traitements ablatifs dans le cancer de la prostate

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Indications et limites actuelles des

traitements ablatifs dans le cancer de la prostate

Indications and limits of ablative therapies in prostate cancer

R. Sanchez-Salas

, E. Barret

, R. Renard-Penna

, J.-M. Cosset

, P. Dell’Oglio

, J. Battista

, A. Gangi

, H. Lang

, X. Cathelineau

aDépartementd’urologie,institutmutualisteMontsouris,42,boulevardJourdan,75014 Paris,France

bUniversitéParisDescartes,75006Paris,France

cServiced’imagerie,hôpitauxTenon-PitiéSalpêtrière,APHP,UPMCuniversitéParisVI,Paris, France

dSanRaffaelescientificinstitute,Milan,Italie

eServicederadiologieinterventionnelle,CHUdeStrasbourg,67000Strasbourg,France

fServicedechirurgieurologique,CHUdeStrasbourg,67000Strasbourg,France DisponiblesurInternetle15septembre2017

MOTSCLÉS Thérapieablative; Prostate;

Indications

Résumé

Objectif.—Établirunétatdeslieuxdesindicationsetdeslimitesactuellesdestraitements ablatifsinsitudanslecancerdelaprostatelocalisé.

Matérielsetméthodes.—Une recherche bibliographique à partir de Medline (http://www.ncbi.nlm.nih.gov) et Embase (http://www.embase.com) a été réalisée et les articlesontétésélectionnéssurleurméthodologie,leurlanguedepublication(anglais/franc¸ais) etleurpertinence.Aprèssélection,107articlesontétéanalysés.

Résultats.—L’objectifdeconcilierla réductiondeseffetssecondaires etlemaintien d’une efficacitécarcinologiqueaconduitaudéveloppement récentdetraitementsablatifs,divers dansleursprincipesetdansleursindications.Malgrécettehétérogénéité,uncertainnombre d’indicationspréférentiellesapparaissent:cancerdeprostateunilatéralderisquefaible(mais avec volume tumoral significatif récusant donc l’indication de surveillance active) ou sur- toutderisqueintermédiaire(actuellementsansgrade4majoritaire,pointtoujoursobjetde discussion) ;traitementdela lésionprincipale(« indexlésion»),en quadrantouenhémi- ablation,s’appuyantsurlesrésultatsdesbiopsiesetdel’IRMmultiparamétrique.Àceséléments s’ajoutent les limites liées aux spécificités des énergies employées, notamment en ce qui concernelevolumedelaglandeprostatiqueoulalocalisationtumorale.

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:[email protected](X.Cathelineau).

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2017.08.004

1166-7087/©2017ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

Conclusion.—Lesthérapiesablatives,appuyéessurl’imagerie(IRMoutechniquesinnovantes), lesbiopsies etledéveloppementde nouvellesénergies, sontamenées àprendreuneplace importantedanslapriseenchargeducancerdeprostatelocalisé.Lesmultiplesétudesinter- nationalesencourspermettrontauxpanelsd’expertsdepréciseretd’optimiserleconsensus surlesindicationsdecestraitements.

©2017ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

KEYWORDS Ablativetherapy;

Prostate;

Indications

Summary

Objective.—Toperformastateoftheartaboutindicationsandlimitsofablativetherapiesfor localizedprostatecancer.

Methods.—A review of the scientific literature was performed in Medline database (http://www.ncbi.nlm.nih.gov)andEmbase (http://www.embase.com)usingdifferentasso- ciationsofkeywords.Publicationsobtainedwereselectedbasedonmethodology,languageand relevance.Afterselection,107articleswereanalysed.

Results.—The objective to combine reduction of side effects and oncological control has inducedrecentdevelopmentofseveralablativetherapies.Beyondthisheterogeneity,somepre- ferentialindicationsappear:unilateralcanceroflowrisk(butwithsignificantvolume,excluding activesurveillance)orintermediaterisk(excludingmajorityofgrade4);treatmenttargetedthe indexlesion,byquarterorhemi-ablation,basedonbiopsyandmpMRI.Inaddition,indications mustconsideredspecificlimitsofeachenergy,suchasglandvolumeandtumorlocalization.

Conclusion.—Basedonnewimagingandbiopsy,ablativetherapieswillprobablyincreasedits roleinthefutureinmanagementoflocalizeprostatecancer.Themultipleongoingtrialswill certainlybehelpfultobetterdefinetheirindicationsandlimits.

©2017ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

Introduction

Lecancerdelaprostateestaujourd’huilepremiercancerde l’homme,devantlecancerdupoumonetlecancerducolon.

EnFrance,sonincidencesesitueautourde50000nouveaux casparanetilestresponsabledeprèsde9000décèsannuels [1].Dufaitdelasituationanatomiquesingulièredelapros- tate à uncarrefour urinaire etsexuel, le développement denouvellesvoiesthérapeutiquess’estimposé.Ainsi,pour tenter de concilier efficacité carcinologique et limitation deseffetssecondaires,denouvellesoptionsthérapeutiques apparaissent,notammentlestraitementsablatifsinsitu,en coursdedéveloppementetd’évaluation.

Ilconvientdesoulignerdèsàprésentunpointessentiel: lasingularité destraitementsablatifsdansle cancerdela prostate comparésà ceuxutilisésdans le cancer du rein.

Eneffet,si lestraitements ablatifsne sontréalisés, àce jour,qu’enmode focal(partiel) dansle cancerdurein,il n’enest pas demême pour le cancer dela prostate. Les traitementsablatifsyonteffectivementétéinitiés,dansles années1980,surunmodeglobal(ultrasons, cryothérapie, curiethérapie), avant d’élargir leur spectre enouvrant la voieaux traitementspartiels (focauxousubtotaux) et en développantparallèlementdenouvellesénergies.Àcejour, àl’exceptiondelacuriethérapie, encoremajoritairement globaledanssesindications,cesontlestraitementspartiels quireprésententl’essentieldesindicationsdestraitements ablatifsdanslecancerdelaprostate.

Matériels et méthodes

Une recherche bibliographique à partir de Med- line (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/) et Embase (http://www.embase.com/) a été réalisée en utilisant les mots clés (MeSH) suivants seuls ou en combinaison :

« ablative therapy; focal therapy; focal ablation; pros- tate cancer ». Les articles ont été sélectionnés sur leur méthodologie, leur langue de publication et leur perti- nence.La bibliographiedes articlessélectionnésapermis d’identifier d’autres publications antérieures d’intérêt.

Cetterecherchearetrouvé310articlespour«ablativethe- rapy»,1192articlespour«focaltherapy»et272articles pour «focal ablation »dans le cancer deprostate. Après sélection enfonction deleur pertinence, 107articles ont étéretenusetanalysés.

Résultats

Évaluation et sélection des patients pour un traitement ablatif

Le développement des traitements ablatifs repose avant tout sur la capacité à assurer une sélection précise des patients. Celle-ci doits’appuyer surl’ensemble des para- mètresdisponibles,ceuxliésaucancercommeceuxliésau patientlui-même.Ainsi,ladéfinitiondegroupesàrisque,les

résultats del’imagerie etlescaractéristiquesdes biopsies sontessentielstoutcommelestatutpersonneletmédical dupatient.Celui-cidevranaturellementêtreinforméleplus complètementpossibledesmodalitésdutraitementproposé etsonconsentement serarecueilli pourlestechniques en évaluation.

Groupes à risque

Initialement réservé aux patients du groupe à bas risque selon la classification de d’Amico, les traitements abla- tifs sont aujourd’hui étendus aux patients du groupe à risqueintermédiaire.Cetteévolutiondel’indicationdetrai- tements ablatifs, notamment focaux, vers des groupes à risquesplusélevéaétéconfirméeparunevasterevuede la littératureen 2014[2]. Celle-cirapportait 2350 cas de patientstraitéspartraitementablatiffocalauseindeplus de 30 études avec 4 énergies utilisées sur 7 disponibles.

Cinquante-six pour cent des patients appartenaient à un groupe à bas risque,36 % à un groupe à risque intermé- diaire et 4 % à un groupe à haut risque. Cette évolution danslespratiquesetdanslesrecommandationsinternatio- nalesest liéeà deuxfacteursprincipaux :d’une part,les résultats prometteurs des traitements ablatifs sur le plan carcinologiqueetfonctionnelavecunreculdésormaissigni- ficatif pour nombre d’entre eux comme nous le verrons plus en détail ultérieurement, et, d’autre part, le risque reconnudesur-traitementpourunepartiedespatientsdu groupe à bas risque (notamment ceux à très bas risque), désormaispréférentiellementorientésversunesurveillance active[3].

