Modalités d’évaluation et résultats des traitements ablatifs dans le cancer de la prostate

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Progrèsenurologie(2017)27,887—908

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Modalités d’évaluation et résultats des traitements ablatifs dans le cancer de la prostate

Evaluation and results of ablative therapies in prostate cancer

R. Renard-Penna

^a

, R. Sanchez-Salas

^b^,^c

, E. Barret

^b^,^c

, J.M. Cosset

^b

, S. de Vergie

^b

, J. Sapetti

^b

, A. Ingels

^b^,^c

, A. Gangi

^d

, H. Lang

^e

, X. Cathelineau

^b^,∗,^c

aServiced’imagerie,hôpitauxTenon-PitiéSalpêtrière,AP—HP,UPMCuniversitéParisVI, 75013Paris,France

bDépartementd’urologie,institutmutualisteMontsouris,75014Paris,France

cUniversitéParisDescartes,75006Paris,France

dServicederadiologieinterventionnelle,CHUdeStrasbourg,67000Strasbourg,France

eServicedechirurgieurologique,CHUdeStrasbourg,67000Strasbourg,France

DisponiblesurInternetle20septembre2017

MOTSCLÉS

Traitementsablatifs; Prostate;

Évaluation; Résultats

Résumé

Objectif.—Établirunétatdeslieuxdesmodalitésd’évaluationetdesrésultatsactuelsdes traitementsablatifsinsitudanslecancerdelaprostatelocalisé.

Matérielsetméthodes.—Une recherche bibliographique à partir de Medline (http://www.ncbi.nlm.nih.gov) et Embase (http://www.embase.com) a été réalisée et les articlesontétésélectionnéssurleurméthodologie,leurlanguedepublication(anglais/franc¸ais) etleurpertinence.Aprèssélection,102articlesontétéanalysés.

Résultats.—L’interprétation des résultats des traitements ablatifs est souvent difﬁcile au regarddel’hétérogénéitédesindications,destechniquesetdesmodalitésd’évaluation.Cepen- dant,lessérieslesplusrécentesetlesplushomogènesrapportentdesrésultatsencourageants, tantsurleplancarcinologiquequefonctionnel.Surleplancarcinologique,lesbiopsiespost- thérapieablative,quireprésententlecritèreessentiel,sontindemnesdecellulestumorales enzonetraitéedans75à95%descas.Parallèlement,lestatutfonctionnelurinaireetsexuel préopératoireestpréservé(ouretrouvéprécocement)enpostopératoiredansplusde90%des cas.Lesdifférentesétudesmettentenévidencedesrésultatsquidépendentégalementdutype d’énergieselonlevolumeprostatiqueetlalocalisationdel’«indexlésion»ciblée.

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:xavier.cathelineau@imm.fr(X.Cathelineau).

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2017.08.003

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888 R.Renard-Pennaetal.

Conclusion.—L’évaluation histologiquepost-traitementpardesbiopsiesdecontrôleguidées parIRM(voire,danslefutur,pardestechniquesd’échographieinnovantes)représentelaclé de l’évaluation carcinologique des thérapies ablatives dans lecancer de prostate localisé.

Les essaisen courspermettront d’harmoniser lesméthodes d’évaluation et depréciser les indicationsetlesmodalitéstechniquespouroptimiserlesrésultatspourunpatientdonné.

KEYWORDS Ablativetherapies;

Prostate;

Evaluation;

Results

Summary

Objective.—Toperformastateoftheartaboutmethodsofevaluationandpresentresultsin ablativetherapiesforlocalizedprostatecancer.

Methods.—A review of the scientiﬁc literature was performed in Medline database (http://www.ncbi.nlm.nih.gov)andEmbase (http://www.embase.com)usingdifferentasso- ciationsofkeywords.Publicationsobtainedwereselectedbasedonmethodology,languageand relevance.Afterselection,102articleswereanalysed.

Results.—Analysetheresultsofablativetherapiesispresentlydifﬁcultconsideringthehete- rogeneityof indications, techniques andfollow-up. However, results from themost recent andhomogeneous studies areencouraging. Oncologically, postoperative biopsies (themost importantcriteria)arenegative(without anytumorcellsinthetreatedarea)in75to95%.

Functionally,urinaryandsexualpre-operative statusisspared(or recoveredearly) inmore than90%ofthepatientstreated. Moreandmorestudiesunderlinealso thecorrelationbet- weentheresultsandthetechniqueusedconsideringthevolumeoftheglandand,moreover, the‘‘indexlesion’’localization.

Conclusion.—The post-treatmentpathologicalevaluationbybiopsies (targetedwithMRIor, perhapsinanearfuture,withinnovativeultrasonography)isthecornerstoneofoncological evaluationofablativetherapies. Ongoingtrialswillallow to standardizethe follow-upand determinethebestindicationandthebest techniquesinordertooptimizeoncologicaland functionalresultsforeachpatienttreated.

Introduction

Le développement des thérapies ablatives sur un mode focalconduitàuneredéﬁnitiondesmodalitésd’évaluation desrésultatscarcinologiques.Eneffet,sil’appréciationde l’impactfonctionneld’unethérapiefocale peuts’appuyer surlesmêmesméthodesquepourunethérapieglobale,il n’enestpasdemêmepourl’évaluationoncologique.Ainsi, letraitement partieletlapréservation inhérente detissu prostatiquefonctionnelnontraitéinvalidentleseuldosage duPSAcommeoutilderéférencedusuivicarcinologique.

Ilconvientdoncdes’appuyersurlaseuleévaluationobjec- tivedela destructiondes cellulestumorales dans lazone ciblée:l’histologie.Sisesmodalitéstechniquesetchrono- logiquesfontencorel’objetdedébats,labiopsie,appuyée surl’imagerie,estdoncdésormaisle«jugedepaix»dans l’évaluationd’unethérapiefocale.

Sidenombreusesétudesrapportentdesexpériencesde thérapieablativesfocales,l’hétérogénéitédesindications, desmodalitésdetraitementsetdesuiviainsiquelerecul limitétempèrentlesconclusionsquipeuventenêtreissues.

Demultiplesétudesprospectivessontencoursaﬁndemieux déﬁnirlesindicationsetlesmodalitésthérapeutiquesetde suividans lebut d’améliorerle résultatcarcinologique et fonctionnelpourchaquepatient.

Matériels et méthodes

Une recherche bibliographique à partir de Med- line (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/) et Embase (http://www.embase.com/) a été réalisée en utilisant les mots clés (MeSH) suivants seuls ou en combinaison :

«focaltherapy;prostatecancer;focaltherapyévaluation;

focaltherapyresults...».Lesarticlesontétésélectionnés sur leur méthodologie, leur languede publicationet leur pertinence. La bibliographie des articles sélectionnés a permis d’identiﬁer d’autres publications antérieures d’intérêt. Cette recherche a retrouvé 1193 articles pour

« focal therapy in prostate cancer », 659 articles pour

« focal therapy results in prostate cancer », 237 articles pour«focaltherapyevaluationinprostatecancer».Après sélection enfonction deleur pertinence, 102articles ont étéretenusetanalysés.

Résultats

Évaluation et résultats oncologiques

Modalités d’évaluation

L’évaluation de l’efﬁcacité carcinologique d’un traitement ablatif repose sur trois paramètres principaux :

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Évaluationetrésultatsdestraitementsablatifsdanslecancerdelaprostate 889 la biologie (avec le PSA), l’imagerie (IRM) et natu-

rellement l’anatomopathologie (biopsies prostatiques).

L’interprétationn’estpasunivoqueetdépenddeplusieurs éléments:l’étendue dutraitement (globaloufocal)etle typedetraitement(énergieutilisée).

Quelquesoitletypedetraitement,ladurée,générale- mentadmise,dusuivicarcinologiqueenmatièredecancer deprostateest,auminimum,de10années.

Biologie

Critèresd’évaluation

Ilconvienticidedistinguerle suivibiologique d’untraitement ablatif global (traitant toute la glande prostatique) et celui d’un traitement ablatif focal (partiel). En effet, danslecasd’untraitementglobal,lescritèresd’évaluation biologiquessontrelativementbienétablis,àdéfautd’être parfaitementﬁables.

Pouruntraitementglobal,cesontlescritèresdePhoenix quisontcourammentutilisés:nadir+2ng/mL[1].Pourun traitementfocal,dufaitdutraitementpartieldelaglande, il n’existe pas de seuil reconnu de PSA [2]. En effet, si le taux de PSAtotal diminue, cette réductionest liée au volume traité maispeut aussi varier enfonction de mul- tiplesparamètres:selonlescaractéristiquesdutissurestant (présenced’inﬂammationnotamment),selonl’importance del’hypertrophiebénigne,etenﬁnenfonctiondel’âgedu patient[3,4].Defait,aucuncritèreprécisderéductiondu PSAtotaln’estindiquédanslesrecommandations.

PlusieursdérivésdudosageduPSAontétéproposéspour optimiserl’évaluationbiologique des traitementsablatifs.

C’estnotammentlecasdutempsdedoublementduPSA,le PSA«doublingtime»(PSADT).Basésurle principed’une croissance plus rapide des cellules tumorales comparées aux cellules normales, source d’un temps de doublement duPSAplusrapideencasdecancerprésentoupersistant, lePSADT estconsidérécommepouvantêtre leparamètre leplusadaptédanslasurveillanced’untraitementablatif focal mais ne fait toutefois pas encore l’objet d’un réel consensus[2].

