Interest and terms of using ﬂuorescence-guided cystoscopy in 2011 for bladder cancer management: Review of the French Urological Oncology Committee

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ARTICLE DE REVUE

Intérêt et modalités pratiques de la cystoscopie de ﬂuorescence en 2011 pour la prise en charge des carcinomes urothéliaux de la vessie : une revue du Comité de cancérologie de l’Association franc ¸aise d’urologie

Interest and terms of using ﬂuorescence-guided cystoscopy in 2011 for bladder cancer management: Review of the French Urological Oncology Committee

H. Wallerand

^∗

, M. Rouprêt , S. Larré , N. Houédé , Y. Neuzillet , E. Compérat , H. Quintens , G. Pignot , C. Roy , M. Soulié , C. Pﬁster , le Comité de

cancérologie de l’AFU

Serviced’urologieduCHUPellegrin,letripode,universitéVictor-Segalen, 33074Bordeaux,France

Rec¸ule14mai2011;acceptéle10aoˆut2011 DisponiblesurInternetle16septembre2011

MOTSCLÉS

Tumeursdelavessie; Cystoscopie;

Fluorescence; Pronostic; Carcinomeinsitu

Résumé

Objectif.—La cystoscopie en lumière fluorescente représente unprogrès essentiel pour la visualisationdestumeursdela vessie.Elles’estimposéecommeunoutilcomplémentaireà lacystoscopieenlumièreblanchedanslapriseenchargedestumeursdelavessien’infiltrant paslemuscle(TVNIM)etdanscertainesindications.L’objectifdecetravailestdedonnerune vision exhaustivedesparticularitésde lacystoscopie enlumièrefluorescente àtraversune sélectionpertinentedelalittérature.

Matérielsetméthodes.—L’ensembledesdonnéesproviennentd’unerechercheMedline^® en languefranc¸aise et anglaiseen utilisantles motsclés: tumeurs dela vessie;cystoscopie; ﬂuorescence;pronostic;carcinomeinsitu.

Résultats.—Aucunedonnéedeniveaudepreuve1n’aétérecensée.Lacystoscopieenlumière fluorescenteutiliséeencomplémentdelacystoscopieenlumièreblancheamélioreraitletaux dedétectiondestumeursdelavessieetenparticulierdeslésionsplanes,diminueraitletauxde tumeurrésiduelleetletauxderécidive.Sonutilisationdansdesindicationscliniquesdéfinies permetd’apporterunbénéficeaupatient.

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:herve.wallerand@chu-bordeaux.fr(H.Wallerand).

doi:10.1016/j.purol.2011.08.027

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Conclusion.—Lacystoscopieenlumièreﬂuorescenteencomplémentdelalumièreblancheest unprogrèsdanslapriseenchargethérapeutiquedesTVNIM.Lebénéﬁceentermedetauxde récidivesembleévidentmaisnécessiteencoredesétudesd’envergure.L’impactsurletauxde progressionn’apasétémontré.

KEYWORDS Urinarybladder neoplasms;

Cystoscopy;

Fluorescence;

Prognosis;

Intraepithelial neoplasm

Summary

Aim.—Fluorescence-guidedcystoscopyisausefultoolforbladdertumourdetectioninassocia- tionwithwhite-lightcystoscopyanddecreasestheresidualtumourrate.Theaimofthestudy wastoprovideanoverviewofthepertinentliteratureonthissubject.

Materialsandmethods.—ThedatawereprovidefromaMedline^® researchbyusingthefol- lowkeywords:urinarybladderneoplasms;cystoscopy;ﬂuorescence;prognosis;intraepithelial neoplasm.

Results.—Noevidence1leveldatawasavailable.Thefluorescence-guidedcystoscopyimproves thebladdercancerdetectionrate,especiallytheflatlesions,andimprovetherecurrence-free survivalbydecreasingtheresidualtumourrate.Thespecificindicationsforfluorescence-guided cystoscopyinthediagnosisandmanagementofnon-muscleinvasive bladdercancer(NMIBC) shouldbenefitthepatients.

Conclusion.—Thefluorescence-guidedcystoscopyisabeneficaltoolinassociationwithwhite- lightcystoscopyinNMIBCdiagnosis.Ithasbeenshowntohaveapositiveimpactonrecurrence- freesurvivalbutnotonprogression-freesurvival.Moreinvestigationswithsignificantfollow-up shouldbeleadinthefuturetoaccuratelyassessitstherapeuticimpactonpatients.

