Intérêts de la désensibilisation dans la rhinite allergique

MISE AU POINT

Intérêts de la désensibilisation dans la rhinite allergique

Benefits of immunotherapy in allergic rhinitis

G. Mortuaire*, J. Nevoux**, J.F. Papon***

* Service d’ORL et de chirurgie cervico -faciale, hôpital Huriez, CHRU de Lille ; Lille Inflammation Research International Center, Inserm.

** Service d’ORL et de chirurgie cervico -faciale, APHP, CHU du Kremlin-Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre ; Inserm U1185, université Paris-Sud, Le Kremlin-Bicêtre.

*** Service d’ORL et de chirurgie cervico-faciale, APHP, CHU du Kremlin-Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre ; université Paris-Sud, institut Mondor de recherche biomédicale, Inserm U955, équipe 13, CNRS ERL-7240, université Paris-Est, Créteil.

L

Parallèlement aux traitements symptomatiques (antihistaminiques, corticostéroïdes et anti- leucotriènes) et à l’éviction des allergènes, l’immuno thérapie antiallergénique (ITA) constitue à l’heure actuelle le seul traitement à visée étiologique susceptible de modifier l’évolution de la maladie allergique et de diminuer la fréquence d’un asthme que l’on retrouve dans 40 % des cas de RA (1, 3-4).

De nombreux travaux ont permis de développer cette approche thérapeutique en décrivant les résul- tats de la voie sous-cutanée (immunothérapie par voie sous-cutanée [SCIT]) puis, plus récemment, de la voie sublinguale (immunothérapie par voie sublin- guale [SLIT]) en gouttes et en comprimés. Pourtant, l’ITA reste une option thérapeutique insuffisamment exploitée, en particulier par les ORL.

Mécanismes immunobiologiques de l’immunothérapie

antiallergénique

L’atopie respiratoire correspond à la production d’IgE lors de l’inhalation de pneumallergènes communs.

La réaction immunitaire allergique fait intervenir une réponse lymphocytaire de type Th2 (sécrétion de cytokines : IL-4, IL-5, IL-9 et IL-13) et une réponse humorale IgE. Lors de la répétition des expositions à l’allergène, les complexes immuns IgE-antigène déclenchent la dégranulation des mastocytes, à

l’origine de la réaction inflammatoire muqueuse et du recrutement d’autres cellules effectrices (poly- nucléaires éosinophiles, basophiles) [3].

L’ITA consiste en l’administration régulière d’extraits allergéniques spécifiques purifiés par voie générale ou locale. Cette exposition répétée modifie le profil immunitaire du patient en orientant la réponse immunitaire vers la production de lymphocytes de profil Th1 et de lymphocytes T régulateurs (Treg) libérant 2 cytokines inhibitrices, l’IL-10 et le TGFβ (4- 5). Une augmentation transitoire du taux d’IgE peut s’observer lors de l’instauration d’une ITA (6). Ces IgE sont considérées comme non fonctionnelles, incapables d’activer la dégranulation mastocytaire.

Indications et utilisation de l’immunothérapie

antiallergénique dans la rhinite allergique

Selon les recommandations de l’ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) [1], l’ITA est indi- quée dans la RA modérée ou sévère (80 % des cas de RA), persistante ou intermittente (saisonnière ou perannuelle), insuffisamment contrôlée par les trai- tements symptomatiques. Elle est recommandée à partir de 5 ans, dans la mesure où l’identification des premiers signes d’une réaction anaphylactique est dif- ficile avant cet âge. Des contre-indications absolues et relatives ont été formulées en 2015 par l’European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) [tableau] (7). Une ITA ne devrait pas être instaurée pendant la grossesse, mais peut être poursuivie si elle était bien tolérée avant la conception (3).

Les voies d’administration de l’ITA sont la voie injec- table sous-cutanée et la voie sublinguale en gouttes et en comprimés. Les allergènes administrés par SCIT et SLIT en gouttes sont des allergènes préparés spécifi- quement pour un individu (APSI) : ils ne font pas l’objet

» L’ITA, lorsqu’elle est introduite suffisamment tôt, serait susceptible de réduire le risque de survenue d’un asthme et de nouvelles sensibilisations.