Un autredérivé duPSAenvisagédans l’évaluationbio- logique d’untraitement ablatif estla densité duPSA [5].

Celle-ci,liéeauvolumedelaglandeprostatique,estcepen- dantconsidéréecommetrop«radiologue-dépendant»dans la mesure du volume en échographie pour être retenue commecritèreobjectifd’évaluationetdesuivi.

D’autresbiomarqueurs,telslePCA3oulePhiPSAsonten coursd’évaluationpourconnaîtreleurrôleéventueldansle cadred’untraitementablatif.

Périodicité

Encasdetraitementablatifglobal, unPSAsemestriel est recommandédurantlesdeuxpremièresannées,puisannuellement.

En cas de traitement ablatif focal, la dernière confé- rencedeconsensusrecommandeundosagedePSAtousles 3moislapremièreannéesuivantletraitement,puistousles 6moisladeuxièmeannéeetenﬁntous les6moisoutous lesansàpartirdelatroisièmeannée,jusqu’à5ansaprès laprocédure[2].

Imagerie

Contrairement à la surveillance des patients traités par prostatectomie ou radiothérapie, l’imagerie après une

thérapieablativeestuneimageriesystématique,program- mée[6—8].

L’objectifdel’imagerieaprèstraitementpartieloufocal esttriple:

• détecterlesrécidivestumorales;

• guiderlesbiopsiesprostatiques;

• préparerunéventueltraitementderattrapage.

L’imagerie après thérapie focale dépend du type de traitementet dela voie d’abord utilisée, transrectale ou transpérinéale.Ondistinguequatretypesdetraitementpar- tielsoufocaux:

• focalstrict:centrésurlalésionidentiﬁéeenIRM;

• enquadrant:quadrantautourdelalésion;

• hémi-ablation:traitementd’unseullobe;

• subtotal:traitementdelaquasi-totalitédelaprostate.

Enfonctiondecesparamètresonretrouve,enimagerie, unepertecomplète oupartielledel’anatomie zonale,un épaississementdelacapsuleprostatique,uneﬁbrosepéri- prostatique.

Aprèsthérapiefocale,l’imageriepeutêtredemandée:

• précocement:dansles10joursaprèsletraitementpour évaluerl’importance,lalocalisationetl’extensiondela nécroseobtenue;

• àtoutmoment,encasdesuspiciondecomplication,en particulierpourlarecherched’uneﬁstuleurétrorectale;

• tardivement, de fac¸on systématique à 6 mois pour la détectiond’uneéventuellerécidive,puisannuellement.

Dans la littérature, l’imagerie par IRMpost-traitement ablatifasurtoutétéanalyséeaprèstraitementparultrasons etparcryothérapie.

Imagerie postultrasons focalisés à haute intensité (HIFU)

Ladétection des récidives permet d’orienter un nouveau traitementparHIFUouéventuellementdeposerl’indication d’untraitement àviséecurative parradiothérapieoupar chirurgie.

Une récidive est évoquée devant une nouvelle ascensionde lavaleur duPSA. Lesbiopsies systématiques sont recommandéestous les 3à 6 mois, etdès l’ascensionde lavaleurduPSA, maisellesmanquent desensibilité pour détecter les petites récidives, d’où l’intérêt des biopsies cibléesparl’imageriepost-HIFU.LesaspectshabituelsIRM post-thérapeutiquespeuventêtredéﬁnisainsi:

• imagerie précoce (2 à 30jours) (Fig. 1) : l’IRM avec injection (séquence injectée non dynamique axiale et sagittale) permet d’identiﬁer la zone de nécrose sous forme d’une zone dévascularisée entourée d’une cou- ronnederehaussement.L’IRMpermetainsidevériﬁersi lacibleabienététraitée;elledonnedesinformations surl’importancedelanécrose,soncaractèrecompletou incompletetestimelevolumedeparenchymenontraité quiseraitcorréléàl’évolutionduPSA.Elle permetéga- lement de rechercher les complications, en particulier l’extensiondelanécroseàlaparoirectale;

• imagerie tardive à 6 mois (Fig. 2) : l’examen dans la surveillanceàdistancedutraitementestunexamenmul- tiparamétriquecomprenantlesséquencesanatomiqueset lesséquencesfonctionnellesdeperfusionetdediffusion.

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Figure1. IRMpré-etpost(précoceàj10)traitementfocalparHIFU.A.Prétraitement:séquencemorphologiqueT2Wavecciblemédio- prostatiquepostérieuregauche.B.Post-traitementprécoceàj10:séquencedeperfusionavecnécrosecomplèteparfaitementlocalisésur lacible.

Figure2. IRMpré-etpost(tardifà6mois)traitementfocalparHIFU.Prétraitement:ciblemédioprostatiquegauche,postérieure,en hyposignalT2(A),restrictive(B),hypervasculaire(C)PIRADS4/5estiméeà8mm.Post-traitementtardif(6mois):aspectdepertede volumelocaliséavecrétraction(D),ﬁbrosesansanomaliesuspecteenregarddelazonetraitéeouàdistance(absenced’anomaliesurles séquencesfonctionnelles(E,F).

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Évaluationetrésultatsdestraitementsablatifsdanslecancerdelaprostate 891 La perte de volume prostatique est proportionnelle à

l’importancedutraitement.

En cas de traitement subtotal, il existe une perte de volumeprostatiquedeplusde45%[9,10].

Laprostate estglobalementenhyposignalT2avecune pertede l’anatomie zonale. Ilpeut exister unecavité en continuitéavecl’urètre(identique àcelle d’unerésection transurétrale).Lesvésiculesséminalessontglobalementen hyposignalT2.Parailleurs,ilexisteunépaississementdela paroirectaleantérieureetdelacapsulequisontaccolés.

La détection d’une récidive tumorale se fait sur les séquences fonctionnelles. L’association des séquences de perfusionetdediffusionestindispensable.Laséquencede perfusion est, dans ce contexte, la plus sensible pour la détectiondesrécidives.Ellepermetdedifférencierunfoyer tumoralrécidivant,intensémentrehaussésurletempspré- cocedel’injection,d’unezonedeﬁbrosepeuvascularisée.

L’associationdesséquencesmorphologiquesetdeperfusion permetdeguiderlesprélèvementsbiopsiquesetd’enaug- menterlarentabilité[11].Laséquencedeperfusionestplus sensible(80—87% vs63—70%),maismoinsspéciﬁqueque l’associationT2-diffusion(63—68%vs74—78%)[12].

Imageriepostcryothérapie

Imagerieprécoce(2à30jours). Elleestaumieuxeffec- tuéeavecdesséquencesdeperfusionnondynamique.Elle permetune évaluationdu volumeetdelalocalisation de lazonetraitée.Ellerecherched’éventuellescomplications, notammentrectales.

Imagerie tardive à 6 mois. Comme après HIFU, les séquencesdeperfusion dynamique,dediffusion, voire de spectroscopiepourraientavoirunintérêtpourladétection desrécidives,orienterlesprélèvementsbiopsiquesetguider ainsiunenouvelleséancedetraitement[13].

Anatomopathologie Modalités

L’objectifdesbiopsiesdecontrôleaprèsuntraitementabla- tifestdevériﬁerl’absencedetumeurrésiduelle,àl’échelle delaglandeencasdetraitementglobal,ouàl’échellede lazonetraitéeencasdetraitementfocal.Danscedernier cas,elles doiventégalementévaluerlestissusnontraités à la recherche de foyers méconnus ou apparus depuis le traitement.

Leconsensusactuelrecommandelaréalisationdebiop- siesciblées enéchographieavecfusion d’imageIRM (MRI- TRUS).Labiopsieenfusiond’imageIRMpermet,eneffet, d’augmenterletauxdedétectiondecancersigniﬁcatif[14].

Cependant,enpratiquecourante,àcejour,leguidagedes biopsiesestencoreleplussouventréaliséparéchographie seulesansIRM,pourdesraisonsévidentesdecoûtetdedis- ponibilitédumatériel.Celadevraitévoluerdanslesannées àvenircarleciblagedesbiopsies(avecfusiond’imagesIRM ounouvellestechnologiesd’imagerie)apparaîtinéluctable pouroptimiserlerendementdesprélèvements.

Voie transpérinéale ou transrectale ? Bien que la voie transpérinéale apparaisse plus informative, avec un taux de cancer signiﬁcatif méconnu inférieur à 5 % [15], en pratique, dans laplupart des sériespubliées, les biopsies de contrôle sont encore réalisées par voie transrectale, notamment pour éviter l’anesthésie générale inhérente à la voietranspérinéale [16]. Cetécueil pourraitêtre évité

avecledéveloppementàvenirdesbiopsiespérinéalessous anesthésie locale, qui permettrait la réalisation de ces actesenconsultation.Enoutre,lavoiepérinéalepermetde réduireletaux d’infection postbiopsiesetl’augmentation inhérente des résistances aux antibiotiques prescrits en prophylaxie[17].

Encequiconcernelenombredebiopsiesetlescibles, laréalisationde12biopsiessurl’ensembledelaglandeest actuellement recommandée, auxquelles doivent s’ajouter desbiopsiesciblées(4à6selonlevolumetraité),appuyées sur l’IRM, voire l’échographie de contraste, dans la zone traitée[2,15,18].

