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NOUVELLES
médecine/sciences 1990 ; 6 : 700-1F
acteurs neurotrophiques, le cercle s'agrandit
La liste déjà longue des facteurs à activité neurotrophique vient de s'enrichir d'un nouveau membre baptisé, simultanément par deux équipes différentes (Y. A. Barde, RFA, et G . D . Yancopoulos, USA), neurotrophine-3 (NT-3). Forte du consensus (fortuit
?)
qui semble s'être établi sur le choix du nom, l'Histoire conservera sans doute cette double paternité en oubliant les vingt-quatre heures d'écart entre les parutions des deux publications [ 1 , 2 ] . Cette pro téine s'inscrit donc en numéro 3 dans la famille du facteur neurotrophique prototype découvert en 1 95 1 par R. Levi-Montalcini et V. Hambur ger [ 3 ] , le NGF (nerve growth factor). Une remarquable homologie de structure et de fonctions avait récem ment permis d'adjoindre au NGF, le BDNF ( brain-derived neurotrophic factor [ 4JY et il y avait tout lieu de penser que NGF et BDNF ne seraient que les premiers candidats d ' une famille beaucoup plus large. Il suffisait pour cela de considérer le nombre de tra vaux qui suggèrent que la dépen dance de l 'infinie diversité de popu lations neuronales vis-à-vis des fac teurs trophiques, d'abord durant leur développement puis pendant la vie adulte, est un phénomène général conditionnant leur survie.Homologie structurale. La simili tude de séquence protéique observée entre NGF et BDNF concerne plus particulièrement les régions flanquan tes des six résidus cystéine impliqués dans la formation des ponts disulfu res
[
4] . Ces mêmes régions sont éga lement, en ce qui concerne le NGF, les mieux conservées dans la phylo génie. Cette double observation sem ble avoir servi de point de départ auxétudes menées par Barde et Y anco poulos, puisque c'est en utilisant comme amorces de l'ADN en PCR (polymerase chain reaction) des oligonu cléotides correspondant à deux de ces régions qu ' ils ont effectué une analyse génomique de diverses espè ces. Après sélection des séquences amplifiées par la PCR et hybridation avec de l 'ADN génomique de rat, leurs résultats révélèrent, outre les gènes codant pour le NGF et le BDNF, un gène nouveau, conservé dans de nombreuses espèces, parmi lesquelles le rat, la souris, le poulet et l 'homme : celui de NT-3 .
La comparaison des séquences du gène NT-3 avec celles de NGF et de BDNF montre, outre les cystéines initiatrices de ces travaux, une homo logie significative (au -dessus de
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-1 39 -90 -40
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REI
PRORat
20 % , figure 1) dans trois régions du gène, dont deux sont situées dans le précurseur et la troisième correspond à la partie mature présomptive de la protéine. L'alignemept optimalisé des séquences et la correspondance des sites de clivage permet en effet de penser que, de même que le NGF et le BDNF, NT-3 aurait deux précur seurs distincts, un court et un long. La protéine mature serait un poly peptide de 1 1 9 acides aminés présen tant une identité structurale de 57 % avec le NGF et de 58 % avec le BDNF (figure 2).
Différences fonctionnelles. Bien que
l 'homologie structurale entre les trois protéines soit élevée ( 48 % ), leurs effets biologiques sont en grande par tie distincts. Cette distinction a déjà été faite entre NGF et BDNF qui ,
Rat NT-3 1 0 60 1 1 0 MATURE - -NGF - -BDNF Il
Figure 1 . Correspondances des séquences de N T-3, BDNF e t NGF de rat. Les parties soulignées montrent une correspondance d'au moins 20 % . Deux régions homologues (1 et Il) sont présentes dans les précurseurs ; la région 1 s 'étend en deçà du point STA RT (8) qui marque le début du précurseur court. D'après [2].
V 1 V 2 Y A E H K S H R G E Y S V C D S E S L WV T • • o K S S A I D I R G H Q V T V L G E I K T G N S P V K Q Y F Y E T R C S S T H P V F H M G E F S V C D S V S V Wv • • G D K T T A T D I K G K E V T V L A E V N I N N S V F R Q Y F F E T K C H S D P A R R G E L S V C D S I S E WV T A A D K
K
T A V D M S G G T V T V L E K N P V S K G Q L K Q Y F Y E T K C NT-3 NGF BDNF V 3 V 4 K E A R P V K N G C R G I D D K HW N S Q C K T S O T Y V R A L T S E N N K L V GW RW I R I D T S C V C A L S R K I G R T R A S N P V E S G C R G I D S K HW N S Y C T T T H T F V K A L T T D E K O . A AW R F I R I D T A C V C V L S R K A T R R G N P M G Y T K E G C R G I D K R HW N S Q C R T T Q S Y V R A L T M D S K K R I GW R F I R I D T S C V C T L T I K R G R NT-3 -NGF BDNFFigure 2. Comparaison des séquences d'acides ammes des trois protéines (NT-3, BDNF et NGF} de souris après optima/isation de l'alignement (indiqué par les astérisques}. Les lettres en gras montrent les acides aminés trouvés aux mêmes positions dans les trois protéines. V1 à V4 correspondent aux domaines variables de plus de trois acides aminés successifs. D'après [ 1].