Imagerie

L’IRM prostatique constitue aujourd’hui un des piliers de l’évaluationetdelasélection despatientscandidatsàun traitementablatif.Ellepermetdorénavantladétectiondes lésionstumorales au sein de la glandeprostatique. Cette évolution est secondaire aux progrès techniques de ces dixdernièresannéesavecledéveloppement desantennes de surface pelvienne, de l’imagerie fonctionnelle et de l’imagerie à haut champ. L’obtention d’une cartographie tumorale intraprostatique a considérablement modifié la priseenchargeducancerdeprostatenotammentparthéra- piefocale.Lesinformationsfournies,tellesquel’estimation duvolumetumoral,lalocalisationetl’agressivitédesfoyers suspects,permettentd’adapterlastratégiedesbiopsieset lasélectiondupatient.Unefoisl’indicationthérapeutique poséeavec,notamment,lerésultatdesbiopsies,l’IRMsera également indispensable à la planification thérapeutique, auchoixdutyped’énergieetàlasurveillanceaprèstraite- ment.

Parallèlementàl’IRM,denouvellestechniquessedéve- loppenttellesl’échographiedecontraste(contrastenhan- cedultrasound[CEUS]),l’histoscanningetl’élastographie.

Nousenpréciseronslesgrandsprincipesetlesperspectives.

Principestechniquesdel’IRM

L’IRM prostatique peut être effectuée à 1,5 Tesla (1,5T) età3Tesla(3T)[4].Lesmachines à3T,lorsqu’ellessont accessibles,sont recommandéesen raisonde leurs excel- lentesrésolutionsspatialesettemporelles.Cependant,les nouvelles générations de machine à 1,5T sont extrême-

ment performantes lorsque les paramètres d’acquisition sontoptimisés.Danstouslescas,unepréparationrectaleest indispensablepourobtenirunevacuitérectaleetuneinjec- tiond’unantispasmodiqueestégalementrecommandée.Si l’IRMesteffectuéeaprèslesbiopsiesprostatiquesundélai de 8 semaines est nécessaire. L’examen peut être effec- tuéavecuneantenneendorectaleseule,avecuneantenne externe, ou en couplant ces deux antennes. Cependant, l’antenneendorectale n’est plus unpré-requis ni à3Tni à1,5Tdans le cadre d’une détection ducancer de pros- tate [4]. L’examen doit être multiparamétrique avec des séquencesmorphologiquesT2dansdesplansorthogonauxou desséquences3DT2etauminimumdeuxséquencesfonc- tionnelles,notammentdeperfusionetdediffusion(àhaute valeurb≥1400)[4].

Interprétationgénéraledel’examenparIRM Lecompterendude l’examendoitd’abordmentionner le volumedelaprostate,puiss’attacheràfournirlemaximum d’informationssurleslésionssuspectes.

Le volume prostatique sera calculé en IRM sur les séquences morphologiques T2. Il peut être calculé avec des logiciels semi-automatiquesou de fac¸on manuelleen multipliantlahauteur,lalargeuretlalongueurpar0,52(for- muleellipsoïdale).Aucun consensusnelimite aujourd’hui l’utilisationdestraitementsablatifsenfonctionduvolume delaglande prostatique.Pourautant, ilest avéré, d’une part,quelacuriethérapieestplusadaptéepourlesvolumes inférieursà50cm³etd’autrepart,quecertainesénergies ontdesdifficultés àtraitercertainesrégions anatomiques (telle la zone antérieure pour l’HIFU), orientant de fait l’indicationdutyped’énergieenfonctionduvolumedela prostateetdelalocalisationtumorale,commenouslever- ronsplusendétailpourchaqueénergieablative.Lecompte rendugénéraldel’examendoitêtrestructuréetrépondre auxrecommandationsinternationalesdestandardisation.Il devraainsi caractériser les lésions visibles, douteuses ou suspectes,selonunscoreinternationalvalidé:lescorePi- RADS.LescorePi-RADS(Prostateimagingreportinganddata system) est unscore similaireà celui utiliséen sénologie (BI-RADSen mammographie) dans lequel unscore de 1 à 5est attribué à toutelésion selon chaque technique mp- MRI.L’intérêtdecescoredelectureproposéparlasociété européenned’uroradiologieestdepermettreunestandar- disationdes comptes-rendus et une homogénéisation des étudescliniques[4,5](Tableau1).

Tableau1 ScorePi-Rads.

ScorePi-Rads Évaluationdurisquede cancersignificatif

1 Trèsfaiblerisque

2 Faiblerisque

3 Risqueéquivoque

4 Risqueélevé

5 Risquetrèsélevé

Nombredecancercliniquementsignificatif=Gleason≥7et/ou lésionsdevolume≥0,5cm³.

Détectionetcaractérisationducancerdeprostate enIRM

Silaplacedel’IRMavant latoutepremièresériedebiop- siesreste encoreen évaluation(même si elleest deplus en plus souvent recommandée), elle est par contre vali- déeaprèsunepremièresériedebiopsiesnégatives[6].Une étuderécenteprospectivemulticentrique(PROMIS)aéva- luélaperformancedel’IRMavanttoutepremièresériede biopsiepourunesériedeplusde500patientsayanteuune IRMmultiparamétriquesuiviepardesbiopsieséchoguidées etdesbiopsiesdesaturation.Cetteétudemontrequedans cecadrelavaleurprédictivenégative(VPN)del’examenIRM estde89%(83—94%),pourunespécificitéde41%(36—46%), unevaleurprédictivepositive(VPP)de51%(46%—56%)et unesensibilitéde93%pourladétectiond’unelésionclini- quementsignificative(définieparunGleason≥4+3;etune longueurmaximaledecancerenvahie≥6mm).L’IRMavait unemeilleure sensibilité (93% vs48 %) etuneVPN (89% vs74%)quecellesdesbiopsieséchoguidées[7].Uneautre étudeprospectivecomparantles performancesde l’IRMà celledesbiopsiesdesaturationparvoiepérinéalepourla détectiond’unelésion cliniquementsignificative(>5%de grade4etunelongueurtumorale≥7mm)trouvaitunesen- sibilitéde96%,uneVPNde92%,unespécificitée36%et uneVPPde52%[8].

La performance de l’examen dépend de la qualité technique d’acquisition, de l’expériencedu lecteur, mais égalementdutypehistologique,duvolumeetdelaforme deslésions.Lescancersdepetitvolume<1cm³etdescore deGleason≤6sontplus difficilesàdétecter[9—11].Dans uneétuderécente,letauxdedétectiondescancersdepetit volume(0,5—1cm³)avecunscoredeGleason≤6étaitde 80%vs85%a volumeégal pourlesscoresdeGleason≥7 [12].Demême,pourdesvolumes>1cm³,letauxdedétec- tion était de 84 % pour les scores de Gleason≤6 contre 88%pour lesGleason≥7[12].L’IRM prostatiqueest donc unexamenperformantpour ladétectiondes lésionsdites

«significatives»[13].

Multifocalitéetlésionindex

Dufaitdelamultifocalitéducancerdeprostate,ilaétésug- gérédetraiterlalésionindex,quiestlefoyertumoralde plusgrandvolumeetreprésenteraitlefacteurpronostique principal.Plus de80% deslésionsnonindexsontdepetit volume(<0,5 cm³), sans contingent de Gleason péjoratif (4 ou5) et n’ont pas d’impact clinique. Ils sont considé- réscommenonsignificatifs:onparlealorsdemicro-foyers.

Encasdemultifocalité,leslésionsnonindexapparaissent biologiquementindolentes. Ilfaudra toutefois, à l’avenir, clarifier précisément l’évolution naturelle de ces foyers satellites.

À l’opposé, c’est la lésion principale, dite index, qui conditionne l’évolution de la maladie avec son risque d’extension[14].

Agressivité

La performance de l’IRM est corrélée au volume et à l’agressivitétumorale.Lesséquencesdediffusiondonnent des informations sur l’agressivité tumorale. Il existe une corrélationinversementproportionnelleentrelescoreADC (coefficient apparent de diffusion) et le score de Glea- son: plus l’ADC est bas plus lalésion est agressive et le

scoredeGleasonélevé[15,16].Cesinformationssontpar- ticulièrementpertinentes avantlaréalisationdes biopsies prostatiquescibléesafindenepassous-estimerl’agressivité tumorale.Pourdes lésionsdevolumeinférieurà1cm³,la détection est plus faible pour les tumeurs de grade 6 ou moins, que pour cellesde grade≥7. Pour lestumeurs de volume>1cm³, le grade a peu d’impact sur la détection tumorale.L’IRMpermetd’éliminerunelésionagressivede haut grade(>0,5cm³ etde Gleason≥7)avecune VPNde 98%etunesensibilitéde93%[17].

Unesérie,publiéeen2006,rapportaitquelaprobabilité denon-diagnostic d’uncancer significatifsi l’IRM estnor- maleétaittrèsfaible:ainsi,dansunesériede599patient seuls13patients,soit2,3%avaientunelésionsignificative [18]. Afin d’actualiseret depréciser cette valeurprédic- tivenégativedel’IRMmultiparamétrique,essentielledans ladécisiondepratiquerounondesbiopsiesselonlerésul- tat del’imagerie, une large revue dela littérature a été effectuée[19].Àpartird’unerevuede48études(plusde 9000patients)éligiblespourinclusion,huitprésentaientles critèrespouruneméta-analyse.Aufinal,lavaleurprédictive négativevariait fortement(de 70% à 93%) selon3 para- mètres:ledesigndel’étude,laprévalenceducanceretles définitionsd’IRMpositiveetdecancersignificatif.