Périodicité

Selonles consensus,lesbiopsies decontrôle doivent être réaliséesentre6et12moisaprèsletraitement(saufpourla curiethérapieouellesdoiventêtredécaléesà18—24mois) [2,16,18].Desbiopsiesplusprécocesnesemblentpasadap- tées en raison du temps nécessaire à la résorption des phénomènes inﬂammatoires et cicatriciels induits par le traitementablatif. Ultérieurement,une nouvelle sériede biopsies(enzonetraitéeetenzonenontraitée)estrecom- mandée à 24 mois (gradeC). Après ce délai de 24 mois, plusieurscasdeﬁguresseprésentent :encasdebiopsies négativesetl’absenced’anomalieIRMouclinique,lapro- chainesériedebiopsiesseraeffectuéeà5ansdutraitement ablatifinitial [16—18];encas d’anomalieclinique,biologique(cinétiqueduPSA),IRM(zonessuspectes),desbiopsies decontrôleserontréaliséesplusprécocement(GradeC).

Interprétation(Fig.3)

En premier lieu, il convient de rappeler l’évolution du

« grading » de Gleason dans la nouvelle classiﬁcation en cours d’installation en pratique courante [19]. Le rapportdel’anatomopathologistedoit naturellementindi- quer s’il existe ou non des foyers tumoraux dans la zone traitée comme dans la zone non traitée. Plus encore,comptetenudesparticularitésdeslésionsinduites par chaque type d’énergie utilisé pour un traitement ablatif, le consensus du panel d’experts recommande l’acquisition,parl’anatomopathologiste,deréellesconnais- sances d’interprétation de ces spéciﬁcités histologiques [2,20]. Encas de doute sur l’existence d’un foyer tumo- ralrésiduel,l’apportdemarqueursmoléculairesdoitêtre considéré. Ainsi, la présence de cytokératine au niveau des cellules basales, témoin de bénignité, comme celle d’alpha-methylacylcoenzymeAracemase(AMACR),témoin demalignité,contribuentàdistinguerdeslésionsbénignes delésionsmalignes[21,22].

Résultats oncologiques (selon le type d’énergie)

Ultrasons

Traitementtotalparultrasons

Commepourtouslestraitements,lesrésultatsdesthérapies ablativesdoiventêtreappréciéesselonlegroupeàrisqueet selonledélaidesuivi,enutilisantlescritères dePhoenix (PSAnadir+2ng/mL)[23—26].

Àmoyenterme,c’est-à-direà5ans,tousgroupesconfon- dus,lasurviespéciﬁqueaprèstraitementparultrasonsest supérieureà95%.Lasurviesansrécidivebiologiqueestde 70à88 %pour le groupe àbas risque,de60à 83% pour

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Figure3. Histologiepré-etpost-traitementparHIFU.Prétraitement(àgauche):adénocarcinomeGleason7(3+4).Post-traitement(à droite):disparitiondetoutevisibilitédeglande,decellulesoudetumeurprostatiqueetprésencedeﬁbrosediffuse.

RemerciementsàSpringer,Shahetal.,WorldJUrol2015[20].

legroupeàrisqueintermédiaireetautourde50%pourle groupeàhautrisque.

Àlongterme,c’est-à-direà10anstousgroupesconfon- dus,lasurviespéciﬁqueestsupérieureà90%.Lasurviesans récidivebiologiqueestdel’ordrede70%pourlespatientsà basrisque,de60%pourlespatientsàrisqueintermédiaire etde30%pourlespatientsàhautrisque.

Lasurveillancedel’efﬁcacitédutraitementablatifpar ultrasonsnesauraitsecontenterd’unseulsuivibiologique.

Ildoitaussicomporterlaréalisationsystématiquedebiop- sies de prostate à 6—12 mois post-traitement. Dans les principalessériesoùelles ontétéeffectuées,lesbiopsies deprostateétaientnégatives pour63à 87% despatients [23,25,27,28].DanslalargesériedeCrouzetetal.compor- tantplus de 1000 patients[23], 60 %des patients ont eu uneseulesessiond’ultrasonstandisque38%enonteudeux et2%enonteu3.DanslasériepubliéeparGanzeretal.

[25], le taux des patients ayant euau moins une session derattrapageétaitde13,6%pourlegroupefaiblerisque, 26 %pour le groupe risqueintermédiaire et32 % pour le groupeà haut risque.Deplus, danscette mêmesérie, le tauxd’évolutionmétastatiqueaétéétudié:ilétaitrespec- tivementde0,4%,5,7%et15,4%pourlesgroupesàbas risque,risqueintermédiaireethautrisque.

Traitementfocalparultrasons

Letraitementfocalétantsynonymedetraitementpartiel, lesuivibiologiqueestnaturellementinsufﬁsantpourévaluer sonefﬁcacitécarcinologique.Danslessuitesdutraitement focal,leséquipesréalisentdoncsystématiquementà6mois uneIRM,suiviedebiopsiescibléesdusitedetraitementet desimagessuspectesàl’IRM.Letauxdebiopsienégatifpost- traitementfocalvarieentre65,4et86,1%[17,29,30].Dans lasériepubliéeparVanVelthoven etal.[31],lesbiopsies deprostate post-traitement était réalisées pour les seuls patientsayantunPSA>2ng/mL,cequiexpliqueuntauxde biopsiedeprostatenégatifinférieuràceluid’autresséries delalittérature(25%).

Laprincipalelimitedestravauxpubliésestleurmanque de recul dans le temps empêchant à ce jour d’établir desconclusions solidessurle planoncologique. Lesséries récentesontunsuivimédianquioscilleentre12et40mois [30—32].Néanmoins,lesrésultatsàcourttermesontencou- rageantavecdestaux d’absencederécidive decancerde

laprostatecliniquementsigniﬁcatif(déﬁniparunscorede Gleason>6,unetumeur>3mmetplusdedeuxbiopsiesposi- tives)del’ordrede85à88%[29,30].

Lecaractèremultifocalducancerdelaprostateestmis enavant parlesdétracteursdela thérapiefocalecomme argumentmajeur mettantenquestionsasécurité oncolo- gique.Letauxdelésionsdanslelobecontrolatéralsurles biopsies post-traitement par HIFU (à 6 mois)est de 12 à 19%.Lespatientsayantunelésioncliniquementsigniﬁca- tiveétaienttouséligiblesàuntraitementsecondaireradical sanspertedechancesurleplanoncologique.

Récemment,unarticlederevuearapportélesrésultats de13articlesincluantautotal543patientstraitésparultra- sons partiels[33].Parmiles13sériespubliées,11étaient relativesàuntraitementpartieldepremièreintention.Des biopsiespost-HIFUfocalontétéréaliséesdanslaplupartdes sériesavecuntauxdepositivitédanslazonetraitéevariant entre6et35%,tandisquela positivitéenzonenontrai- téevariaitentre12et38%.Parmicesbiopsiespositives,un cancercliniquementsigniﬁcatifaétémisenévidencedans 40à66%descasenzonetraitéeetdansenviron50%des casenzonenontraitée.

Lesprincipales études de thérapie ablative focale par ultrasonssontdécritesdanslesTableaux1et2.

Traitementderattrapageparultrasons

Parallèlement aux indications de première intention, les ultrasons peuvent être utilisés commetraitement de rattrapage. Ainsi, une série multicentriquerécentea évalué les résultats carcinologiques des ultrasons dans la réci- diveaprèsradiothérapiepremière[34].Danscettesériede 418patientsavecunsuivimédiande3,5ans,lePSAmoyen pré-HIFU étaitde6,8ng/mL.Lestauxdesurviesans réci- divebiologiqueà5ansétaientrespectivementde58,51et 36%pourlesgroupes(avantirradiation)àbasrisque,risque intermédiaireethautrisque.Plusprécisémentencore,ces taux desurviesansrécidivebiologique étaientrespective- mentde67,42et22%selonquele tauxdePSApré-HIFU était≤4,de4à10ou≥10ng/mL.

Cryothérapie Cryothérapieglobale

De nombreux articles de revue rapportent les résultats oncologiques de la cryothérapie. Il convient toutefois de les analyser précisément, au regard de la disparité des

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Évaluationetrésultatsdestraitementsablatifsdanslecancerdelaprostate893

Tableau1 HIFUfocal:caractéristiquesdesétudes.

Typed’étude Typedebiopsie Type d’imagerie

Typed’ablation NbPatients PSAmédiane Risque

Rischmann,2016 Prospective, multicentrique

NR NR Hémi-ablation 111 5,6 Faible:74%(82/111)

Intermédiaire:26% (29/111)

VanVelthoven,2016 Prospective, monocentrique

NR NR Hémi-ablation 50 6,3 Faible:48%(24/50)

Intermédiaire:52% (26/50)

Feijoo,2015 Prospective Saturationou transpérinéale

IRM Hémi-ablation 71 6,1 NR

Ahmed,2015 Prospective Standardou

transpérinéale

IRM Lésionindex 56 7,4 Faible:12,5%(n=7)

Intermédiaire:83,9% (n=47)

Haut:3,6%(n=2)

VanVelthoven,2013 Prospective NR IRM Hémi-ablation 31 5,3 Faible:54,8%(n=17)

Haut:6,5%(n=2)

Barret,2013 Prospective NR NR Hémi-ablation 21 6 Faible:100%(n=21)

Dickinson,2013 Preuvedeconcept Transpérinéale IRM Lésionindexou hémi-ablation

26 7,7 Faible:11,5%(n= 3)

Haut:46,2%(n=2)

Ahmed,2012 Prospective Transpérinéale IRM Ablationfocal 41 6,6 Faible:26,8%(n=11)

Haut:9,8%(n=4)

ElFegoun,2011 Rétrospective NR IRM Hémi-ablation 12 7,3 NR

Ahmed,2011 Prospective Transpérinéale IRM Hémi-ablation 20 7,3 Faible:25%(n=5)

Intermédiaire:75% (n=15)

Muto,2008 Prospective Saturation IRM Hémi-

ablation+extension antérieure

29 5,4 NR

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Tableau2 HIFUfocal:résultatscarcinologiquesetfonctionnels.