Introduction

Lapriseenchargedestumeursdelavessien’infiltrantpasle musclevésical(TVNIM)constitueundéfisuscitantunintérêt permanentdansledéveloppementdenouvellestechniques de diagnostic etde surveillance. Le problème majeur de la cystoscopie en lumière blanche (LB) est la difficulté à visualiserleslésionstumoralesplanescommelecarcinome insitu(CIS)etcertaineslésionspapillaires,avecpourconsé- quenceunerésectionincomplète.Lacystoscopieenlumière fluorescente(LF)représente àcet effetunprogrèsessen- tiel.Cediagnosticphotodynamique(PDD)aindéniablement améliorélasensibilitédedétectiondelacystoscopiemais au prix d’un taux élevéde faux positifs.Cette technique permetuneprise enchargedes tumeursdela vessieplus pertinenteavecunréelimpactsurlepronostic.

Matériels et méthodes

Les données sur les carcinomes urothéliaux et sur la fluorescence ont été explorées dans Medline^® (http://www.ncbi.nlm.nih.gov) en utilisant les mots clés MeSH suivants ou une combinaison de ces mots clés: tumeurs de la vessie; cystoscopie; fluorescence; lésions planes; CIS. Aucune donnée de niveau de preuve 1n’étaitdisponible. Ainsi,lesarticlesobtenusontensuite été sélectionnés sur leur méthodologie, leur langue de publication(anglais/français), leurpertinenceparrapport au sujet traité etleur date de publicationparun groupe d’experts(ccAFUvessie).Lebutn’apasétépasderecenser tous les articles sur ce sujet mais plutôt de donner une vision exhaustive et systématisée des particularités de la

cystoscopiedeﬂuorescenceetdesonintérêtéventueldans lestumeursdevessie.

Résultats

Principe du diagnostic photodynamique (PDD)

Il s’agit d’une technique qui renforce le contraste visuel entre les cellules bénignes et les cellules malignes par l’interaction d’une lumière spécifique sur un agent photosensibilisant quiprésente une affinité particulière pour lescellulestumorales.Celas’appuiesurl’utilisationd’une molécule exogène (photosensibilisant) qui va s’accumuler préférentiellement dans les cellules néoplasiques et émettreunefluorescencedans labanderougeaprèsexci- tation en bleu violet (=380—470nm), et qui facilite la visualisation dela tumeur.Cela nécessite un équipement spécifiqueimpliquantunsurcoûtsupérieurà5000euroset comprenant une source de LB xénon avec une filtration bleue, un processeur, une tête de caméra, un câble de lumièrenonautoclavable.Ilfautcontrebalancercesurcoût aveclesbénéficesquecelapourraitapporterentermede qualitédetraitementetsurveillancedupatient.

À ce jour, trois agents photosensibilisants sont dispo- nibles, deux prodrugs (acide 5-aminolévulinique ou ALA et héxaminolévulinate [HAL]) et une substance naturelle, l’hypericine.Uneprodrugestunepetitemoléculedénuée d’activitéphotochimiquequivainitierdanslescellulesune série deréactions biochimiquesconduisant àlaformation de ladrogue photosensibilisatrice. Le 5-ALAa étéla pre- mière prodrug à être administrée par voie topique pour le photodiagnosticdes tumeurs de la vessie [1]. Il induit in situ la formation endogène transitoire de porphyrines

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Tableau1 Tauxdedétectiondestumeursdevessiepar cystoscopieenhéxaminolévulinate.

Études Sensibilité

LB(%) LF(%)

ÉtudePCB201[13] 73 96

ÉtudePCB301[6] 78 93

ÉtudePCB302[14] 79 93

ÉtudePCB303[12] 77 97

LB:lumièreblanche;LF:lumièreﬂuorescente.

photoactives,qui sontsélectivement accumulées dans les cellules cancéreuses. Le HAL, un dérivé lipophile du 5- ALA,augmente laproduction de ces porphyrines,tout en réduisant le temps de synthèse et à une dose bien infé- rieure au 5-ALA, cequi permetainsi deréduire le temps d’instillationdanslavessieetd’améliorerladétectiondes tumeurs.L’hypericineestuncomposépolycycliquearoma- tique naturel de la classe des dérivés des quinones avec depuissantespropriétésphotoactives.Lemécanismedela sélectivitétumoraleresteinconnu,etsembleliéauxmodi- ﬁcationsdel’architecturetissulaireinduiteparleprocessus malin.