Volumetumoral

L’estimationduvolumetumoralestundesélémentsmajeurs pour la sélection des patients candidats à une thérapie focale. Il existe une corrélation satisfaisante du volume estimé en IRM etsur la piècehistologique, en particulier pourlesvolumestumoraux>0,5cm³[20].C’estl’association de la séquence T2 et des séquences fonctionnelles qui permettent d’obtenir la meilleure estimation du volume tumoral.Cetteassociationpermetladétectiondelalésion index dans 92 % des cas avec cependant une tendance à la sous-estimationduvolumetumoral etdes marges[21].

Cette sous-estimation du volume s’explique par plusieurs facteurs,dontlaformedeslésions.Lesarchitecturestumo- rales peu denses ont peu detraduction aussi biensur les séquences morphologiques que sur les séquences de dif- fusion, ladétectionetl’estimationduvolumetumoral de ce type de lésion sont moins performantes [22]. Selon lesrecommandationseuropéennes,l’estimationduvolume tumorale peut être effectuée manuellement ou de fac¸on semi-automatique avec des logiciels dédiés [4]. La taille des lésions doitêtre estimée parle plus grand diamètre.

Quand elle est mesurable, une hauteur peut également être précisée(Pirads). Il a été montré que le plus grand diamètre tumoral en IRM était bien corrélé au diamètre tumoralhistologique[23].Enraisondelatendanceàlasous- estimationduvolumetumoraleenIRM,unemargeestimée entre9 et11mmsera nécessaire lorsdu traitement pour couvrirl’ensembledelalésion[24,25].

Localisation

Ilaétémontréquel’IRMétaitunexamenperformantpour déterminerlalocalisationdeslésionsenparticulierpourdes lésions>0,5cm³[26].Laconnaissancedelalocalisationpré- cisedelalésiondanslaglandeprostatiqueestfondamentale danslecasd’unethérapiefocale,notammentlesrapports aveclesphincter,lalocalisationantérieureauniveaudela zonedetransition.

Biland’extensionducancerdeprostateenIRM Encasdetumeurderisqueintermédiaireouélevé,lesiège exactdelalésion,sescontactsavecleslimitesdelapros- tate(capsule,urètre,colvésical,vésiculesséminales)sont desélémentsmajeurspouradapterletraitement.L’objectif de l’imagerie sera d’identifier la lésion index, d’évaluer ses rapports avec les limites prostatiques et de donner l’importanceetlalocalisationdel’extension.Ainsi,encas de traitement chirurgical, pour le groupe des patients à faible risque présentant finalement une extension extra- prostatique (EEP) l’IRM permet, en amont, de prévoir et d’adapterlegesteopératoire(préservationneurovasculaire totale, partielle ou non préservation) avec une VPN de 87,7 % [27]. L’association de l’IRM aux donnéescliniques permetd’augmenterlaprédictiond’uneEEP[28]ainsique la relecture de l’examen par un radiologue expert [29].

L’objectifdel’imagerieestderechercherunfranchissement étendu,lesextensionsmicroscopiquesétantdudomainede l’anatomopathologie.Laperformancedel’examenpourdif- férencierunstadeT2d’unstadeT3estévaluéeentre50et 85%enfonctiondel’expériencedulecteuretdescritères retenus,elleestbonnepourlesextensionsétendues>1mm (perpendiculaire à la capsule) [30—32]. La sensibilité, la spécificitéetlaperformancedel’examenontétéévaluées en fonction de l’importancede l’extension et étaient de 40,95et76%,respectivementpourlesextensionsfocales microscopiques et de 62, 95 et 88 % pour les extensions extensives[33].

L’utilisationd’uneantenneendorectaleaugmentelaper- formancedubiland’extensionà1,5T.Laperformanceest évaluéeentre77—83%encombinantune antennedesur- faceetuneantenneendorectaleseulecontre59—68%pour uneantennedesurfaceseule[34].

Avec l’évolution technique et surtout l’utilisation conjointedesséquencesmorphologiquesetfonctionnelles, lesétudesrécentesmontrentunefiabiliténettementsupé- rieure del’IRM dans cetteindication (sensibilité de89 %, spécificitéde92%)etunemeilleurereproductibilitéinter- observateur [35,36]. La séquence de diffusion permet d’augmenterlaperformancedel’examenpourladétection d’unenvahissementdesvésiculesséminalesavecunespé- cificité de96 %enassociant T2— diffusioncontre 90,7 % avecla séquence T2seule [37].La séquence dediffusion estégalementprédictivedel’EEP,lesvaleursd’ADCétant significativementdifférentesenprésenceounond’uneEEP [38].Laperformancedel’examenestmeilleureà3Tavec uneperformancequivariede67à93%,fonctionégalement del’expériencedulecteur[39,40].

Unerécenteméta-analysemontraitquel’IRMn’étaitpas assezsensiblepour ladétectiondes extensionsàl’espace périprostatique[41].Danscetteméta-analyse,lasensibilité pourlestadeT3aétaitde57%(88—93%)pourunespécificité de91%(88—93%)etpourlestadeT3blasensibilitéétait de58%(47—68%)pourunespécificitéde96%(95—91%).

Au total, les principales conférences de consensus confirment que l’IRMapparaîtaujourd’hui commeunélé- ment essentiel pour caractériser et cibler les lésions tumorales,étapesclésdanslaperspectived’untraitement ablatif [42—44]. L’accessibilité à ce type d’IRM pour le plus grand nombre de patients tout comme l’acquisition d’une expérience significative par les radiologues sont autantd’élémentsimportantspour optimiserle diagnostic

Figure1. IRMprostatique,séquenceaxialeenpondérationT2.

Lésioncibleenhypo-signalT2postéro-médianegauchelocalisée.

etl’indicationthérapeutiquedestraitementsablatifsdans lecancerdeprostate(Fig.1).

Échographiedecontraste

L’utilisation d’agents de contraste de deuxième géné- rations (microbulles) couplée à de nouvelles sondes 3D a permis d’augmenter significativement la sensibilité de l’échographiede contraste(contrastenhanced ultrasound sonography[CEUS])danslediagnosticetlacaractérisation ducancerdelaprostate.Cettesensibilitéestplusfaibleen casdelésiondepetitvolumeetdebasgrade.Lesprincipaux élémentsfaisantsuspecterunelésiontumoraleprostatique enéchographiedecontrastesont:nodulehypo-échogènede lazonepériphériqueavecfortrehaussement,picderehaus- sement dans la lésion, rehaussement asymétrique, lésion hypervasculariséeavecwashout,suspiciondediscontinuité delacapsuleprostatique.

Lesfauxpositifssontsurtoutliésauxzonesd’hyperplasie etauxzonesd’inflammation(prostatite).

Danslalittératurelasensibilité,laspécificité,lavaleur prédictive positive (VPP) et la valeur prédictive négative (VPN) se situaient respectivement autour de 70—90 %, 58—70%,50—60%,80—90%[45,46].

Uneétudeprospective(NCT02831920)estencoursaux Pays-Basafindecomparerletauxdedétectionducancerde prostate,etplusspécifiquementletauxdecancersignifica- tif,entredesbiopsiescibléesenéchographiedecontraste, desbiopsiescibléesenIRMmultiparamétrique(avecfusion d’images)etdesbiopsieséchoguidées classiqueschezdes patientssansbiopsiespréalables[47].

Élastographie

L’élastographie repose sur le principe d’évaluation de l’élasticitédestissus,laqualitédestissusbéninsdifférant decelledestissusmalins,plusrugueux.Décritpourlapre- mièrefoisen1987,ceprincipeaétéappliquéàlaprostate àpartir de 2002. Parallèlement à l’élastographie initiale, statique(analysantladéformationgénéréeparlacompres- sionàl’aidedutransducteurendorectal),qualitative,s’est développéeuneélastographieparondecisaillement(Shear waveelastography[SWE]),plusquantitative.Cettedernière

repose sur la mesure de la vitesse des ondes de cisaille- mentsepropageantau traversdestissus.Elle fournitune évaluationquantitativedespropriétésélastiquesdestissus quasimententempsréel,mesuréeenkPa.Ainsi,lesnodules bénins de la zone périphérique ont une élasticité faible (<30kPa) contrairement aux nodules tumoraux (>35kPa).

Silasensibilitéetlavaleurprédictivenégativerapportées semblent satisfaisantes (toutes deux supérieures à 85 %), leslimitesàl’utilisationenroutinedel’élastographie,pour caractériser leslésionsetleurs localisations, sont surtout liéesaucaractère«opérateurdépendant»,àlatailledela prostateetàl’existenced’inflammationchronique[48].