Moyennede suivi(mois)

Cancersigniﬁcatif enzonetraitée(%)

Cancersigniﬁcatifen zonenontraitée(%)

Préservation continence(%)

Préservation érection(%)

Rétention urinaire(%)

Rischmann,2016 30,4 NR NR 97 78 7

VanVelthoven,2016 40 NR NR 94 80 8

Feijoo,2015 12 NR NR 100 NR 9

Ahmed,2015 12 15,4 3,8 92,6 76,9 0

VanVelthoven,2013 38 NR NR 100 80 3,4

Barret,2013 9 NR NR 100 NR 24

Dickinson,2013 0 NR NR NR NR NR

Ahmed,2012 12 7,7 0 100 88,6 2,4

ElFegoun,2011 127 NR NR 100 NR 8,3

Ahmed,2011 12 0 0 95 95 0

Muto,2008 34 NR NR NR NR NR

systèmesutilisés(premièreoudeuxièmegénération),selon les groupes de patients traités et selon les critères d’évaluation(biologie,biopsies).

En2008,uneétuderapportaitlesrésultatsà10ansd’une sériede370patientstraitésconsécutivemententre1991et 1996,soitau débutdela cryothérapie[35].Avecunsuivi médian de 12 ans, et utilisant le critère de récidive de Phoenix(nadir+2ng/mL),lestaux de surviesans récidive biologique étaientrespectivement de80,74 et45% pour lesgroupesàbas,intermédiaireouhautrisque.Letauxde biopsiesnégativesà10ansétaitde77%.

Parallèlement,durantlamêmeannée 2008,le registre delaCryoOn-LineDatabase(COLD)rapportaitlesrésultats dequatrecentresacadémiquesavecprèsde2000patients traités[36].Avecunsuivimédiande25mois,lasurviesans récidivebiologiqueà5ans,enutilisantlescritèresdePhoe- nix,étaitévaluéerespectivementà91,78,5et62,2%pour lesgroupesàbas,intermédiaireethautrisque.Letauxde biopsiespositivesétaitdifﬁcilementinterprétableauvudu trop faiblepourcentage debiopsies effectuées (moinsde 30 %) et des critères de sélection des patients en ayant bénéﬁciédanscettesérieinitiale.

En 2015, à partir du même registre du COLD et 2242 patients analysés, le premier nomogramme prédic- tifdelarécidivebiologiqueà5anspostcryothérapieétait proposéavecunindicedeconcordancede0,652.Lesprin- cipauxfacteursderécidive biologiqueidentiﬁésétaientle PSAprétraitement (p<0,001),le volumetotal dela prostate(p=0,004),lescoredeGleason(p=0,004)etlestade clinique(p=0,034)[37].

Si la plupart des séries publiées de cryothérapie glo- baleconcernentdes groupesdepatients àbasrisqueetà risqueintermédiaire,unesérierécentearapportédesrésul- tatspréliminairespourungroupedepatientsàhautrisque [38]. Extrait du registre COLD, elle analyse 300 patients présentant un cancer de prostate cliniquement localisé, de Gleason≥8, avec unPSA≤50ng/mL. Évalués selon le critèrede Phoenix, avecun suivi médian de 18 mois, les tauxdesurviesansrécidivebiologiqueestiméà2et5ans étaientrespectivementde77et59%.Lesauteursconcluent à l’efﬁcacité à court terme de la cryothérapie pour les patientsàhautrisque.Cetteconclusiondoitêtretoutefois tempéréeparlefaitque,danscettesérie,41%despatients ontrec¸uunehormonothérapienéo-adjuvante.

Cryothérapiefocale

Lapremièresériedecryothérapiefocaleaétépubliéeen 2002 [39], puis actualisée en 2008 [40]. Dans cette série hétérogène(48% depatientsà basrisque),lasurvie sans récidive biologique à 5 ans était de 94 % selon les cri- tèresutilisésdel’ASTRO(3élévationssuccessivesduPSA).

Aucunerécidiveà1an n’aétéconstatéelorsdesbiopsies decontrôle(réaliséeschez50%despatients)danslazone traitée.

Plusrécemment,extraiteduregistremulticentriquedu COLD,lapluslargesériepubliéedecryothérapiefocaleaété rapportée[41].Auseind’unepopulation de1160 patients (dont 47% depatients àbas risqueet41% depatients à risqueintermédiaire),lasurvieglobalesansrécidivebiolo- giqueà3ansétaitde75%.Soitunrésultatcomparableà celuidespatientsissusdelamêmebasededonnées(COLD) ettraitésparcryothérapieglobale.Récemment[42],cette équivalencederésultatscarcinologiquesentrelescryothé- rapies focale et globale a été conﬁrmée, dans la même cohorte(COLD).Ainsi,pourdeuxgroupesàbasrisque,appa- riés,de317patientschacun,lestauxdesurviesansrécidive biologiqueà5ans(selonlescritèresdePhoenix)étaientres- pectivementde80et71 %pourletraitementglobal etle traitementfocal(hazardratio:0,827).

Parailleurs,etconformémentauxrecommandationsdes conférencesdeconsensussurlathérapiefocale,laplupart dessériesrécentesajoutentl’indispensablecontrôlehisto- logiqueparbiopsies(danslazonetraitéeau minimum)au suivi biologique dont lescritères sont égalementprécisés (réductiondeplusde50%duPSA).Ainsi,dansunesériede 48patientsàbasrisque,letauxdebiopsiesnégativespost- traitement étaitde86 %.Ce critèrehistologiqueapparaît commeleplusﬁable,commeentémoignel’absencedecor- rélation directeaveclaréductiondutaux dePSA[43,44].

Untauxcomparabledebiopsiesdecontrôlenégatives(81%) dansunesériede62patients,incluantcettefoisungroupe àbasrisqueetungroupe àrisqueintermédiaire[45].Ces résultats ontétéconﬁrmés(93 %debiopsiesnégativesen zonetraitée)dansunesérierécentede41patientsincluant également des patients à bas risqueet à risqueintermé- diaire.Parallèlement,letauxdePSAachutéde75%(médian précryothérapieà7,1ng/mLvsmédianpostcryothérapieà 1,8ng/mL)à3moispostcryothérapie[46].Unelargerevue delalittératureportantsur1582patientsrapportedestaux

(9)

Évaluationetrésultatsdestraitementsablatifsdanslecancerdelaprostate 895 desurviesansrécidivebiologiquede71à93%avecunsuivi

toutefoistrèsvariable,9à70mois[47].

Lesprincipalesétudesdethérapieablativeparcryothé- rapiefocalesontdécritesdanslesTableaux3et4.

Cryothérapiederattrapage

La cryothérapie constitue une des thérapies ablatives de référenceparmiles traitementsderattrapage aprèsréci- dive biologique. Celle-ci doit toujours être conﬁrmée par unesériedebiopsiedecontrôle,aujourd’huileplussouvent guidéeparl’IRMs’ilexisteunecible.

Lapluslargesériepubliée,issueduregistreCOLD,rap- porteuntauxdesurviesansrécidivebiologiqueà5ansde 59,5%selonlescritèresdel’ASTROet54,5%selonlescri- tères de Phoenix [48]. Dans cette série initiale, le mode detraitementutiliséétaitunecryothérapieglobaleetnon focale.L’évolutionversunconceptdetraitementfocalde rattrapage aconduit à la publicationde multiplesétudes conﬁrmant la faisabilité et l’efﬁcacitéde la cryothérapie focalepourdespatientssélectionnés[48—52].

Ainsi,danslemêmeregistreduCOLD,aprèscryothéra- piefocalederattrapage(récidivehistologiquementprouvée postradiothérapie), lestaux de surviesans récidive biologique(selon les critères dePhoenix) à 3et 5ans étaient respectivementde72et47%,soitdesrésultatscomparables àceuxd’unecryothérapietotalederattrapage[51].

Curiethérapie Curiethérapieglobale

Àmoyenterme,lesrésultatsdelacuriethérapieglobalefont étatdesurviesansrécidivedel’ordrede90%à5—10ans [53].Àlongterme,laplupartdesétudesretrouvedestaux desurviesansrécidive entre70et90%selon legroupe à risqueavecunesurvieglobalesupérieureà90% [54—57].

Une étude récentea rapporté des résultats avecun suivi moyendeplusde11ans.Danscettecohorte,quiincluait despatientsdegroupeàbasrisqueetdespatientsdegroupe àrisqueintermédiaire«favorable»(c’est-à-direavecgrade 4 minoritaire), la survie sans récidive à 10 ans était de 82%. Defac¸on prévisible, cettesurviesans récidive était meilleuredanslegroupeàbasrisquecomparéaugroupeà risqueintermédiaire«favorable»:87%vs71%(p<0,0001).

Danscettesérie,lasurvieglobaleétaitde92%(IC95%; 90—94 %),sans différence signiﬁcativecette fois entrele groupe à bas risque et le groupe à risque intermédiaire

«favorable»[57].Commeaprèslesautrestraitementsglo- baux(chirurgie,radiothérapieexterne),ilconvient,avecla curiethérapie,denepasméconnaîtrelerisquetrèsfaible, maisréel,derechutetrèstardive,au-delàde10ans[57,58].