» Les formes sublinguales (en gouttes ou en comprimés) apportent des résultats comparables à ceux de la voie sous-cutanée, tout en proposant une utilisation plus simple et, a priori, moins risquée.

Asthme Acariens

Highlights

»Allergic rhinitis (AR) is highly prevalent and is prone to sig- nificantly alter patients’ quality of life.

»Allergen immunotherapy (AIT) is the sole etiologic treat- ment that impacts natural pro- gression of allergic disease in the airways.

»Numerous recent studies have proven that AIT is efficient in improving the symptoms of AR and in reducing the use of palliative treatments (e.g. corti- costeroids and antihistamines).

»Early AIT in AR could reduce the risk of developing asthma and new allergies.

»Compared to subcutaneous injected AIT, sublingual AIT (drops or tablets) shows similar efficiency, with the advantages of a simpler use and probably a lower incidence of severe adverse effects.

Keywords

Allergy Rhinitis Immunotherapy Asthma House dust mite d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) et

sont remboursés à 65 %. Les allergènes concernés sont les acariens, les pollens de graminées, d’arbres, d’her- bacées, les phanères d’animaux, les moisissures et certains insectes. Les APSI administrés en comprimés ont été introduits plus récemment. Ils ont fait l’objet d’une AMM et sont remboursés à 15 %. À ce jour, ils existent pour les pollens de graminées et les acariens.

La prescription doit être réalisée par un praticien formé à l’allergologie. Elle requiert la réalisation de prick-tests ou du dosage des IgE spécifiques (RadioAllergoSorbent Test [RAST]). Le lien entre la sensibilisation et la symptomatologie clinique aller- gique doit être établi. La SCIT commence par une phase d’initiation pendant laquelle la dose d’aller- gène injecté de manière hebdomadaire augmente progressivement pendant 3 à 4 mois et se poursuit par une phase d’entretien d’au moins 3 ans, pendant laquelle les injections sont répétées toutes les 4 à 6 semaines. Le patient doit rester au cabinet médical au moins 30 mn après l’injection, en raison du risque

de réaction allergique systémique. La SLIT en gouttes commence par une phase d’initiation de doses crois- santes plus courte. Le patient s’administre lui-même le traitement, à domicile. Le fluide doit être laissé sous la langue pendant 2 à 3 mn, puis être avalé.

La SLIT en gouttes dans la RA pollinique est le plus souvent utilisée en régime pré- ou cosaisonnier. La SLIT en comprimés est également réalisée à domi- cile, sauf l’administration du premier comprimé, qui s’effectue au cabinet. En effet, étant donné le délai très court des réactions liées à la première dose, une surveillance de 15 mn est recommandée. En ce qui concerne la SLIT en comprimés dans la RA pollinique, il y a 2 régimes d’entretien : pré- et cosaisonnier sur 3 ans pour le pollen extrait allergénique de grami- nées, ou continu sur 3 ans pour le pollen extrait allergénique de graminées de phléole des prés, ce dernier ayant été validé dans des essais cliniques randomisés versus placebo en double aveugle. La SLIT en comprimés pour la RA aux acariens (Der- matophagoides pteronyssinus et Dermatophagoides farinae) a été validée en traitement continu de 1 an dans un essai de phase III incluant 992 patients.

Résultats de l’immunothérapie antiallergénique

Efficacité sur les symptômes

Plusieurs revues et méta-analyses ont été publiées sur la RA saisonnière et perannuelle, qui cherchaient à mesurer l’efficacité de l’ITA sur la réduction des symptômes, l’amélioration de la qualité de vie et la diminution de la consommation des traitements symptomatiques.

Concernant la RA saisonnière, 2 méta-analyses ont démontré l’efficacité de la SLIT et de la SCIT sur une population totale de plus de 2 000 patients (6). Une troisième méta-analyse a montré un impact clinique relatif moyen de la SLIT en gouttes comparable à celui des corticostéroïdes topiques et supérieur à celui des antihistaminiques et des antileucotriènes (8).