Histoscanning

L’histoscanning est une technique basée sur un examen échographiqueassistéparordinateurpouranalyserlesultra- sonsrétrodiffusésetainsicaractériserlestissus.L’objectif estdoncdedistinguerlestissusbéninsdeceuxquiseraient tumoraux.Plusieurs études ontrapportéune amélioration dans la détection des tissus malins dans les zones posi- tivesenhistoscanning.Lasensibilitéetlavaleurprédictive positivedel’examensemblentfaiblesàl’inversedelaspé- cificitéetlavaleurprédictivenégativerelativementélevées (entre83et95%)[49,50].

Uneétudeprospectiverécente, comparantlaprécision diagnostique de l’histoscanning avec l’IRM multiparamé- triquerapporteunesupérioritédel’IRMsurl’histoscanning.

Celle-cis’affirmenonseulementpourlestumeursdeGlea- son>6 (détectionrespectivede86,4 %vs 50% pourl’IRM vs l’histoscanning) mais aussi pour les tumeurs de dia- mètre>10mm(82,4%vs56%)[51].

Comme pour l’élastographie, l’une des principales limitesdel’histoscanningréside,outresafiabilitéperfec- tible,danssoncaractère«opérateur-dépendant».

Biopsies

Les caractéristiques anatomopathologiques du cancer constituent un élément essentiel dans la sélection de patients candidats à un traitement ablatif. Après les biopsies initiales en sextant, standardisées par Hodge et Stamey à la fin des années 1980 [52], la même équipe proposa, en 1995, des biopsies randomisées de 12 prélè- vementsafin d’optimiser le diagnostic et la cartographie des lésionstumorales [53]. L’addition de biopsies supplé- mentaires,ditesdesaturation,avec20prélèvements,n’a pasprouvéd’améliorationsignificativedel’efficacitédiag- nostique[54]. Laperformance relativementmédiocre des biopsies est liée, d’une part au défaut de détection de cancerslocalisés dans leszones antérieuresettransition- nelle,d’autrepart,etplusglobalement,àuneinsuffisance deguidage parla simple échographie. Le développement del’IRM,notammentmultiparametrique,aalorsclairement révolutionnélapratiquedesbiopsiesenaméliorantsignifica- tivementleurprécision[7,55].Ainsi,ilestavéréquel’IRM multiparamétriquepermet de détecter leslésions cancé- reusessignificativesdansplusde80%descas.L’objectifest d’améliorerencorelerendementdesbiopsiesenpremière intentionenciblantlesprélèvements.Ceciblagepeutêtre réaliséenutilisantlafusiond’imageIRMcognitiveouauto- matique.Appuyéesurladéterminationdezonessuspectes, lafusiond’imagepermetd’accroîtreladétectiondescan-

cerssignificatifstoutenlimitantlenombredeprélèvements [56]. Outre l’optimisation dudiagnostic, la diminutiondu nombrede prélèvementsesteneffet unenjeunon négli- geableauregarddel’accroissementdutauxderésistances aux antibioprophylaxiesclassiques, notammentpar quino- lones [57]. Denouvelles techniques d’échographie, telles la (contrast enhanced ultrasound [CEUS]), sont en cours d’évaluationpourencomparerl’intérêtenbiopsiesciblées notammentvis-à-visdel’IRM[47].

Parallèlement, si les biopsies de saturation n’ont pas prouvéleuravantageenpremièreintention,ellesontindis- cutablementunintérêtencasdepremièresériedebiopsies négatives sans cible visible enIRM. Enoutre, il estavéré queletauxdedétectionestalorsd’autantplushautquele nombredebiopsiesinitialesétaitfaibleetlevolumeprosta- tiqueimportant.Chezcespatientsavecunepremièresérie debiopsiesnégatives,letauxdedétectiond’uncancerlors delasecondesériedebiopsiesestde36%,avecunelocali- sationantérieureprépondérante,cequiestlogiqueauvude ladifficultéd’accèsàcettezonelorsd’unepremièresérie detopographieclassique[58].

Àl’avenir,quel quesoit letypedebiopsieutilisée (en termesdenombre,limitéeousaturation,commeenterme devoied’accès,transrectaleoutranspérinéale),ilapparaît évidentquelacombinaisondesinnovationsenimagerieet enrobotiqueassurerontuneoptimisationdelaqualitéetde laperformancel’actedebiopsies,commecelaaétédémon- trérécemmentdansunesériepionnière[59](Fig.2et3).

Indexlésion

Le cancer de prostate est reconnu comme une maladie multifocaledansplusde50%descas[60].Parmicesmul- tiplesfoyers,l’un,engénéralleplusvolumineux,estappelé l’indexlésion,paroppositionauxautresfoyersditssatellites dontlavaleurpronostiqueesttrèsdifférente.

Cesdernierssonteneffetdans plusde80%descasde taille<0,5cm³etd’absencedecomposantedeGleason>3, seuilsadmisdesignificativitédescancers[61,62].Àl’opposé deslésionssatellites,l’indexlésionaétéidentifié,dansles principalesséries deprostatectomie,commele deuxième paramètreprédictifderécidivebiologiqueaprèslescorede Gleason [62]. Ladéterminationde l’indexlésionest donc essentielledansl’évaluationducomportementdelatumeur carelleseuleauraitlacapacitéàproduireetàdisséminer, à partir de son clonecellulaire, des cellules tumorales à distance,dufaitdesonagressivitéaccrueparrapportaux foyerssatellites.Cettedécouvertemajeure,issueduprojet Projecttoeliminatelethalprostatecancer(Pelican),initié en1994,aeneffetpermisd’affirmer,àpartird’unecentaine d’échantillonsdetissusprélevéschezdespatientsmétasta- tiques,quecesfoyerssecondairesétaientissusd’unclone cellulaireunique[63,64].Cettedécouvertemajeureaainsi remisenquestion le dogmed’unemultifocalité synonyme d’agressivitéidentiquedetouslesfoyersetdoncouvertla voieaudéveloppementduconceptdetraitementcibléde lalésionindex,matricedutraitementfocal.

Enoutre,ilaétédémontrél’importancedelafusiondu gêne TMPRSS2-ERG dans le cancer de prostate et notam- ment,enraisondelaprésencedecetteanomalieàlafois dansl’indexlésionetdanslesganglionsmétastatiques[65].

Figure2. Biopsiesenfusiond’imageIRM(systèmeArtemis)—Ciblagetranspérinéal.

Figure3. Biopsiesenfusiond’imagesIRM(systèmeArtemis)—cartographiepost-biopsiestranspérinéales.

Danslecasdetraitementsablatifsfocaux,l’indexlésion apparaît donc comme devant être la cible principale de l’énergiedélivrée,quellequ’ensoitlanature(Fig.4).

ScoredeGleason

Initialement limité au cancer de prostate Gleason 6, les traitementsablatifs, globauxpuis focaux, sont désormais

Figure4. Indexlésion.

envisageables pour les patients ayant un score de Glea- son comportant un contingent de grade 4. Les consensus successifsont cependant tous exclu, jusqu’àrécemment, lespatientsavecunscoredeGleason de4+3 [66,67].Ce n’estpluslecasaujourd’huipuisqueladernièreconférence deconsensus,en2017,ouvre lavoie,naturellement dans descas très sélectionnés(etqu’ilconviendrad’affiner au regarddesévaluationsencoursetàvenir),àdescancersde prostate avecdugrade 4majoritaire [68].Parallèlement, il convient de noter l’évolution récente de la classifica- tionanatomopathologiquerelativeauscoredeGleason.En effet,l’Internationalsocietyofurologicalpathology(ISUP) a établi un nouveau « grading » du cancer de prostate plusprécisetplusconforme àl’agressivitéréelleetàson impactpronostique.Ainsi,proposéinitialementparl’équipe d’EpsteinauJohnHopkinsHospital,etaprèsvalidationen étudemulti-institutionnelle sur plus de20 000 prostatec- tomies,16 000 biopsiesdiagnostiques, unlarge consensus (plusde90%des anatomopathologistesdugroupeexpert) aadopté unnouveau gradingà partir de2014, validépar la World Health Organisation (WHO) en 2016 [69]. Cette nouvelle classification (Tableau 2) permet notamment de subdiviserlescoredeGleason7dontlasignificationpronos- tiqueestreconnuecommedifférenteselonqu’ilseréfèreà unemajoritédecontingentdegrade3oudegrade4.

Localisationtumorale

Trois points apparaissent ici essentiels : l’existence d’un contactaveclacapsule,lesiègeauseindelaglandedelaou deslésionstumoralesetenfinlecaractèreuni-oubilatéral deslésions.

Tableau2 Correspondance de la nouvelle et de l’ancienne classification anatomopathologique — Gleason.

Nouvelleclassification Ancienneclassification

Groupe1 ScoredeGleason6

Groupe2 ScoredeGleason3+4=7 Groupe3 ScoredeGleason4+3=7

Groupe4 ScoredeGleason8

Groupe5 ScoresdeGleason9et10

Concernant le contact capsulaire, s’il n’existe pas de recommandations précises sur ce point, il contre-indique théoriquement tout traitement ablatif. Cependant, un contactcapsulaireminime(millimétrique)peutêtretoléré selonlescasetl’expériencedeséquipes.