Curiethérapiefocale

Concernantlacuriethérapiefocale,d’apparitionbeaucoup plusrécente,lereculmanquepourévaluerlesrésultatsen termedesurvieglobaleetdesurviesansrécidivebiologique.

Lesrésultatspréliminairessontencourageants[59,60].

Néanmoins, des résultats à 3 ans (en cours de publi- cation) sembleraient montrer,commecela était toutefois attendu,uncertainnombredelésionsévolutivessecondai- remententerritoire prostatiquenon irradié.Ellessont le plussouventaccessiblesàuntraitement localdeseconde ligne,notammentparunenouvellecuriethérapie,desultra- sons ou de la cryothérapie. Cette première évaluation a conduità tenterdedéﬁnirlesmeilleures indicationspour

lacuriethérapiefocale:outre lescritères carcinologiques communsàtouslestraitementsfocaux,etàlacontrainte devolumeconnuepourlacuriethérapie(<50—60g),lesiège deslésions tumoralessemble eneffet devoirêtre prisen considération. Une étude montre ainsi qu’à 6 mois post- traitement,àefficacitéoncologiquecomparable,latoxicité urinaire est significativement inférieure quand la curie- thérapie focale n’intéresse que l’apex par rapport à une curiethérapiefocalequineconcernequelabaseprostatique (IPSSmoyen:6,4±4,7pourl’apexversus10,6±5,7pourla baseprostatique : p=0,02).Ainsi unelocalisation apicale seraitplusfacilementetefficacementtraitéeparcuriethé- rapie,avecdeseffetssecondaireslimités,comparativement àuntraitementfocalparultrasonsouparcryothérapiedans cettezone[61,62].

Lesprincipalesétudesdethérapieablativeparcuriethé- rapiefocalesontdécritesdanslesTableaux5et6.

Thermothérapieparlaserinterstitiel(LITT) Desétudes précliniquesmenées chezl’animalont montré l’intérêtdel’IRMpour le ciblagedes lésions.L’étude his- tologique des piècesde prostatectomieaprèstraitements pratiquéssousIRMmontraituneparfaitecorrélationavecla localisationdeslésionsinduitesetcontrôléesentempsréel [63].

En 2009, Lindner et al. [64] rapportaient les résultats d’une étude de phase I durant laquelle 12 patients, qui avaientuncancerdeprostateunilatéralàfaiblerisque,ont ététraitésparLITTavecmiseenplacedesﬁbreslasersous contrôleéchographique.Lemonitorage delatempérature auniveauprostatiqueétaitassuréparlamiseenplacede thermocapteurs. Aucune tumeur résiduelle n’était obser- vée au niveaude lazone traitée chez67 % des patients.

Plus tard, le même auteurdécrivait la première série de 4patients traitésparLITTsouscontrôleIRMcettefois, et quiavaientsubi,7joursaprès,uneprostatectomieradicale [65].Surlespièceschirurgicales,leszonescibléesétaient caractérisées par une nécrose de coagulation homogène, sanspersistancedecelluleviable,etlevolumeciblecalculé parl’IRMétaitsuperposableauxconclusionsanatomopatho- logiques. PourLepor et al. [66], lesrésultats d’une série de28 sitestraitéssousIRMchez25patientsmettaienten évidenceunexcellentcontrôleoncologique à3 moisavec 96%debiopsiescibléesnégatives.Plus récemment,Egge- ner et al. [67] publiaient une série de 27 patients, dont 23(85 %) et4 (15 %) avaientun scorede Gleason égal à 6et7respectivement.Enpost-traitement,lesbiopsiesde contrôleétaientpositiveschez10patients(37 %).Cepen- dant, ellesétaient positivesau niveaude la zone traitée dans3casseulement(11%)etendehorsdecettezonedans 8cas(30%).

Les principales études de thérapie ablative focale par thermothérapieaulaserinterstitiel(LITT)sontdécritesdans lesTableaux7et8.

Photothérapiedynamique(PDT)

En2013, Azzouzi etal.[68]publiaient lesrésultats d’une étudemulticentriquedephaseII danslaquelle86patients avaientétéinclus.Lescritèresd’inclusion étaientlessui- vants:

• patientsquiprésentaientuncancer deprostate localisé avecunstadeclinique≤cT2b;

(10)

896R.Renard-Pennaetal.

Tableau3 Cryothérapiefocale:caractéristiquesdesétudes.

Typed’ablation N^oPatient PSA Groupeàrisque

Mendez,2015 Rétrospective NR NR NR 317 NR Faible:100%

Lian,2015 Rétrospective NR NR Hémi-ablation 41 7,1(médiane:

2,6—14,1)

Faible:56,1%(n=23) Intermédiaire:43,9% (n=18)

Durand,2014 Prospective Standard NR Hémi-ablation 48 6,1(moyenne:

3,1—9,7)

Faible:100%

AlBarqawi,2014 Prospective Transpérinéale NR Ablationfocale 62 5,1(moyenne) NR

Hale,2013 Rétrospective Transpérinéale NR Hémi-ablation

ousubtotale

26 NR Faible:88,5%(n=23)

Ward,2012 Rétrospective NR NR NR 1160 NR Faible:46,8%

Intermédiaire:40,9% Haut:12,4%

Bahn,2012 Rétrospective Standard+

ciblée

Doppler Hémi-ablation 73 5,4(médiane: 0,01à20)

Faible:33%(n=24) Intermédiaire:67% (n=49)

Truesdale,2010 Rétrospective Standard NR Hémi-ablation 77 6,5(moyenne) Faible:57,1%(n=44) Intermédiaire:40,3% (n=31)

Haut:2,6%(n=2)

(11)

Évaluationetrésultatsdestraitementsablatifsdanslecancerdelaprostate 897 Tableau4 Cryothérapiefocale:résultatsoncologiquesetfonctionnels.

Ref. Moyennede

suivi(mois)

Zonedecancer signiﬁcatiftraité (%)

Zonedecancer signiﬁcatifnon traité(%)

Continencepréservée(%) Préservation érection(%)

Mendez,2015 NR NR NR 100 68,8 5

Lian,2015 63 2,5 5 100 76,9 2,5

Durand,2014 13,2 6,5 2,2 100 NR 14,6

AlBarqawi,2014 28 NR NR 100 NR NR

Hale,2013 19,1 NR NR 100 100 3,8

Ward,2012 21,1 NR NR 98,4 58,1 1,1

Bahn,2012 44 1,4 2,9 100 86 NR

Truesdale,2010 24 NR NR 100 NR NR

Tableau5 Curiethérapiefocale:caractéristiquesdesétudes.

Typed’étude Typede biopsie

Type d’imagerie

Type d’ablation

NbPatients PSA Groupeàrisque Cosset,2013 Rétrospective Saturation IRM Focal 21 6,9(moyenne:

3,6à13,9)

NR Nguyen,2012 Rétrospective NR IRM Zonepéri-

phérique

318 5(médiane

3,8à6,9)

Faible:83% (n=265) Intermédiaire: 17%(n=53)

Tableau6 Curiethérapiefocale:résultatscarcinologiquesetfonctionnels.

Continence préservée(%)

Cosset,2013 NR 0 0 95,2 NR 4,8

Nguyen,2012 61 NR NR NR NR NR

Tableau7 Thermothérapieparlaserinterstitiel(LITT):caractéristiquesdesétudes.

Typed’étude Typede biopsie

Type d’imagerie

Type d’ablation

Nbpatients PSA(moy.) Groupeàrisque

Lepor,2015 Prospective NR IRM Focal 25 5,3 NR

Oto,2013 Prospective Standard IRM Focal 9 5,5 NR

Lindner,2009 Prospective Standard IRM Focal 12 5,7 Faible:100%

Tableau8 Thermothérapieparlaserinterstitiel(LITT):résultatsoncologiquesetfonctionnels.

Lepor,2015 3 4,8 0 100 NR 28

Oto,2013 6 0 0 100 100 NR

Lindner,2009 6 16,7 0 100 100 16,7

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Tableau9 Photothérapiedynamique:caractéristiquesdesétudes.

Typed’ablation Nb Patients

PSA Groupeà

risque Moore,2014 Prospective Standardou

transpérinéale

IRM NR 42 NR Faible:100%

Azzouzi,2013 Prospective NR NR Hémi-ablation 68 6,4(moyenne)±2,4 NR

• untauxdePSA<10ng/mL;

• unscoredeGleasonégalà6(3+3).

Lespatients avecun scoreà 7(3+4) pouvaienttoute- fois être inclus mais à la seule condition qu’ils aient eu moinsde3biopsiespositivesetavecunelongueurdecan- cer sur lesbiopsies inférieure à 3mm. Parmi les patients inclus,seuls3d’entreeux (suruntotalde86)avaientun telscoredeGleason7(3+4).À6moisdesuivi,parmiles patientsayantreçu4mg/kgdeWSTetuneilluminationde 200J/cm,letauxdebiopsiesnégativesauniveaudelazone traitéeétaitégalà82,6%encasd’hémi-ablationetà69,2% encasdetraitementbilatéral.Àpartirdelamêmepopula- tiondepatients,Mooreetal.[69]décrivaientlesconditions optimalesdetraitementdéfiniesparunindexdedensitéde lumière(LDI)>1.LeLDIcorrespondaitàlalongueurtotale d’illumination des fibres rapporté au volume de prostate traité.Chez lespatients quiavaientunLDI>1, le volume denécroseobservéenIRMpost-traitementauniveaudela zonetraitéétaitd’environ95%versus56%chezlespatients avecunLDI<1etletauxdebiopsiesnégativesà6moisétait égalà83%.

