.
25. Orringer CE, Jacobson TA, Saseen JJ et al. Update on the use of PCSK9 inhibitors in adults: recommendations from an expert panel of the National Lipid Association. J Clin Lipidol 2017;11:880-90.
26. Landmesser U, Chapman MJ, Stock JK et al. 2017 Update of ESC/EAS Task Force on practical clinical guidance for proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition in patients with atherosclerotic cardiovascular disease or in familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2017 [Epub ahead of print].