Concernant le siège des lésions tumorales au sein de la glande,iln’existe pas,là-encore, derecommandations établies.Pour autant, lescaractéristiquesde diffusion de l’énergiedanslestissusainsiquel’évaluationdesrésultats etdescomplicationspardeséquipespratiquantl’ensemble des techniques ablatives permettent d’orienter sensible- ment le choix de l’énergie utilisée selon la localisation principale des lésions tumorales. Ainsi, il a été proposé d’utiliser les ultrasons en priorité pour les lésions posté- rieures etde la base, la cryothérapie pour leslésions de lapartieantérieuredelaglande,etderéserverlacuriethé- rapieauxlésionsdel’apex[70].

Enfin,lecaractèreuni-oubilatéraldeslésionstumorales est naturellement unpoint important. S’il est acquis que la bilatéralité des lésions n’est pas une contre indication à l’utilisation d’un traitement ablatif global, la question se pose quant à leur utilisation en mode focal. Dans ce cas,s’iln’existepas,àcejour,deconsensussurlanéces- sité de traiter ou non l’ensemble des lésions identifiées (ou seulement l’index lésion), il est admis par les diffé- rentspanelsd’expertsquelabilatéralitétumoralen’estpas unecontre-indicationabsolueàuntraitementablatiffocal [3,71].

État général et statut fonctionnel urologique

Sipourlestraitementsablatifsglobaux,aucunerestriction d’âgen’existe,ilenvaunpeudifféremmentpourlestrai- tements ablatifsfocaux. Ainsi,le «Delphi consensus»de thérapiefocaleen2010indiquaitquelespatientsincluables dans les protocoles de traitement ablatif focal devaient avoir uneespérance deviesupérieure à10 ans[66]. Plus récemment,d’autrespanelsd’expertsneconsidéraientpas l’espérance de viesupérieure à 10 anscommeun critère strictmaispréféraientsouligner l’incertitudeàtraiter des patientsâgésdemoinsde40ansoudeplusde80ans[67,68].

Comorbidités

Peu d’études ont été menées, à ce jour, concernant l’éligibilité des patients pour des traitements ablatifs eu égard à leurs comorbidités. Plusieurs panels successifs ont établi des recommandations. Le premier panel n’a définiaucuncritèred’exclusionrelatifauxcomorbiditésdes patients,statuantsimplementque«l’exclusionindividuelle depatientsdoitêtre basésurune bonneappréciationcli- nique,intégrantlescomorbiditésetleperformancestatus» [66—68].Unautrepanelpoursapartétablidesrecomman- dationsselonle«performancestatus»delaWorldHealth Organization (WHO). Les patients avec un « performance status»de0ou1seraientéligiblesàl’inversedeceuxavec unscorede3ou4[3].

Parailleurs, à défautdecontre-indication absolue,les antécédentspersonnelsdupatientpeuvent,selonlestypes de traitements ablatifs envisagés, constituer des contre- indications relatives. Ainsi, comme nous le verrons plus en détail avec chacun des traitements, la présence de calcifications en lien avec des épisodes de prostatite,

les antécédents de résection endoscopique de prostate oud’adénomectomie,notamment,peuventconstituerdes limitesàl’utilisationdesthérapiesablatives.Ils’agitlàde considérationscliniquesliéesàl’expériencequinefontpas, àcejour,l’objetderecommandationsprécisesdesconfé- rencesdeconsensus.

Statutfonctionnelurologique

Tout commeles antécédents du patient, son statutfonc- tionnel sur le plan urinaire et sexuel n’est pas intégré danslesrecommandationsactuelles. Ledernierconsensus [68] a clairement indiqué que l’état de la fonction érec- tile comme celui de la fonction urinaire (à l’exception detroubles mictionnels majeurs)neconstituaient pasdes critères d’exclusion des thérapies ablatives notamment focales.Pourautant,là-encore,commenousleverronsen détailultérieurement,l’existence,letypeetl’intensitéde troublesfonctionnels,notammenturinaires,peuventinfluer surlechoixdutypedethérapieablative.

Traitement global ou traitement focal

Àl’origine,lestraitementsablatifsdanslecancerdepros- tateétaientutiliséssurl’ensembledelaglande.L’évolution progressiveversleconceptdetraitementpartiel(focalou sub-total)estliéeàplusieursfacteurs.Toutd’abord,undes objectifsprioritairesdanslesinnovationsdepriseencharge ducancer delaprostate atoujoursétédetenter depré- server,voired’améliorerl’efficacitécarcinologiquetouten réduisant leseffets secondaires si redoutés des patients.

Cela a conduit à l’amélioration des techniques de traite- ment total (chirurgie assistée parrobotique, optimisation destechniquesd’irradiationglobale...).Puis,ledéveloppe- mentdel’imagerieaconstituéuneétapedécisive(toujours encours),notammentavecl’apportdel’IRMmultiparamé- triqueetdesnouvellestechnologiesd’échographie,quiont permis de limiter les biopsies inutiles tout en aidant au guidage debiopsies de plus en plus ciblées sur les zones suspectes.

Duciblagediagnostiqueauciblagethérapeutique,iln’y avaitqu’unpas:ilaétéfranchipourallerversuntraitement deplusenpluspersonnalisé,caradaptéàchaquepatient.

Ainsi,l’améliorationdesconnaissancesdescaractéristiques histologiquesdelatumeuravecnotammentl’importancede l’indexlésionetsonpotentield’agressivitéetd’extension a permis de mieux caractériser la cible précise au sein de la glande. Enfin, l’optimisation des traitements abla- tifs existants (ultrasons, cryothérapie, curiethérapie) et l’avènementdenouvellesoptions(lasers,IRE...)ontaussi

largement contribué à l’évolution actuelle vers des indi- cationsà la fois plus étendues etplus personnalisées des thérapiesablatives,partiellesc’est-à-direfocalesousubto- tales.

Traitement focal de rattrapage

Silestraitementsablatifsvoientleursindicationss’étendre enpremière intention pour les cancers de prostate loca- liséschez des patients sélectionnés, ils voient également leurrôles’accroîtreendeuxièmeintention,entraitement derattrapage.ÉvoquéesurletauxetlacinétiqueduPSA,la récidiveneseraaffirméequ’aprèsbiopsiesguidéesparl’IRM surlaciblesuspecte(Fig.4).Unerevuerécentedelalitté- raturerapporte,parmiplusde3000publications,8études éligibles pour une analyse solide du traitement focal de rattrapageaprèsirradiation(post-radiothérapieexterneou curiethérapie):3parcryothérapie,3avecunecuriethéra- pieàfaibledébitdedoseet2avecdesultrasons.Lestaux desurviesansrécidiveétaientcomparablesàceuxobtenus avecdestraitementscompletsdelaglandeprostatiqueavec unenetteréductiondelatoxicitésévèreetdeladysfonction érectile[72].

Parallèlement,unpaneld’expertsinternationauxaéta- bli unconsensus sur les critères d’analyse d’essais futurs [73]:obtenirdesbiopsiesnégatives(cibléesetguidées)à 18—24moisdanslazonetraitée(mortdifféréedescellules tumorales),évaluationdelaqualité devieetsuiviannuel parlabiologie(PSA),biopsiescibléesetIRMdurantaumoins 5ans(Fig.5).

Information et consentement du patient

Sil’applicationdestraitementsablatifssousformedethéra- pieglobalebénéficied’unreculsignificatif(curiethérapie, HIFU,cryothérapie),iln’en estpas demêmedeleur uti- lisationenthérapiefocale dontle reculestencore limité et les indications précises en discussion. De fait, en cas d’utilisationd’untraitementablatifsousformefocale,une information complète du patient est indispensable et le recueild’unconsentement éclairé est alorsrecommandé.

Cedernierestnaturellementobligatoirelorsquelathérapie focales’inscritdanslecadred’unprotocolederecherche.

Conclusion du chapitre

Au total,en 2017, le consensusinternational établi selon l’«InternationalDelphiConsensusProject»[68]concernant

Figure5. RécidivelocalesuspectéeenIRMavanttraitementfocale.Récidivelocalepost-irradiation(IRM)avantbiopsies+traitement focalderattrapage.HyposignalnodulairemédioprostatiquegaucheenpondérationT2(A)enfrancherestriction(BetC),hypervasculaire (D)évoquantunerécidivelocale.

Tableau3 Consensusdesexpertspourlasélectiondespatientsen2017.