Cesdifférentesobservationsontpermis destandardiser la procédure et d’établirle design d’une étude prospec- tivemulticentriquedephaseIII. CetteétudedephaseIII, publiée en 2017, comparait le traitement focal par PDT, utilisantcommeagentphotosensibilisant(PS)lapadelipor- phine (WST11,Tookad Soluble^®), à la surveillance active, considéréecommelapriseenchargederéférencechezdes patientsayantuncancerdeprostatelocaliséàfaiblerisque [70].Lespatientsinclusdevaientavoirsoituneseulebiop- siepositiveàGleason6(3+3)avecunelongueurdecancer comprise entre 3 et 5mm, soit 2 ou 3 biopsies positives avecune longueurtotale decancer inférieure ouégale à 5mm.LePSAétait<10ng/mL,lestadeclinique<cT2betle volumeprostatiquedevaitêtrecomprisentre25et70cm³. Lescritèresd’exclusionétaientlacontre-indicationàl’IRM ettoutautreantécédentpouvaitcontre-indiquerl’injection dePS.Chaquepatientétaitrandomisédansl’undes2bras: surveillanceactiveversus traitementPDT. Durantlesuivi, lespatientsavaientundosagedePSAtousles3mois,puis une série de 12 biopsies transrectales respectivement à 12et24mois,dontlalectureétaitcentralisée.Lescritères d’évaluationétaientl’échecdéﬁniparla«progression»de lamaladieetl’absencedemaladierésiduelleaprès24mois.

La « progression » était déﬁnie ainsi : présence de plus 3biopsiesdecontrôle positives, longueurdebiopsieposi- tive>5mm,scoredeGleason>6,dosagedePSA>10ng/mL sur3dosagessuccessifs,stadeT3,présencedemétastase oudécèsparcancer.Autotal,413patientsontétéinclus: 206onteuuntraitementparPDTet207unesurveillance active.Après24moisdesuivi,uneprogressiondelamala-

dieétait observéechez58 patients(28 %)dugroupe PDT contre120patients(58%)dugroupesurveillanceactive.Par ailleurs,101(49%)et28patients(14%)avaientdesbiopsies négativesà24moisrespectivementdanslegroupePDTet le groupesurveillance active.Pourl’auteur,le traitement par PDT était une option efﬁcace et sûre permettant de retarderoud’éviteruntraitementradicalchezdespatients présentantuncancerdeprostateàfaiblerisque.

Les principales études de thérapie ablative focale par photothérapie dynamique sont décrites dans les Tableaux9et10.

Électroporationirréversible(IRE)

Lespremiersrésultatscliniques del’IREontétérapportés en 2010 par Onik et Rubinsky qui ont traité 16 patients atteints d’un cancer de prostate localisé [71]. Les résul- tats oncologiques étaient basés sur l’analyse de biopsies transpérinéales de contrôle pratiqué 3 semaines après le traitement. Dans15cas,lesbiopsies étaientindemnes de cancer au niveau de la zone traitée et dans un cas, le patientprésentaitunmicrofoyerd’adénocarcinomeprosta- tiquerésiduel.

En 2014, Valerio et al. [72] publiaient une étude multicentriquede34patientsatteintsd’uncancerdepros- tate localisé, majoritairement derisque intermédiaire ou faible, avec pour objectif d’évaluer la faisabilité et les complicationsdel’IRE.Lesuivicarcinologiqueétaitexclu- sivementbasésurlesdonnéesd’uneIRMaprès6mois.Une récidiveétaitsuspectéechez6patientsparmilesquels4ont euuntraitementderattrapageet2ontétésurveillés.

Pour Ting et al. [73], qui rapportaient une série de 32 patients traités par IRE, l’IRM suspectait une récidive dans5cas,conﬁrméehistologiquementpour4patients.La récidive a été traitée par prostatectomiedans 1 cas, par uneséanced’IREderattrapagedans1caset3patientsont bénéﬁciéd’unesurveillanceactive.

Àpartir d’une série de 25 patients, Murray etal. [74]

rapportaientuntauxdesuccèsdel’IREégalà84%,16%des patientsayantdesbiopsiespositivesdanslazonetraitéeà 6mois.

Plusrécemment,Valerioetal.[75]soulignaientl’intérêt del’IREdansletraitement focaldestumeursprostatiques delazoneantérieure.Parmi19patientstraités,18étaient évaluéset11(61,1%)neprésentaientplusdetumeurrési- duelleàlabiopsiecibléeréalisée12moisaprèstraitement, 7(38,9%)patientsavaientunetumeurrésiduelle,quiétait considéréecommenonsigniﬁcativedans6 cas(33,3%)et signiﬁcativedans1cas(5,6%).

VandenBosetal.[76]ontétudiéleseffetstissulairesde l’IRE dans une étude multicentriqueau cours delaquelle 16 patients candidats à une prostatectomie radicale ont eu un traitement par IRE focale ou étendue 4 semaines

(13)

Évaluationetrésultatsdestraitementsablatifsdanslecancerdelaprostate 899 Tableau10 Photothérapiedynamique:résultatsoncologiquesetfonctionnels.

Moore,2014 6 NR NR NR 88,2 5

Azzouzi,2013 6 NR NR NR 88,6 12,8

avantchirurgie.L’étudehistologiquedespiècesdeprosta- tectomie montrait une destruction totale du parenchyme prostatiqueauniveaudelazonecible.Cettezoneétaitpar- faitementbiendélimitéeentrelesaiguilles,aucunecellule viable résiduelle n’étant observée. Néanmoins, dans cer- tainscas,lazoned’ablations’étendaitau-delàdelaposition des aiguilles.Lorsque 3aiguillesétaientutilisées,lazone d’ablationétait 2,9 fois plus large que la zone de traite- mentinitialement prévue,etelleétait2,5 fois pluslarge avecl’utilisationde4aiguilles.

Les principales études de thérapie ablative focale par électroporation irréversible sont décrites dans les Tableaux11et12.

Radiofréquences(RF)

Peudedonnéessontdisponiblesconcernantcettetechnolo- gieencoreencoursd’évaluation.Dansuneétudedephase I,Djavan etal. [77] ont d’abordmontré la possibilité de créer une nécrose circonscrite au niveau du parenchyme prostatiqueenutilisantlesradiofréquences.Plustard,Sha- riatetal.[78]ontrapportéune sériede11patientschez qui un traitement focal de rattrapage par RF était réa- lisé. L’auteur décrivait une diminution d’environ 50 % de lavaleurinitialedutauxdePSAchez90%despatientset 55 % avaientdes biopsies négatives au niveau dela zone traitée.

Évaluation des résultats fonctionnels et des complications

Modalités d’évaluation

Un des principaux objectifs d’un traitement ablatif est d’obtenir un résultat carcinologique satisfaisant tout en réduisant les effets secondaires, notamment sur le plan urinaire et sexuel. La qualité et la ﬁabilité des moda- lités d’évaluation des résultats fonctionnels imposent l’utilisationdequestionnairesinternationaux,validés.Aﬁn d’optimiser l’objectivité des résultats, ces questionnaires devraientidéalementêtreremplisparlepatientlui-même, àdomicileetnonenconsultation.

Concernant la périodicitéde l’évaluation,celle-ci doit être trimestrielle la première année, puis semestrielle la deuxièmeannée,puisuneultimeévaluationà3ans.Lesuivi fonctionnelau-delàdetroisansn’estpasrecommandéen raisondel’absenced’évolutionspontanéeconstatéedansla plupartdessériespassécedélai,tantsurleplanurinaire quesurleplansexuel.

Évaluationsurleplanurinaire

Lesprincipalesconséquencesmictionnellesdestraitements ablatifs sont les impériosités, la dysurie (voire la réten- tion)etl’incontinenceurinaire.LescoreIPSS(International

ProstateSymptomScore) estle plussouventrecommandé par les différents consensus d’experts [2,18]. Parallèle- ment,ilestégalementpossibled’utiliserd’autresméthodes d’évaluation:lescoreUCLA-EPIC(ExtendedProstatecancer Index)[79],le«pad-test»de24h,voirelasimplequantiﬁ- cationdunombredeprotectionsutiliséesquotidiennement.

Évaluationsurleplansexuel

Laprincipaleconséquence fonctionnellesurleplansexuel estnaturellementladysfonctionérectileliéeàl’altération potentielledesbandelettes neurovasculaires.Lequestion- naire recommandé par les conférences de consensus est l’IIEF-5(InternationalIndexof ErectileFunction).Concer- nantlaqualitédesérections,laquestion2estconsidérée commelaplusimportante:«Avecunestimulationsexuelle, combiendefoisavez-vousdesérectionssufﬁsantespourune pénétration?».Parallèlement,deuxautresquestionséva- luentlaqualitédel’éjaculationetdel’orgasme:Q9«Quand vousavez une stimulation sexuelle ouun rapport sexuel, combiendefoisavez-vouséjaculé?»etQ10«Quandvous avezunestimulationsexuelleouunrapportsexuel,combien defoisavez-vouslasensationd’unorgasme?»[2].

Évaluationdelaqualitédevie

Laqualitédevieglobaledespatientstraitésavecuntraite- mentablatifpouruncancerdeprostatepeutêtreévaluée enutilisantl’undesnombreuxquestionnairesdequalitéde viereconnus.Parmieux, deuxquestionnairessont recom- mandésdans les consensus: celui del’UCLA-EPIC [79] et l’EORTC-QLQ-30[80].