Concernant la RA perannuelle aux acariens, la méta-analyse du groupe GA²LEN (Global Allergy and Asthma European Network), qui a comparé Tableau. Contre-indications absolues (A) et relatives (R) à

l’immunothérapie antiallergénique (7).

Condition clinique SCIT SLIT

Asthme (partiellement contrôlé) R R

Asthme (non contrôlé) A A

Maladies auto-immunes en rémission R R Maladies auto-immunes actives

(ne répondant pas aux traitements) A A

Tumeurs malignes A A

Bêtabloquants R R

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

de l’angiotensine (IEC) Aucune Aucune Inhibiteurs de la monoamine oxydase

(IMAO) Aucune Aucune

Pathologies cardiovasculaires R R

Grossesse (instauration d’une ITA) A A Grossesse (poursuite d’une ITA) Aucune Aucune

Enfants (< 2 ans) A A

Enfants (2-5 ans) R R

Tout autre groupe d’âge Aucune Aucune VIH (stades A, B ; CD4+ ≥ 200/µl) R R

Sida A A

Maladies psychiatriques R R

Infections chroniques R R

Immunodépressions R R

Utilisation d’immunosuppresseurs R R ITA : immunothérapie antiallergénique ; SCIT : immunothérapie sous-cutanée ; SLIT : immunothérapie sublinguale.

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Intérêts de la désensibilisation dans la rhinite allergique

194 patients (adultes et enfants) recevant une SLIT en gouttes et 188 patients recevant un placebo, fait état d’une réduction significative des symptômes et de l’utilisation des médicaments de recours avec la SLIT (9).

La SLIT par comprimés a fait l’objet de plusieurs travaux spécifiques permettant de valider son effi- cacité pour réduire les symptômes et la consom- mation des traitements de recours dans la RA aux pollens de graminées et, plus récemment, dans la RA aux acariens.

Les études ayant comparé l’efficacité de la SCIT et de la SLIT sont rares, et leur méthodologie, de faible niveau de preuve, ne permet pas de tirer de conclu- sion fiable quant à la supériorité d’une méthode sur l’autre.

Effet rémanent après interruption de l’immunothérapie antiallergénique Certains auteurs évoquent une persistance des effets pendant au moins 3 ans, voire 12 ans, après l’arrêt de l’ITA, à la fois pour la SCIT et la SLIT (4). Bien qu’il n’existe pas à l’heure actuelle de consensus formel sur la durée optimale de l’ITA, les méta-analyses publiées en 2005 et 2011 indiquaient que l’efficacité de la SLIT était supérieure avec les protocoles de traitement de plus de 12 mois (4). Les laboratoires recommandent quant à eux des protocoles de trai- tement de 3 ans.

Efficacité chez les patients mono- ou polysensibilisés

Les patients monosensibilisés sont ceux chez les- quels l’ITA est la plus efficace. Une polysensibili- sation est en revanche très fréquemment observée dans la RA (70 à 80 % des cas) [10]. Des travaux récents ont montré que l’ITA contre un seul aller- gène (acariens ou pollens de graminées) était d’ef- ficacité équivalente chez des sujets polysensibilisés, adultes ou enfants (10). Il est néanmoins important que les symptômes de la RA soient principalement liés à l’unique allergène ciblé par l’ITA. En revanche, lorsque l’ITA est réalisée contre chaque allergène pour lequel le patient présente des IgE positives, la concentration des APSI est généralement diminuée, ce qui réduit leur efficacité respective (11). Au-delà de 2 allergènes traités, l’efficacité réelle de l’ITA doit être remise en question.

Conséquences de l’immunothérapie antiallergénique sur le plan

immunobiologique

Plusieurs études ont évalué les conséquences immuno biologiques humorales de l’ITA, mais les résultats obtenus sont très variables. S.H. Kim et al.

n’ont pas observé de modification des taux d’éosino- philes entre un bras traité par SCIT contre les aca- riens et un bras placebo (11). La méta-analyse menée par M.A. Calderon et al. sur la SCIT a retrouvé une augmentation significative des taux d’IgG et d’IgG4 à la suite d’une ITA (6). La méta-analyse sur la SLIT publiée en 2011 fait état de résultats comparables à ceux de la SCIT, avec une augmentation des taux d’IgG et d’IgG4 (12). La méta-analyse conduite par le groupe GA²LEN sur la SLIT décrit une diminution de la réponse aux prick-tests dans seulement 3 des 12 études sélectionnées (9).