Le 5-ALA est le photosensibilisant le plus utilisé mais il dispose d’une faible biodisponibilité ce qui nécessite de fortes concentrations, un temps de contact avec la muqueuseurothélialesupérieuràuneheureetauﬁnalun résultatmoyenavecunedistributionhétérogènedecemar- queurau seindu tissutumoral [2].Le HAL, sonester, est quandà lui plus lipophile avecune meilleure pénétration cellulaire,untempsdecontactnécessaireinférieurà une heure,etune ﬂuorescence deuxfois supérieure pour une concentrationmoindre[3].Seul le HAL(Hexvix^®)a l’AMM enFrance.

Performances diagnostiques

La première publication sur la cystoscopie en LF avec le 5-ALA date de 1992 [4]. Depuis plus d’une décade, les publications ont montré la supériorité indéniable pour la détection tumorale de la cystoscopie en LF comparée à la cystoscopie enLB [5].La majorité desétudes publiées concernent le 5-ALA mais, à l’heure actuelle, le nombre d’études comparatives entre le HAL versus LB et le HAL versus 5-ALAestinsufﬁsant [6].Cependant,lespremières étudesd’évaluationduHAL(Hexvix^®)ontmontrésasupério- ritécomparéeàlaLB(Tableau1).Uneseuleétudeamontré lasupérioritéduHALsurle5-ALAavecunesurviesansréci- dive(SSR)àhuitansde82%enHALcontre80%en5-ALAet 67%enLB[7].

LasupérioritédelacystoscopieenLFsurcelleenLBest indiscutableavecuneSSRà24moisde89,6%contre65%, respectivement[8].Ainsiledélaimoyenderécidiveserait decinqà huitmoisenLBetde12—17moisenLFavecun avantageenfaveurdela LFquipersistaitau delàdehuit ans[9].L’impactdelacystoscopieenLFsurlasurviesans progressionresteinsufﬁsantévaluéavecuneseuleétudequi amontréunimpactpositif[10].

Tableau2 Tauxdefauxpositifs.

Études LB(%) LF(%)

ÉtudePCB301[13]:211patients 10 13 ÉtudePCB302[14]:196patients 31 39 ÉtudePCB303[12]:146patients 26 37 ÉtudePCB305[15]:365patients 10—11 12 LB:lumièreblanche;LF:lumièreﬂuorescente.

Tableau3 Tauxdedétectionducarcinomeinsitu(CIS).

Études TauxdedétectionduCIS

LB(%) LF(%)

ÉtudePCB303[12] 68 95

Lacystoscopie enLFpermettraitdediagnostiquer20% de tumeurs papillaires et 23% de CIS supplémentaires par rapport à la cystoscopie en LB seule, avec 17% des patients bénéﬁciant d’une prise en charge thérapeutique pluscomplète[5,11,12].

Lacontrepartie del’améliorationdu tauxdedétection tumoraleestuneaugmentationdutauxdefauxpositifs.Cela setraduitparunespécificitécompriseentre35et66%.La visiontangentielleauniveaudel’urètreprostatique,lecol vésicaletletrigoneestsourced’unefluorescencenontumo- rale,de même que des situations comme une instillation récentedeBCG,unerésectionrécentedevessie.Ilestainsi recommandéd’attendreneufà 12semainesaprèsune ins- tillationdeBCGpourànouveauréaliserunecystoscopieen LF.Lamitomycine,neprovoqueaucuneinflammationuro- théliale,etn’estpasàl’origined’unefaussefluorescence.

Avecl’expérienceetl’améliorationdelaqualitédumaté- riel,letauxdefauxpositifsenLFtendàrejoindreceluien LB(Tableau2)[5].L’observationdelamuqueuseurothéliale sousunanglede90^◦ àl’aided’optique30^◦ ou70^◦ permet delimiterlesfauxpositifs.