Résultats fonctionnels et complications

Ultrasons

Traitementablatiftotal[23—26,28]

Après traitement ablatif total de la glande, le taux d’incontinencerapporté varie entre0,7 et22 %. Crouzet etal. [23]ontdécritune améliorationdesrésultats fonc- tionnelsavec un taux d’incontinence quia été réduitde 6,4%en2000à3,1%en2005.Cetteévolutionfavorablea étéobtenuegrâceauxacquisdel’expérienceetauxamélio- rationstechniquesdel’appareild’HIFU.Encequiconcerne lafonctionérectile,elleestsouventdifﬁcileàévaluercar lapopulationdanslessériesestassezhétérogèneetplutôt âgée.Elleseraitpréservéedans25à55%descas.

Traitementablatiffocal

Comme attendu, les résultats fonctionnels de l’ablation focalesontmeilleursqu’aprèsablationtotaledelaglande.

Dans les séries récentes, le taux de continence se situe entre90 et 100 %. Les patients étaienttrès majoritaire- mentcontinentsaprèsdessuivis moyensde12à32 mois.

Lafonction érectile aété préservée chez 62à 100 % des patients[17,30—32,81—83].Ahmed etal.[82]ontdeleur

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Tableau11 Électroporationirréversible(IRE):caractéristiquesdesétudes.

Typed’ablation NbPatients PSA Groupeà risque VandenBos,2015 Preuvede

concept

Standard NR Ablationfocal 16 9

(médiane) De3,6à25

NR

Ting,2015 Rétrospective Transpérinéale ouciblée

IRM Ablationlésion index

25 6

(médiane) De4,3à8,6

Faible:8% (n=2)

Intermédiaire: 92%

(n=23) Valerio,2014 Rétrospective Transpérinéale

et/ouciblée

IRM Ablationlésion index

34 6,1

(médiane) De4,3à7,7

Faible: 26%(n=9) Intermédiaire: 71%

(n=24) Haut:3% (n=1)

Tableau12 Électroporationirréversible(IRE):résultatsoncologiquesetfonctionnels.

Moyennedesuivi(mois)Zonedecancer signiﬁcatiftraité (%)

VandenBos,20151 NR NR NR NR NR

Ting,2015 7 19 4,8 100 NR 20

Valerio,2014 6 2,9 0 100 95 5,9

côté publié une description détaillée des résultats fonctionnels. Il est intéressant d’y constater que la fonction érectile, ainsi que la continence se dégradent de façon significative dans le mois suivant l’ablation focale, mais s’améliorent pour revenir quasiment à l’état fonctionnel préopératoireà12mois.Danscettesérie,iln’yavaitpas, au final, de différence significative entre continence et fonctionérectile pré-etpostopératoire. Demême,ence quiconcernelerisqued’obstructionsous-vésicale,lescore d’IPSSaaugmentéenpostopératoireimmédiat,puisabaissé significativementà12moissuggérantunenetteaméliora- tionsur le plan mictionnel.Van Velthoven et al. [31]ont réalisé untravail prospectif sur 50 patients ayant unâge moyende74ans,associantàl’HIFUunerésectionsystéma- tiquedulobeprostatiquetraité.Danslessuitesopératoires, seulement9patients(soit18%)ontprésentédessignesmic- tionnelsirritatifs et/ouobstructifs.Letaux decontinence enpost-traitementimmédiatétaitde86%,puiss’améliorait jusqu’à atteindre 94 %. Ces résultats sont concordants avecceuxd’Ahmedetal.[83],décrivantunimpactinitial modérésur lesrésultats fonctionnelsetréversibledansle temps.

Complications

Encasdetraitement focal,la majoritédes complications sont de garde I ou II. La principale complication est la dysurie, voire la rétention aiguë d’urine, directement liée à l’œdème généré, sur la muqueuse urétrale, par

l’hyperthermie[23].Defait,selonleniveaudetroublesmic- tionnelspré-existants, ilest recommandé,soitd’instituer un traitement alpha bloquant, soit, en cas de troubles importants,deréaliserpréalablementunerésectionendo- scopiquedeprostate(quelquessemainesavantplutôtque dans le même temps opératoire que les ultrasons car le repéragedescontourspeutenêtremodiﬁé).

Le taux de complications de grade II oscille entre 6 et 30 %. La plupart des complications de grade II sont des complications infectieuses (prostatite et orchi- épididymite) qui requièrent toujours une antibiothérapie prolongée(supérieureouégaleà3semaines)[26,33].

LetauxdecomplicationsdegradeIIIoscillequantàlui entre 2,8 et28 %. Les complications principalessont des sténoses urétrales, la dégradation signiﬁcative dela mic- tionnécessitantunerésectiondeprostate,voirelasurvenue d’une hématurie macroscopique franche nécessitant une repriseaublocopératoire.Letauxdecomplicationsdiminue naturellementavecletemps.Ainsi,grâceàl’amélioration techniqueetà l’expérienceduchirurgien,le taux desté- nose urétrale est passé dans la série de Crouzet et al.

[23] de 34,9 % au début de leur expérience à 5,9 % plusrécemment.

Laﬁstulerecto-urétraleestunecomplicationrare,dont lafréquencevariede0à8%descasselonlesséries[32].Les ﬁstulesurétrorectales rapportées surviennent le plus sou- ventchezdespatientsayanteuplusieurs sessionsdeHIFU ouencasd’HIFUderattrapagepostirradiation[23,33].

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Évaluationetrésultatsdestraitementsablatifsdanslecancerdelaprostate 901 Cryothérapie

Toxicitéurinaire

Lerisqued’incontinenceurinaireestinférieurà6%dansla plupartdesséries.Ilestplusfréquentencasdetraitement globalcomparéàuntraitementfocal.Cettedifférencede toxicitéselonl’étenduedutraitementablatifestégalement retrouvéepourlerisquederétentionaiguëd’urines(infé- rieurà15%encasdecryothérapieglobaleetinférieureà 6%encasdetraitementfocal)[39—44].

Toxicitésexuelle

Làencore, ilexisteunedifférencetrès signiﬁcativeentre lesrésultatsdelacryothérapieglobaleetceuxdelacryo- thérapiefocale.

Encryothérapieglobale,letauxdedysfonctionérectile varie entre 50 et 100 % selon les séries [42—44]. Pour la cryothérapiefocale,s’ilexistepeudesériesévaluantpros- pectivementàpartirdequestionnairesvalidés,letaux de dysfonction érectile rapporté est logiquement inférieur à celuidessériesdecryothérapieglobaleavecdesrésultats variantentre30et70%.Enoutre,laplupartdecesséries rapportentunedégradationdelafonctionérectileà3mois, puisunretourversleniveauprétraitementauxalentoursde 6mois[39—41,48].

Complications

Les complications postcryothérapie sont le plus souvent mineures. Parmi celles-ci, la plupart correspondent plus à des effets secondaires transitoires qu’à de réelles complications car ilsse résorbent le plussouvent sponta- némentenquelquesjours.Ilenestainsidel’œdèmedes boursesoudel’hématurieleplussouventtrèstransitoires.

Uneinﬂammationsigniﬁcativeduscrotumoudupérinéeest, quantàelle,exceptionnelle.

L’unedescomplicationslesplusredoutéesaprèscryothé- rapie(comme d’ailleursaprèstouttraitementd’uncancer deprostate)estlasurvenued’uneﬁstulerecto-urétrale.Le risqueapparaît ici très faible,inférieur à 1 % [84,85].Le risqueestà l’évidencemajoréendébut d’expérience,en cas de traitement de rattrapage, voire chez des patients trèsmincesnepossédantquasiment aucunegraisse«pro- tectrice»interprostatorectale.

Curiethérapie Toxicitéurinaire

Surle planurinaire,l’évaluationdessériesdecuriethéra- pie utilise rarement les questionnaires classiques IPSS ou EPIC rendant difﬁcile une comparaison objective avec la toxicitéinduitepard’autrestraitements.Encuriethérapie, la toxicité urinaire est en effet le plus souvent évaluée enconsultationparle curiethérapeutelui-même,avecun gradedetoxicitéallantde1à4selonle«Commontermi- nologycriteriaforadverseevents»(CTCAE)score[86—88].

Enpratique, lacuriethérapie estfréquemment respon- sable d’une toxicité urinaire « aiguë » ou « précoce » à des degrés variables. Ainsi, dans une série récente [59], latoxicitéurinaire à2moisétaitdegrade1—2dans71 % descasetdegrade3—4dansseulement11%descas.Ces symptômes urinaires, essentiellement à type de dysurie, pollakiurieetimpériosités,disparaissentengénéraltotale- mentaprès6à8mois.Larétentionaiguëd’urinesestrare, évaluéeautourde2%encuriethérapieglobale,toutcomme

lerisqued’infectionurinaireévaluéà3%.Enﬁn,l’apparition d’uneincontinenceurinaireestexceptionnelle[86—88].

La toxicité urinaire « tardive »est, quant à elle,rare aprèsunecuriethérapie.Lestrèsraresrétrécissementsuré- trauxpeuventalorsfaire l’objetd’une urétrotomie, voire d’une résection endoscopique [59]. Au total, l’incidence cumulative des toxicités urinaires précoces (pollakiurie, impériosités) ettardives (sténose urétraleoudu colvési- cal)degrade3—4nedépassentpas,enrèglegénérale,5à 6%[55,58].