L’étude de l’efficacité locale de l’ITA reste à mener et pourrait s’appuyer sur la mesure, au sein des sécrétions nasales, des cytokines Th2 et des proté- ines d’activation des cellules effectrices (tryptase, protéine cationique des éosinophiles).

Tolérance et observance

L’ITA expose à un risque de réactions systémiques sévères qui dépend du type d’ITA, de l’allergène utilisé, du protocole de la phase d’instauration et de la sévérité de l’allergie. Les facteurs, liés au traite- ment ou au patient, identifiés comme pouvant être associés au risque de réaction sévère sont le surdo- sage, l’interruption suivie de la reprise du protocole, une réaction systémique antérieure, une réaction locale importante, des lésions ou des infections orales, un asthme sévère ou non contrôlé ou encore une période de forte exposition aux allergènes.

Dans la SCIT, les réactions locales sont fré- quentes (de 26 à 86 % des injections) et souvent bien tolérées (3). La revue Cochrane de 2007 sur la SCIT regroupant les données obtenues sur 13 études (557 patients) décrit des réactions sévères de type anaphylactique nécessitant un recours à l’adrénaline dans 3,5 % des cas (6).

Ces réactions sévères surviennent dans 70 % des cas dans les 30 mn qui suivent l’injection, ce qui justifie la période de surveillance après injection recommandé par l’EAACI dans la SCIT. Une revue portant sur les effets indésirables sévères de la SCIT a évalué le risque de décès à 1 pour 2 millions de doses injectées.

La SLIT est bien tolérée, et ses risques sont limités.

Une revue de la littérature concernant les effets indé- sirables de la SLIT portant sur 4 378 patients (soit l’équivalent de 1 181 000 doses de traitement) a rap- porté essentiellement des réactions muqueuses orales dans 40 à 75 % des cas, notamment lors de la phase d’instauration du traitement. Des réactions systé- miques de type gastro-intestinal sont aussi observées.

Cette revue décrivait 11 réactions sévères (0,2 % des patients) de type anaphylactique chez des patients ayant suivi des protocoles atypiques comportant des allergènes non standardisés ou des surdosages et chez des patients ayant déjà présenté des signes d’into- lérance à la suite d’un premier traitement par SCIT.

L’efficacité de l’ITA nécessite que l’observance des patients soit optimale. Une revue portant sur 10 000 patients traités par SLIT a retrouvé un taux d’abandon de protocole de 14 %, à la fois dans le bras ITA et le bras placebo. Ce taux est plus important dans les études de plus de 12 mois, en cas d’utilisation de SLIT en comprimés ou en cas de survenue d’un effet indésirable (13). Une analyse rétrospective menée aux Pays-Bas et portant sur 6 486 patients ayant bénéficié d’une ITA montre bien que l’observance dans les condi- tions d’une utilisation en vie réelle était beaucoup moins bonne : seuls 18 % des patients avaient suivi un protocole complet de 3 ans (23 % dans la SCIT, 7 % dans la SLIT) [14]. Ces résultats soulignent la nécessité d’un suivi régulier et d’une information du patient sur les effets indésirables habituellement observés pour améliorer l’observance en pratique clinique.

Effets de l’immunothérapie antiallergénique sur la maladie allergique

La maladie allergique respiratoire est considérée comme une entité unique touchant à la fois les voies aériennes supérieures et inférieures. L’introduction d’une ITA pourrait permettre de différer, voire d’em- pêcher la survenue d’un asthme faisant suite à une RA.

Cet effet préventif reste à démontrer à long terme.

L’essai randomisé PAT (Preventive Allergy Treatment), portant sur 205 enfants âgés de 6 à 14 ans présentant une RA aux pollens de graminées ou de bouleau, a montré une diminution significative de l’incidence des symptômes d’asthme chez les patients initialement indemnes d’atteinte bronchique en cas de SCIT sur 3 ans, comparativement à un groupe contrôle (15).