s'ils sont largement connus pour avoir des effets neurotrophique et de survie similaires, s'adressent à des populations cellulaires spécifiques. C'est ainsi gu' in vitro les cellules des ganglions des racines dorsales répon dent aux deux facteurs par une impressionnante pousse neuriti que (5], alors que seul le BDNF peut induire ceùe pousse sur les neurones sensoriels du ganglion du nerf vague (6]. En revanche, le BDNF est sans effet sur les ganglions de la chaîne sympathique sur lesquels l'action du NGF a été mise en évi dence. A l'inverse des précédents, l'effet de NT-3 semble plus ubiqui taire. La neurotrophine-3 est suscep tible d'induire la pousse neuritique des neurones des trois ganglions, avec pourtant une dose efficace plus élevée dans le dernier cas (ganglions sympathiques) et des réponses maxi males différentes de celles des autres facteurs dans chaque cas.
Ubiquitaire encore, mais à une autre échelle, la NT -3 est synthétisée chez le rat dans la totalité des tissus péri phériques analysés - y compris le poumon, le muscle et l'intestin, dans lesquels le NGF est inexistant -avec, pour le rein et la rate, des con centrations en ARN messagers supé rieures aux concentrations cérébrales. La comparaison avec le BDNF est encore plus parlante, celui-ci n'ayant
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été mis en évidence que dans le cer veau, le cœur et, en très légères quantités, dans le poumon et le mus cle. Il est intéressant de noter que la _ NT-3 se trouve synthétisée dans les cibles viscérales du ganglion sensitif du nerf vague et du noyau trigémi nal mésencéphalique dont les neuro nes en culture sont extrêmement sen sibles à un apport de NT-3 [ 1 ] . Bien qu'aucune donnée ne soit encore apparue dans la littérature à ce sujet, il est très probable que la NT-3 agisse par un mode d'action auto erine - synthèse par la cible et action par internalisation des récep teurs après liaison de la molécule -identique à celui du NGF et du BDNF.
Ces données soulignent encore l 'importance d'une diversité des fac teurs trophiques en réponse à celle des types cellulaires du système ner veux. Le nombre absolu des facteurs trophiques ou à activité trophique connus est actuellement très insuffi sant pour correspondre à cette diver sité. Une explication traditionnelle ment admise réside en une différence d'expression spatio-temporelle des différents facteurs qui viendrait s'ajouter à une sensibilité différen tielle des populations neuronales pour chacune de ces molécules. La spéci ficité des réponses physiologiques observées dépendrait ainsi à la fois de
la somme des stimulations, redondan tes ou complémentaires, provoquées par les facteurs présents à un instant donné et de la capacité des cellules à y répondre .
En attendant de nouvelles informa tions, gageons que l ' astucieuse asso ciation d'idées qui a conduit ces deux équipes à ce nouveau résultat sera rapidement mise à profit pour la mise en évidence d'autres molécules.
B. O .
1 . Hohn A , Leibrock J , Bailey K, Barde Y A . Identification and characterization o f a novel member of the nerve growth factor/brain derived neurotrophic factor family. Nature
1 990 ; 344 : 339-41 .
2 . Maison�ierre PC , Belluscio L , Squinto S, et al. Neurotrophin-3 : a neutrophic factor rela ted to NGF and BDNF. Science 1 990 : 247 : 1 446-5 1 .
3 . Levi-Montalcini R , Hamburger V . Selec tive growth-stimulating effects of mouse sar coma on the sensory and sympathetic nervous system of the chick embryo. J Exp Zoo! 1951 ; 1 1 6 : 32 1 -6 1 .
4 . Leibrock J , Lottspeich F , Hohn A , et al. Molecular cloning and expression of brain derived neurotrophic factor. Nature 1989 ; 341 :
1 49-52.
5 . Davies AM, Thoenen H, Barde YA. The response of chick sensory neurons to brain derived neurotrophic factors. J Neurosci 1986 ; 6 : 1 897-904.
6. Snider WD, Johnson EM Jr. Neutrophic molecules. Ann Neural 1 989 ; 26 : 489-505.