Definition FTcanbedefinedastreatmentofaspecificfocus(targetedablation)orlimited definedregion(quadrantablationorhemiablation)

Roleofbiopsy/imaging mpMRIisastandardimagingtooltoselectpatientsforFT

mpMRIisessentialparticularlyinthesettingoftargeted/lesionalablation mmpMRIispreferredwheneverpossiblewhenFTisplanned(coregroup) InthepresenceofanmpMRI-suspiciouslesion(PIRADSv24/5),histological confirmationisnecessarypriortotreatmentwithFT

MRI-TRUSfusionbiopsyisadequateinassessinganmpMRIlesionpriortoFT VET/cognitivefusionbiopsycanbeconsideredadequateinexperthands(core group)

SystematicbiopsiesremainnecessarytoassessmpMRI-negativeareaspriorto treatingahistologicallyconfirmedmpMRIlesion

WherempMRIisunavailableorcontraindicated,12coreTRUSbiopsyaloneis insufficientforpatientselectionforFT

Diseasefactors FTcanberecommendedinD’Amicolow-andintermediate-riskcancer Inclinicallylocalizedcancer,withgoodlifeexpectancyandasinglefavorable lesion/size,FTisanappropriatestrategyforGleason3+4cancer

Gleason3+4cancerrepresentstheidealcaseforFTinthisscenario(coregroup) MenwithPSA≤10ngmL⁻¹aresuitableforFT

Cancerfoci<1.5mLonmpMRIaresuitableforFT

Foci<3mLbutlocalizedtoonehemi-glandaresuitableforFTdependingongland volumeandtheabilityofenergysourcetoablatewithagood,margin(coregroup) Cancerfocioccupying20%oftheprostateonmpMRIaresuitableforFT

Fociupto25%butlocalizedtoonehemi-glandaresuitableforFt(coregroup) FTisanacceptablestrategyuptoandincludingGleason4+3

Gleason3+3atonecore,1mm,isacceptableintheuntreatedarea

Patientfactors Lifeexpectancyconsiderationsaresimilartothosestatedinmajorguidelines (coregroup)

ThereisnoupperorlowerboundarybeyondwhichFTiscontraindicated(core group)

Thepotentialforpreservationofsexualfunctionisanimportantreasonfor choosingFToverotherwhole-glandtreatments

LackoferectilefunctionshouldnotexcludeapatientfromFT MildtomoderateLUTSisnotacontraindicationtoFT

Menwithprostatevolumes<50mLaresuitableforFT

Forthosewithprostatevolumes<50mL,candidacydependsonlocation,amount oftissuerequiringablationandtypeofablativeenergyusedaslongasadequate treatmentofthetargetlesioncanbeachieved

FT:focaltherapy;LUTS:lowerurinarytractsymptoms;mpMRI:multiparametricmagneticresonanceimaging;MRI:magneticresonance imaging;TRUS:transrectalultrasound-guidedbiopsy;VET:visualestimationtargeting.

Statementsinitalicsrefertocoregroupinterpretationsasopposedtonon-italicizedstatements,whichachievedaclearconsensus.

lasélectiondespatientspouruntraitementfocalestrésumé avec2tableaux (Tableaux3et4)rapportantleséléments deconsensusetlespointsencoreendiscussion.

Spécificités et limites des traitements ablatifs dans le cancer de la prostate

Les traitements ablatifs dans le cancer de la prostate peuventêtre réalisésavecdifférentestechniquesquisont décritesprécédemmentplusendétaildansleurs principes physiquesettechniques[74].Nousenrappelleronsicibriè- vement les grands principes et aborderons surtout leurs spécificités,leurscontraintesetleurslimites.

Ultrasons

Le principe du traitement par ultrasons de haute inten- sité (HIFU) est basé sur l’émission d’ultrasons focalisés à partir d’un transducteur endorectal. La source émet des faisceaux d’ultrasons quiont un point focal où les ondes émisesconvergent.Àcetendroitseproduituneabsorption dufaisceauquiestaccompagnéeparuneélévationbrutale dela température.Ladestructiondes tissusestla consé- quence des deuxphénomènes :d’une part, lanécrosede coagulationliéeàl’élévationthermiqueimportante(>65^◦C) et d’autre part, un phénomène de cavitation qui corres- pondàlamiseenvibrationdesmicrobullesdegazdissoutes danslestissusparlesimpulsionssuccessivesd’ultrasonsqui,

Tableau4 Pointsencoreendiscussionentrelesexpertspourlasélectiondespatientsen2017.

Roleofbiopsy/imaging AdequacyofVET/cognitivefusionbiopsyingeneral Adequacyofin-boreMRI-guidedbiopsyingeneral

MinimumstandardfortheextentofsystematicbiopsyoutsideofthempMRIlesion (i.e.,numberofcores/approach)

ExtentofsystematicbiopsypriortoFTforcaseswherempMRIwascontraindicated Diseasefactors RoleofFTinhigh-riskprostatecancer

RoleofFTwherePSA>10ngml⁻¹ RoleofPSADinpatientselectionforFT Cancerfoci>3mLorcrossingthemidline CancerfociofGleasonscore≥4+4(PGG4)

WhetheritisacceptablefortheuntreatedzonetocontainGleason3+3(PGG1) canceratavolume>1coreorGleason3+4cancer(PGG2)atanyvolumes Patientfactors LifeexpectancyrangewhereFTisanappropriatestrategy

AmeaningfulIIEFthresholdbelowwhichitwouldnotbebeneficialtoofferFT TheimpactofsevereLUTSonpatientselectionforFT

FT:therapy;IIEF:Internationalindexforerectilefunctions;LUTS:lowerurinarytractsymptoms;mpMRI:multiparametricmagnetic resonanceimaging;MRI:magneticresonanceimaging;PGG:prognosticgradegroup;PSAdensity;VET:visualestimationtargeting.

RemerciementsàSpringer,Prostatecancerandprostaticdiseases2017,auteur:Tayetal.

Figure6. PrincipesphysiqueseteffetstissulairesdutraitementablatifparHIFU-Focalone.

ainsi,libèrentdel’énergieparticipantàladestructiontis- sulaires(Fig.6).Cephénomènedecavitationestàl’origine delaformeellipsoïdedela zonededestructiontissulaire [75,76].

Dufaitdecescaractéristiquesphysiques,unedeslimites du traitement parHIFU est le volumeprostatique qui est doitêtreinférieurà50mLpourunemeilleureefficacitédu traitement [70,75].Enoutre,les ondesd’ultrasonssont à l’origine d’œdèmeprostatiquequi,au furetà mesurede

l’intervention,peutnonseulementmodifierlaconfiguration delaprostateetdéplacerlalésioncibledupointfocaldes ultrasons maisaussi augmenter le risquede dysurie post- traitement[76](Fig.7).

Il est possible de s’affranchir de cette dernière limite en proposant, en cas de volume prostatique « limite » et/oudedysuriepréexistante,unerésectiontrans-urétrale de la prostate avant de réaliser le traitement par HIFU.

Figure7. Déplacementpotentieldelazoneciblesousl’effetdel’oedème(HIFU).

Concernant la localisation tumorale,le traitement par ultrason est particulièrement adapté aux lésions posté- rieuresetdelabase(>50%descas)carladistanceentrela sourced’ultrasonsetlazoneàtraiterestfaible,cequiper- metd’atteindreplusprécisémentleslésionscibles.Pourles lésionsantérieures,l’HIFUestlimité parladistance entre la source etle point focal. Dans ces indications, la cryo- thérapiesembleplus adaptée.Demême, unelocalisation apicale dela tumeur,même sielle necontre-indiquepas formellementletraitementparHIFU,peut,selonlescaset selonlamargedesécuritéutilisée,exposeràunrisquede sous-traitement(si la marge desécurité est trop grande) ou, à l’inverse, exposer dangereusement les tissus péri- sphinctérienspardiffusion del’hyperthermie (simargede sécuritéesttropfaible).L’indicationdoitdoncêtreadaptée àchaquepatientetégalementmoduléeselonl’expérience deséquipes.

Autotal,danslesrecommandations2016—2018enonco- urologie du CCAFU [77], les indications retenues pour le traitementparHIFU(enl’occurrenceentraitementglobal, carabsencederecommandationdel’AFUpourletraitement HIFUfocal)sontlessuivantes:

• patient âgé de plus de 70 ans avec une probabilité de survied’aumoins7ans(pourlespatientsplusjeunes,il fauttenircomptedescomorbiditésassociées);

• tumeur T1-T2 N0 M0, score de Gleason≤7 (3+4), PSA<15ng/mL, volume prostatique<50mL et volume tumoral limité(moins de4zonesprostatiquesatteintes sur6).

Cryothérapie

Introduite initialement dans les années 1970, la cryothé- rapie de prostate a connu un regain d’intérêt dans les

années 1990 avec le développement de l’échoguidage et de l’approche percutanée. La cryothérapie est basée sur leprinciped’unehypothermieinduisantunedéshydratation intracellulaireavecdénaturationdesprotéinesaboutissant une apoptose survenant à une température de −40^◦C.

Laphaseultérieure deréchauffement génèreune rupture des membranescellulaires par lescristaux deglace asso- ciée à une dévascularisation, source de nécrose centrale (−40^◦C)circonscriteparunezonesub-léthalepériphérique (0^◦C : limite de la « boule de glace »). Le nombre et la durée des cycles(avec phasede refroidissement, puis de réchauffement) estl’objetdedébatsmaisleplussouvent un traitementoptimal de cryothérapiecomporte2 cycles (chaquephasedurantunedizainedeminutes)(Fig.8et9).