L’utilisation de la cystoscopie en LF a considérable- ment modifié le taux dedétection de lésions planes, qui représentent jusqu’à 10% des lésionsretrouvées [16]. Le diagnosticduCISreposeessentiellementsurlescytologies urinaires.Malgréunesensibilitéélevéepourledépistagede lésionsdehautgrade,iln’endemeurepasmoinsquelafiabi- litédesrésultatsestaléatoireetque,parconséquent,tout moyensusceptibled’améliorerletaux dedétectiondeCIS esttoujourssouhaitable.Laplupartdesétudesd’évaluation d’efficacité du HAL (Hexvix^®) ont toutes confirmées la supérioritéde la cystoscopie en LF pour détecter un CIS comparéeàlacystoscopieenLB[17](Tableau3).Danslecas duCIS,cetteaméliorationdeladétectionestunvéritable progrèscarl’impact surle pronosticestréel.Cependant, la détection de lésions planes non tumorales comme les métaplasies,leshyperplasiesoulesdysplasiesdoiventpro- bablement faire l’objet d’une réflexion spécifique pour

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Tableau4 Situations cliniques où un second look est recommandé enraison du risquede tumeur résiduelle etdesous-stadiﬁcation.

IndicationsRe-RTU

Tumeurdevessiemultifocale(risquedeRTUincomplète) Tumeurvolumineuse>30mm(risquedeRTUincomplète) TVNIMàhautrisque(pT1,hautgrade)

AbsencedemusclesurleCRanatomopathologique TVNIM:tumeursdelavessien’inﬁltrantpaslemuscle; RTU: résection transurétrale; Re-RTU: re-résection transurétrale; CR:compte-rendu.

déﬁnirleurrôledansl’histoirenaturelledelatumorigenèse vésicale[18].

Apport thérapeutique

Sil’apportdelacystoscopieenLFestindiscutablepouramé- liorerletauxdedétectiontumorale,notammentdelésions planescommele CIS, l’impactsur laprise enchargethé- rapeutique et l’amélioration du pronostic reste encore à évaluer [20]. La récidive précoce dans les trois premiers mois témoigne probablement d’une résection incomplète (tumeurrésiduelle)etconstitueunfacteurpronosticpéjo- ratifqu’ilest possibled’améliorer. Lessituationsà risque detumeurrésiduellesont bienidentifiéesainsique celles desous-stadificationtumoralequifontcourirlerisqued’un traitementnonadapté(Tableau4).Certainessituationsfont que 10—20% des tumeurs dela vessie passent inaperçues lorsd’unecystoscopieenLB(multifocalité,volumetumoral important,saignementperopératoire, CIS) [19]. Ce risque detumeurrésiduelleaggraveletauxderécidivemaisaussi de progression, notamment dans le cas de tumeurs pT1 [21].LepourcentagedetumeurrésiduelledanslesTaserait de 10% et de 33%—53% dans les T1avec un risque de sous-stadificationsupérieurà 10%lorsqu’il s’agitdeT1de hautgrade[22]. Actuellement,une seconderésectionest conseilléequatreàsixsemainesaprèslarésectioninitiale afin deminimiser à lafois le risquede tumeurrésiduelle maisaussi le risque de sous stadification de tumeurs non infiltrantesàhautrisque(niveaudepreuve2)(Tableau4).

LacystoscopieenLFréduiraitlerisquedetumeurrésiduelle enle divisantdemoitiéavec,globalement,uneréduction du taux de tumeur résiduelle de 59% [23]. La SSR serait évaluéeà89,6%à12et24moiscontre73,8%à12moiset 65,9% à 24mois en LB (p=0,004) [24]. La diminution du risquede tumeurrésiduelle serait surtout proﬁtable dans lecasdetumeursnoninﬁltrantesàhautrisque(pT1,haut grade,CIS)oùilaétémontréquelerisquedeprogression passaitde19à 82% encas detumeurpT1résiduelle[20].

Celaaétéconﬁrmédansuneétuderécenteportantsurplus de150pT1G3oùletauxderécidiveétaitde29,9%lorsde lacystoscopieenLFet56,6%lorsdelacystoscopieenLB (p<0,001)etuntauxdedétectiondeCISde35,4et21,8%, respectivement[25]. Ainsi, d’autres études correctement déﬁniesdoiventabsolumentêtremenéesavantdeconclure prématurémentenlasupérioritéd’unetelletechnique[26].

Tableau5 Indications decystoscopieenlumièreﬂuo- rescente(AFU2011).