L’ensemble de ces données concernent la curiethéra- pieglobale.Lesrésultatspréliminairesdelacuriethérapie focale,encoursd’évaluation,semblentbienindiquercequi étaitattendu :uneréductiondelatoxicitéurinaire, avec destroublesmictionnelsmoinsmarquésqu’encuriethérapie globale[59—61].Parailleurs,commecelaavaitdéjàétésug- géréparlamêmeéquipe,Srougietal.conﬁrment,avecplus desuivi,quelalocalisationdelazonetraitéesemblebien avoirunimpactcertainsur latoxicitéurinaire. Ainsi,une curiethérapiefocalesurunetumeurpostérobasaleapparaît plustoxiquequ’untraitementenzoneapicale[60,62].

Toxicitésexuelle

Toutcommelatoxicitéurinaire, latoxicitésexuelle dela curiethérapieestrarementévaluéeaveclesquestionnaires internationauxclassiques, notamment l’IIEF5. Làencore, elleest le plus souvent appréciée en consultation par le curiethérapeutelui-même,etselon l’échelle degradede toxicitéchoisie[58].Selonletyped’évaluationproprerete- nueparlescuriethérapeutes, lalittérature rapporte ainsi des taux de conservation des capacités érectiles à 5 ans variablesmaissouventsupérieursà60%[58,89—92]etdont l’effetsemaintiendraitdansletemps[93].Danstoutesles séries,commecelaestattendu,l’âgedupatientaumoment del’implantationainsiquelaqualitédelafonctionérectile pré-implantationjouentunrôlemajeurdans le niveaude récupération.

Toxicitérectale

La toxicité rectale de la curiethérapie est rare. Elle est directementliéeà ladose(souventtrèsfaible)délivréeà laparoiantérieuredurectum.Celle-cirestetrèsinférieure àladose délivrée parlaradiothérapieexterne,mêmeen incluantlestechniqueslesplusmodernes.Ainsi,letauxde toxicitérectaledegrade3—4(évaluéeselonlescoreCTCAE) sesitueautourde1à2%danslalittérature[58,94—96].

Complications

Les principales complications de la curiethérapie sont d’ordrefonctionnel,urinaireetsexuel,voirerectal,comme préciséesprécédemment.

Certainescomplicationsplusspéciﬁquesonttoutefoisété rapportées.Ainsi,ilestdécritdespositionnementsdegrains radioactifsendehorsdelaglandeprostatique.Cecirelève d’uneimplantationinadéquatedesgrains(souslaprostate ouenintravésical).Sauferreurmajeured’implantation,ces grains n’entraînent en général que peu de complications symptomatiques, les grains perdant progressivement leur radioactivité et étant souvent éliminés par voie urinaire avecle temps.Cependant, le mauvais positionnementde certainsgrainspeutinduireuneréductiond’efﬁcacitédela curiethérapieavecunealtérationducontrôlelocal.

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Un autre typede complication, rare mais sérieux, est régulièrementévoquédanslalittérature:ils’agitdurisque decancerradio-induit.Unerevuerécentedelalittérature avec méta-analyse ainsi qu’un article récent démontrent quesilerisque,bienquetrèsréduit,existeaprèsradiothé- rapieexterne,ilsembleabsentaveclacuriethérapie.Cette conclusionétaitattenduecomptetenudesdosesextrême- mentfaiblesdélivréesauxorganesadjacentsàlaprostate encuriethérapie[97,98].

Thermothérapieparlaserinterstitiel(LITT) LaLITTatoujoursétéutiliséepouruneablationtrèslocali- séedelésionprostatique.Lamorbiditédecettetechnique atoujoursétélimitéesansimpactsurlafonctionurinaire etaucuncasd’incontinencen’aétérapporté[66].Concer- nantlafonctionérectile,ilaétédécritunediminutionde l’activitésexuelleàunmoisavecunretouràunniveaude baseaprès3mois[67].

Les principalescomplications décrites en rapport avec cettetechnique sont des complicationsmineures, de plu- sieurstypes:

• rétention aiguë d’urineavec nécessitéde sondagepro- longé(8—28%);

• hématurie(15%);

• hématomeauxpointsdeponction(11%)[66,67].

Photothérapiedynamique(PDT)

Le traitement par PDT est un traitement généralement bientoléréettrèspeu morbide.Dans l’étudedephaseIII publiée,lesrésultatsfonctionnelsétaientévaluésaumoyen desquestionnairesIPSSetIIEF-15quelespatientsremplis- saienttousles3moisdurantlapremièreannéedesuivietà 24mois.Unedétérioration,limitéeettransitoire,delafonc- tionurinaireetsexuelleaétérapportéemaiselleétaitsans différencesigniﬁcative à24moispour lespatients traités comparativementauxpatientsensurveillanceactive[70].

Lamajorité descomplications décrites,rapportéespar Azzouzietal.[68,70],étaientdescomplicationsdegrade intermédiaire ou faible telles que dysurie, infection urinaire,constipation,douleurspérinéales.Huitpatients(9%) avaient des complications sérieuses dont 4 étaient en rapport avec la procédure (une hématurie, une orchi- épididymite, deux prostatites), deux étaient en rapport avecl’injectiondePS(uneneuropathieischémiquedunerf optique et un kyste prostatique inﬂammatoire) et deux autresétaientsansrapportaveclaprocédureoul’agentPS (unegastriteetunulcèrebulbaire).

Électroporationirreversible(IRE)

LetraitementparIREaunretentissementlimitésurleplan fonctionnelavecuntauxdecontinenceà1anvariantde94à 100%etuntauxdedysfonctionérectilevariantde5à8% [72—74].SeulesdescomplicationsmineuresdeGrade1ou 2de la classiﬁcationde Clavien-Dindo ontété observées.

Ils’agissaitdedysurie (15%), derétention aiguëd’urines (6%),d’hématurie(18%)etd’infectionurinaire(15%)[72].

Aucuncas deﬁstule recto-urétraleoude traumatismedu rectumn’ontétédécrits[73,74].

Radiofréquences(RF)

Concernant cette technique, nous ne disposons d’aucune donnéeconcernantl’impactfonctionnelmaislesétudesen

coursdevraientpermettrederépondreprochainementàces questions[78].

Seulesquelquescomplicationsmineuresdetypeshéma- turie, sensation debrûlures urétrales et hyperactivité de vessietransitoiresontétédécrites.

Essais en cours

Danslaperspectived’évalueraumieuxlesdifférentesthé- rapiesablativesfocalesaﬁnd’enoptimiserlesindicationset donclesrésultats,demultiplesessaisinternationauxsonten cours(Tableaux13—16).

Discussion

L’interprétationdesrésultatsdestraitementsablatifsdans lecancerdelaprostateseheurte,aujourd’hui,àplusieurs écueils.Lepremierestliéaufaitqueleconceptdetraite- mentfocalestrécent,impliquantdoncunreculinsufﬁsant danslaplupartdesétudespubliées.Lesecondécueilestliéà lafortehétérogénéitédecesétudes:hétérogénéitédansles indicationsmaisaussidanslestypesd’ablationeffectuées etdanslesmodalitésd’évaluation.

Parallèlement à l’évolution des indications, déjà évo- quée,ilconvientdesoulignericil’hétérogénéitédestypes d’ablation.Elleimpactenaturellementlesrésultats,àlafois parletyped’énergieutiliséeetparletyped’ablationréa- lisée.Concernantl’énergieemployée,iln’existepas,àce jour,deconsensussurletyped’énergieàutiliserenpriorité: quelleénergieestlameilleure?Laréponseestàl’évidence pluscomplexequelaquestionnelelaissesupposer.Eneffet, les caractéristiques propres à chaque technique ablative s’adaptentplusoumoinsbienauxcaractéristiquespropres àchaquepatientetàchaquecancer.Ainsi,lacapacitéde diffusiondel’énergieauseindelaglandeselonsonvolume etlalocalisationdelazonecible,toutcommel’impactde chaqueénergiesurlesstructuresadjacentesàlazonetrai- téeaffectentdefac¸onmajeurelesrésultats,tantsurleplan carcinologiquequefonctionnel.L’optimisationdesrésultats paruneadaptationdelatechniqueutilisée ausiègedela zonecibleadefaitétéproposée[61].Uneévaluationàlong termedesrésultatspermettrad’afﬁnerencorel’adéquation duchoixdelatechniqueauxcaractéristiquesdupatientet desamaladie.

Parallèlement au choix de l’énergie utilisée, le type d’ablation effectuée est également un élément essentiel dans l’évaluationdes résultats. Eneffet,dès 2014,paral- lèlement àla recherche d’un consensusentreles experts [99],unelargerevuedelalittératurerapportaitladiversité desmodalitésdetraitementablatifauregarddel’étendue de la zone traitée. Ainsi, il était alors constaté,à partir d’unerevuesystématiquede2350patientstraités,que51% avaienteuuntraitementfocalstrict(c’est-à-dire,ciblésur l’« index lésion ») tandis que 49 % avaient eu un traitement plus large, soit sous forme d’hémi-ablation soit par untraitement subtotal («hockey-stick »)[100]. Leterme

«focal»sous-tenddoncuneextraordinaire hétérogénéité d’étendued’ablationayantpourseulpointcommundetrai- terauminimumlazonecorrespondantàlalésionindex,avec une«margedesécurité»plusoumoinslarge.S’iln’existe pas deconsensus surl’étendue optimale de l’ablation, la