Concernantlesindicationsdela cryothérapie,celles-ci relèvent soit d’un traitement de première intention, soit d’untraitementderattrapage.Danslesdeuxcas,ellepeut êtreréaliséesurunmodeglobal ousurunmode focal.En cas de traitement de première ligne, comme alternative auxtraitementsderéférence,lacryothérapieétaitinitiale- mentindiquéepourlespatientsayantunPSA<20ng/mL,un scoredeGleason<7etunvolumeprostatique<40mL[78].

Le développement du traitement focal a conduit récem- ment àl’élargissement de ces indications :extension aux Gleason7(3+4)etsanslimitedevolumedelaglandepros- tatique.Dans cetteindication depremièreintention, une revuerécentedelalittératurerapporteplusde290articles publiésincluantprèsde1600patientstraités,âgésde60à 70 ans,avec des PSAinitiaux compris entre5 et8ng/mL [79]. Lacryothérapieoccupeégalementune placeimpor- tantedanslesstratégiesdesecondeligne,entraitementde rattrapage. Dans ce dernier cas, un traitement par cryo- thérapie est le plus souvent indiqué en cas de récidive

Figure8. Principesphysiquesdutraitementparcryothérapie.

unilatérale,suspectéeenIRMetprouvéehistologiquement parunesériedebiopsiesdecontrôle[80].

Lesavantagesdelacryothérapiereposentd’abordsurla capacité àdélimiterassez précisément lescontoursde la zonedetraitementsouhaitéeetàencontrôlerl’extension enperopératoire sur leslimitesde la«boule de glace».

En outre, comme avec les ultrasons, et à la différence d’uneirradiation,iln’existepasd’«effetseuil»limitantla répétitiondeséancesdecryothérapieencasdetraitement insuffisant.Enfin,lescaractéristiquesphysiquesconfèrentà lacryothérapieuneindicationdechoixpourleslésionsanté- rieures,àl’inversedesultrasonsnotamment,plusadaptés enpostérobasal.Eneffet,l’hypothermiegénéréeenpéri- phériedela «boule deglace»(enmoyenne0^◦Cà5mm) peutinduireuneneurapraxieauniveaudesbandelettesneu- rovasculairesquisontàproximitéenpostérobasal.

Concernant les limites des indications de cryothéra- pie, elles sont principalement d’ordre carcinologique : stade T3 (clinique ou IRM), PSA>20, Gleason 7 avec grade4majoritaireetGleason≥8.Parallèlement,uneobs- truction urétroprostatique et une résection endoscopique

deprostaterécenteconstituentdescontreindicationsrela- tives(enraisondurisqueaccruderétentionurinaire).Ilen vanaturellementdemême pourtoutepathologielimitant l’accès au périnée (pour le positionnement des aiguilles) et/ouaurectum(pourleguidageéchographique).

Curiethérapie

Lacuriethérapieàbasdébit dedoseducancerdelapros- tateestbaséesurl’implantationintraprostatiquedegrains d’iode125.Enpratique,ils’agitdepetitstubesdetitane de4,5mmdelongpour0,8mmdediamètre,contenantune sourceradioactived’iode125.

Cessources émettent des photons de très faibleéner- gie(25à35KeV)quin’irradientqu’àquelquesmillimètres dedistance.Cecipermetune irradiationparticulièrement cibléedelaprostate,épargnantaumaximumlestissusadja- cents.Onimplanteengénéralde50à100grains,enfonction duvolume dela prostate et del’activité des sources.La demi-vie de l’iode 125 est d’environ 60jours. On admet qu’autermedetroisdemi-vies(oupériodesradio-actives),

Figure9. Représentationschématiquedeseffetstissulairesdela cryothérapie.

c’est-à-diresixmois,lemaximumd’effetbiologiqueaété délivré[81].

La curiethérapie globale est reconnue aujourd’hui comme un des traitements de référence du cancer de prostatelocalisé,sousréservedelaproposerdansdesindi- cationstrèsprécises.Lacuriethérapieestainsiréservéeaux patients à bas risque (T1-T2a et PSA≤10 et Gleason≤6, c’est-à-dire grade 1 de la nouvelle classification) et aux patientsderisque intermédiairefavorable [82—84].Cette dernière sous-stratification du groupe à risque intermé- diaire,proposéedelonguedate,estaujourd’huieffective auniveauinternational,appuyéenotammentsurlanouvelle classificationanatomopathologique relativeà l’agressivité tumorale.Commenousl’avonsvuprécédemment,celle-ci distinguedésormaisdeuxentitésbiendistinctesentermes de pronostic : le cancer de score de Gleason 7 avec composantedegrade4minoritaire(grade1)etlecancerde scoredeGleason7avecunecomposantedeGrade4majo- ritaire(grade2)[69].

Ainsi, actuellement, le groupe à risque intermédiaire

«favorable », indiqué pour la curiethérapie regroupe les critèressuivants :PSA10-20(mais limitéà15ng/mLpour lesrecommandationsfranc¸aises Recorad)ouT2b ouGlea- son 7 avec composante de 3 majoritaire (grade 2 de la nouvellesclassification)etmoinsde50%desbiopsiesposi- tivesdanstouslescas.

Le développement récent de la curiethérapie focale a conduitàdéfinirdesexigencescomplémentairesencequi concernelescritèrescarcinologiques.Eneffet,outrelescri-

tèresmentionnésprécédemment,ilestexigéunminimum de20biopsiesinitialeslorsdudiagnostic.Ainsi,enpratique, après une première série « classique » comportant 10 à 12prélèvements(etuneIRMmultiparamétriqueneretrou- vant qu’unelésionprincipale, cohérenteaveclesbiopsies positives), il est recommandé d’effectuer une deuxième sériecomplémentairedebiopsies.

Autotal,seulslespatientsprésentantunelésionclinique, radiologique et histologique limitée (ne dépassant pas le stadeT2a)serontéligiblespouruneimplantationfocale(en faitle plussouventunehémi-implantation,c’est-à-direle traitementd’unseullobe)[84,85].

Parallèlement à ces critères carcinologiques précis, il existeuncertainnombredecontre-indications classiques, relativesouabsolues,àlacuriethérapie,qu’ellesoitglobale oufocale:

• espérancedevie<5ans;

• volume prostatique>50—60 cm³ au moment de l’implantation (pour des cas « limites », une cer- taine réduction du volume peut être obtenue par une hormonothérapienéo-adjuvantede3à6mois);

• troubles mictionnels obstructifs (en pratique, un IPSS>15). À noter qu’un lobe médian constitue une contre-indication relative. À ce propos, il convient de rappelerqu’unerésectionendoscopiquedeprostatelimi- téepeutêtreproposéepréalablementafindepermettre l’implantation ultérieure. Un délaiminimum de 3 mois doitalorsêtrerespectéentrelaRTUPetl’implantation [86];

• résectionendoscopiquedeprostate«large»(ayantlaissé un«cratère»centralimportant)etrécente.

Plusrécemment,denouvellesmodalitéstechniques de curiethérapies ont été développées qui pourraient per- mettre,dans un avenir proche, d’étendrelesindications.

Ils’agitdetechniquesdites«àhautdébitdedose»(«High doserate»ou«HDR»selonladénominationanglosaxonne).

Cestechniquesdélivrentl’irradiationenuntempsbeaucoup pluscourt(quelquesminutes),enuneouplusieursséances.

Danscetypedetechnique,unesourceàtrèshautdébitde dose(d’iridium192oudeCobalt60)estintroduitedansun vecteurquipeutêtresoituntubeplastiquerigide,soitune aiguille métallique. En France,actuellement, cette tech- nique est surtout utilisée commecomplément (« boost») après certaines irradiations externes. Parallèlement, plu- sieurséquipes sont encoursdetest decettetechnique à haut débit commetraitement exclusif, avecdes résultats préliminairesencourageants[87].

Thermothérapie par laser interstitiel

La thermothérapie par laser interstitiel (LITT) utilise un rayonnementlaserpourdétruireunezonecible.L’émission laser crée une élévation rapide de la température locale et induit une dénaturation des protéines à l’origine de laformation d’une nécrosedecoagulation.Ce traitement nécessite qu’une intensité d’énergiesuffisante soit appli- quée au niveau tissulaire avec une diffusion thermique limitéeafin deminimiserle risquedecomplications fonc- tionnelles,particulièrementauniveaudusphincterurinaire etdesbandelettesvasculonerveuseslorsqu’ilseraappliqué àlaprostate[88].

LaLITT,baséesuruneffetphotothermique,sembletrès adaptéeàlapriseenchargeducancerdelaprostateenrai- sond’untauxoptimaldeconductionthermiquedel’organe (absorptionoptique)etd’unefaiblevascularisation.Letype de laser initialement utilisé pour un tel traitement était le laserNd:YAG quiémet dans lespectre del’infra rouge avecunelongueurd’ondede1064nm[89].Si sapénétra- tiontissulaireestexcellente,sonutilisationestaujourd’hui restreinteenraisondelanécessitédelecoupleràunsys- tème de refroidissementetde son coûtélevé. Leslasers àdiode,quiémettentavecunelongueurd’ondecomprise entre 800 et 980nm, ont gagné en popularité en raison desbonsrésultatsobservés.Eneffet,desétudesontmon- tréuneffettissulairecomparablepourdesémissionslaser comprisesentre800et1100nm[90,91].Lalumièreestdéli- vréepardesfibresdequartzflexiblesde300à600␮mde diamètre,dontlapointecylindriqueoffreunezonedediffu- sionde10à40mmgénérantundiamètredenécroseallant jusqu’à50mm[92].