Tumeurdevessiemultifocale Tumeurvolumineuse>30mm Récidivetumoraleprécoce Cytologiesdehautgradepositives

Surveillancedelésionsàhautrisque(T1,G3,etCIS) LF:lumièreﬂuorescente;CIS:carcinomeinsitu.

Récemment,uneétudeprospectivemulticentriqueran- domiséecontradictoirequiconcernaitl’améliorationdela SSRaétépubliée.SilacystoscopieenLF(5-ALA)apermisun meilleurtauxdedétection(88,5%versus84,7%;NS),laSSR (64%(5-ALA)versus72,8%[LB])à12moisnemontraitaucun avantageenfaveurdelacystoscopieenLF(p=0,2216)[27].

Applications cliniques

Les recommandations européennes (EAU 2011) [28] et franc¸aises(AFU2011)[29]restentdifférentesconcernantles indicationsd’utilisationdelacystoscopieenLF.Pourl’EAU, laﬂuorescencedoitselimiterauxpatientssuspectsd’avoir une tumeur de haut grade(cytologies urinairespositives, antécédentsdetumeurdehautgrade)(niveaudepreuve2).

L’AFU,quantàelle,recommandel’utilisationdela cysto- scopieenLFpourlediagnosticduCIS(niveaudepreuve2)et identiﬁedessituationscliniquesdanslesquelslacystoscopie enLFestindiquée(Tableau 5)etpourlesquelleslebéné- ﬁceàutiliser l’Hexvix^® sembleraitindiscutable. C’estune techniqueprésentantunebonnetoléranceetpeud’effets secondaires.

Outrel’impactthérapeutiqueattenduparl’amélioration deladétectiondetumeurs,l’impactéconomiquedecette nouvelle technique reste encore mal estimer. En effet, l’acquisitiondumatérielnécessaireimpose unsurcoût.Le tauxinférieurderécidivedansungroupedepatientstraités encystoscopieenLF(18%)comparéautauxderécidived’un groupedepatientstraitésencystoscopieenLB(42%)surun suivi médian de 7,1ans a retrouvé uncoût de 1750euros parpatienttraitéencystoscopieenLBcontre450eurospar patienttraitéencystoscopieenLF[28].L’économiegéné- réeparpatientetparrésectionenLFaétéde168euros.Il s’agitd’uneétudeeuropéenne(Allemagne)quinepeutpas s’appliqueràtouslespays.Néanmoins,celarendnécessaire d’autresétudessurl’impactéconomiquedecettetechnique tout entenantcompte del’impact, nonchiffrable,sur le patient.

Futur

La technologie Narrow-BandImaging(NBI) comportedeux spectres bleuetvert (=415nmet540nm) quivamettre enévidencelescapillairessuperﬁcielsdel’urothélium.Cela nenécessiteaucuneinstillationpréalable.Lesrésultatsdes premières études comparant le NBI à la LB sont encou- rageantes avec untaux de détectionde 94,7% enNBI et 79,2%enLB(p<0,001)etuntauxdefauxpositifsde31,6% enNBIet24,5%enLB(p<0,001) [30]. Latechnologie NBI enﬁbroscopiepourraitêtre utiliséeenassociationavecla

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LB pour le suivi des patients, mais l’impact économique ainsiquelebénéficecliniqueresteàévaluer[3,31,32].La réflexionsur lafibroscopieenLF estunpeu plusavancée et pourrait à l’avenir être pratiquer lors de la consulta- tion [5]. Elle n’est pas recommandée actuellement mais pourrait devenir un standard lorsque les difficultés tech- niques seront résolues. Quelques études ont montré la supérioritédela fibroscopieenLFsur lafibroscopieet la cystoscopieenLBmaislacystoscopieenLFgardesaposi- tion deleader [33,34]. Une étude de phaseIII menée en Allemagne(HELENA)devraitapporterundébutderéponse courant2011.

Conclusion

L’améliorationdutauxdedétectiontumoraleapportéepar l’utilisation de lacystoscopie en fluorescenceen complé- mentdelacystoscopieenLBapermisuneaméliorationde laSSR. Celareprésente unvéritable progrèsdans laprise enchargeetlesuividesTVNIMsansmajorationfinancièresi sonutilisationrépondàdesindicationsprécises.Néanmoins, lebénéficecliniquefourniauxpatientsnécessiteencorede menerdesétudessupplémentaires.

Déclaration d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeconﬂitsd’intérêtsen relationaveccetarticle.

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