Cet effet persistait lors du suivi de 10 ans après le protocole.

En revanche, la méta-analyse menée par M. Kris- tiansen et al., publiée en 2016, confirme les résultats de l’étude PAT à court terme, mais le maintien du bénéfice de l’ITA à long terme sur l’apparition de l’asthme est incertain (16). L’action préventive de la SLIT sur l’apparition de l’asthme n’est pas encore prouvée. Les résultats préliminaires à paraître de l’étude GAP (Grazax® Asthma Prevention), qui compare la SLIT et un placebo, chez 812 patients âgés de 5 à 12 ans, sembleraient ne pas confirmer cette action préventive.

En cas d’asthme associé à la RA, l’ITA peut être une option thérapeutique utile à la fois sur les plans rhinologique et bronchique. L’étude menée par J.C.

Virchow et al., réalisée chez 834 adultes atteints d’asthme et de RA aux acariens, décrit une diminu- tion du risque d’exacerbation asthmatique après SLIT en comprimés pendant au moins 7 mois (17).

H. Mosbech et al. ont décrit une diminution de la quantité de corticostéroïdes inhalés nécessaire au maintien du contrôle de l’asthme associé à la RA aux acariens après SLIT en comprimés (18). L’ARIA suggère que l’ITA peut être utilisée en cas de RA associée à un asthme, bien que le niveau de preuve scientifique soit limité (1).

L’ITA pourrait par ailleurs prévenir le développement de nouvelles sensibilisations. D’après une étude réa- lisée chez 147 enfants monosensibilisés aux acariens dans le cadre d’une RA, 35 % de ceux qui avaient bénéficié d’une SCIT pendant 5 ans ont développé une nouvelle sensibilisation, contre 54 % dans le groupe contrôle (19). Une étude de P.A. Eng et al. a retrouvé des résultats comparables dans la RA aux pollens de graminées après SCIT de 3 ans (20). Les effets persistaient, même après 12 ans de suivi.

Des travaux comparables ont été menés dans la SLIT.

Un essai ouvert réalisé chez 216 enfants atteints de RA, monosensibilisés et ayant reçu soit une SLIT pendant 3 ans (acariens, pollens ou bouleau), soit un traitement médical, a décrit un taux de nouvelle sensibilisation de 3,1 % dans le bras SLIT versus 34,8 % dans le bras contrôle (21). La méta-ana- lyse de M. Kristiansen et al. confirme ces résultats à court terme, sans preuve tangible d’un bénéfice persistant sur le risque de nouvelles sensibilisations à long terme (16).

Conclusion

L’efficacité de l’ITA est démontrée à la fois dans l’amé- lioration fonctionnelle de la RA et dans la diminution du recours aux traitements symptomatiques. L’ITA

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permettrait aussi de prévenir l’apparition d’un asthme ou de nouvelles sensibilisations, mais ce bénéfice à long terme nécessite d’être confirmé. La possibilité qu’elle offrirait de prévenir à la phase primaire une sensibilisation aux pneumallergènes chez des enfants à risque d’allergie est en cours d’évaluation.

Son utilisation a été facilitée par le développement de la voie sublinguale. Son schéma de mise en place et sa bonne tolérance en font une méthode particulièrement intéressante. Les formes en

comprimés sont déjà disponibles pour la RA aux pollens de graminées et aux acariens, et de nou- veaux comprimés sont en cours d’évaluation dans la RA aux pollens d’arbre (bouleau) et d’herbacées (par exemple, l’ambroisie).

Ces progrès permettent au praticien ORL de s’in- vestir dans la prise en charge globale de la RA, depuis le diagnostic clinique et biologique jusqu’au traite- ment, à la fois symptomatique (médical et chirur- gical) et étiologique, par l’ITA. ■

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Références bibliographiques

G. Mortuaire déclare avoir des fonctions d’expertise pour ALK.

J.F. Papon déclare avoir des fonctions d’expertise pour ALK.

J. Nevoux déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.