L’étendu des dommages thermiques tissulaires dépend de latempérature etde la duréed’émission du laser. La viabilité cellulaire esten relation avec lathermostabilité desprotéines.Ladénaturationirréversibledesprotéinesse produiraàunetempératured’environde60^◦C.Au-delàde cette température,la coagulation estquasi instantanée ; entre42et60^◦C,undommagethermiqueestobtenuavec des durées d’émission plus longues. Pour les zones expo- séesàdestempératuresinférieuresà60^◦C,unenécrosese développeradansles24à72h suivantl’exposition.Géné- ralement,leszonesdenécrosesontbiencirconscritesavec defranchesdémarcations[93].

Lepatientidéalpourcetypedetraitementdoitrépondre aux critères d’inclusion de patients éligibles à un traite- mentfocal(PSA<15ng/mL,scoredeGleason6—7,andstade cliniquecT1-T2a)etl’IRMdoitpermettred’identifierparfai- tementlalésioncible,dontlevolumedoitêtreinférieurou égalà2cm³pourunrésultatoptimal.Lesprincipalescontre- indicationssontlespatientsayantdestroublesmictionnels majeurs (score IPSS>20) et/ou une contre-indication à l’IRM.

Photothérapie dynamique

La photothérapie dynamique (ou photodynamic therapy) (PDT)utiliseunelumièred’unelongueurd’ondespécifique pour activer un agent photosensibilisant ou photosensibi- lisateur (PS) qui, en présence d’oxygène, va induire une réaction cytotoxique [74]. La PDT a d’abord été décrite pour le traitement de lésions dermatologiques superfi- cielles.L’utilisationdelaserscommesourced’émissiondela lumièreapermisd’élargirlesindicationsdecettetechnique autraitementdeslésionsprofondestellesquelecancerde la prostate [94]. Le PS est classiquement administré par voiegénérale, dans son état fondamentalet pharmacolo- giquementinactif.Aprèsadministration,ilestphotoactivé (activationparlalumière),cequipermetsonpassageàun étatd’énergieplusélevé(«singulet»)parabsorptiond’un photonluminescent.L’énergiepeutainsiêtrelibéréeduPS activédetroisfac¸ons:parémissiondechaleur,parémission delumière ou par conversion en état d’énergie intermé- diaire(étattriplet),avantdereveniràsonétatstable.Dans l’étatintermédiaire,lePSpeutproduiredesradicauxlibres (réactiondetype1)ouconvertirl’oxygènemoléculairetis- sulaireenoxygènesingulet(réactiondetype2).L’oxygène singuletest responsabledel’oxydation desprotéines, des lipidesetdes acidesnucléiques cellulaires,provoquant la mortcellulairegrâceà desdommagesstructurelsetfonc- tionnels(inductiondenécroseet/oud’apoptose),ainsique delaformationradicauxhydroxyleetsuperoxyde(Fig.10).

L’oxygènesingulet aune demi-vieextrêmementcourte et aboutità des dommagesirréversibles localisés auxtissus.

Lesréactionsdetype2sontplusimportantespourdenom- breux PS [95]. Le PS sera détruit par l’oxygène singulet etles radicaux libres (phénomène connu sous le nom de

«photoblanchiment»),etlafluorescenceinduitediminuera toutcommel’efficacité[96].Au coursdutraitement,une réponse inflammatoire aiguë est également observée lors deladestructiondes tissus,impliquantl’action deleuco- cytestelsquedescellulesdendritiquesetdesneutrophiles [97].LesPSutilisésencliniquepeuventêtre activés:soit directement au niveau des tissus, soit au niveaude vais-

Figure10. Principedelathérapiephotodynamique.

seauxetonparleradephotothérapiedynamiquevasculaire (VTP).Danscederniercas,lePSvarapidementseconcen- trer au niveau du réseau vasculaire, ce qui va présenter unavantage notamment chezles patients présentant des tumeurs hypervascularisées[98]. Ainsi, l’action sera limi- téeauxvaisseauxdufaitd’uneconcentrationspécifiquedu PS.On observeraunealtérationdelamembraneendothé- liale,unevasoconstrictionetuneobstructiondesvaisseaux aveccommerésultante,lamortcellulaire.LePSactuelle- mentutilisédansletraitementducancerdeprostateestla padeliporfine(WST11,TookadSoluble^®).Lasourced’énergie utiliséeenVTPestunlaseràdiodeémettantavecunelon- gueurd’ondede753nmetdontlafluencelumineusesemble parfaitementadaptéeautissuprostatiquehumain.Ladose d’énergiedélivréeautissureprésentelafluencelumineuse etestexpriméeenjoulesparcentimètrescarrés(J/cm²).

Une étude de phaseII a permis d’évaluer la posologie optimaledecettedroguepouruneutilisationenVTP.Ilest conseilléd’administrerlePSàladosede4mg/kgavecune illuminationà200J/cm²afindecréerunezonedenécrose d’environ1cm²[99].

Lesindications d’un teltraitement sont lesindications classiquesdestraitementsablatifs.Néanmoins,etpourun meilleurrésultat,le volumeprostatique doitêtrecompris entre25et70cm³.Lecontre-indicationsabsoluessont:les antécédentsdechirurgieprostatique,desténosedel’urètre etderétentionaiguëd’urinedansles6moisprécédantle traitement[100,101].

Électroporation irréversible

L’électroporation,ouélectroperméabilisation,estunphé- nomène permettant d’augmenter la perméabilité de la membrane cellulaire aux ions et aux macromolécules en exposant la cellule à de courtes impulsions de courant électrique(Fig.11).Laperméabilité peutêtretemporaire (électroporation réversible) ou permanente (électropora- tion irréversible), en fonction de l’amplitude et de la durée du champ électrique, de la période et du nombre d’impulsionsappliqués[102].

L’électroporation irréversible (IRE) est une technique de destruction tissulaire, a priori non thermique, parti- culièrement prometteuse pour le traitement de lésions prostatiqueslocalisées.Bienquelesdonnéesdelalittéra- turesoientencorelimitées,l’IREparaitpréférentiellement

indiquéepourlaréalisationdetraitementsfocaux,permet- tantderéaliseruneablationélectivedestissuscibléssans endommagerlesstructures«sensibles»adjacentes[103].

L’IREapourobjectifdedéclencherl’apoptose.Desélec- trodes monopolaires,placées dans ouautourd’unvolume cible, vont délivrer une série d’impulsions électriques brèves (environ100 microsecondes) maisintenses (de1 à 3KV).Cesimpulsionsvontmodifierlespotentielscellulaires transmembranaires au niveau dela zone traitée etgéné- rerla formationde poresresponsablesdelaperméabilité de la membrane cellulaire. Lorsque l’énergie induite par cesimpulsionsestsuffisante(intensité,duréed’impulsion, nombred’impulsions,tauxderépétition),lacellulenepeut pasréparerlesaltérationsproduitesetlamortcellulaireest déclenchée[104].

Lespatientséligiblesàcettetechniquedoiventavoirune lésion prostatique cible parfaitement identifiable en IRM, d’unrisquefaibleàintermédiaire.

Lescontre-indications sont essentiellement: les calci- fications intraprostatiques>5mm, les patients ayant une maladieinflammatoirechroniquedigestive,destroublesde lacoagulationetdestroublesdurythmecardiaque[105].

Radiofréquences

L’ablationparradiofréquence(RFA)estunethérapeutique quiutilisel’énergie électriqueetlachaleurpour détruire lestissuscancéreux.Sadiffusion resteconfidentielle pour lapriseenchargeducancerdeprostate.Uncourantélec- trique, délivréparungénérateurspécifique,circuleentre desélectrodes etprovoqueuneagitationionique etmolé- culaireàl’origined’undégagementdechaleurconnusous le nom d’effet Joule [106]. La chaleur produite locale- ment crée une nécrosede coagulation quis’étendra plus ou moins en fonction de l’impédance tissulaire et de la duréed’expositionàl’énergie.Latailleetlaconfiguration des électrodes déterminerontlaformede lalésion. Ilest possibled’utiliserdesélectrodesmonopolairesoudesélec- trodesbipolaires.Laconfigurationbipolairelimitelefluxde courantprincipalementàlazonesituéeentrelesélectrodes etnécessiteunpositionnementplusprécisdecesdernières pour créerune zonedenécroseconfluente. Danstous les cas,uncontrôle localdelatempératureest assuréparla miseenplacedethermocapteurs[107](Tableau5).

Figure11. Principedel’électroporationirréversible(IRE).