Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IX - n° 1 - janvier-février-mars 2018 16
d o s s i e r
Impact des thérapeutiques sur l’évolution tumorale ?
Cancer de la prostate :
impact du docétaxel reçu
en phase de sensibilité à la castration sur les traitements ultérieurs
Prostate cancer: impact of docetaxel used for metastatic castration-naive prostate cancer on subsequent treatments
P. Lavaud*, G. Gravis**
* Département d’oncologie médicale, Gustave-Roussy Cancer Campus, Villejuif ; université Paris-Saclay.
** Institut Paoli-Calmettes, Centre de recherche en cancérologie de Marseille (CRCM), Inserm U1068, CNRS, UMR7258, université de Marseille, UM 105, Marseille.
E n France, le cancer de la prostate est la première cause de cancer et la troisième cause de décès chez l’homme (1). Il reste, malgré des avancées thérapeutiques majeures, la cinquième cause de décès par cancer dans le monde (2). Dans les pays les plus développés économiquement, les cancers de la pros- tate représentent environ 5 % des cancers d’emblée métastatiques au diagnostic, mais plus 50 % dans les grands pays en voie de développement tels que la Chine ou l’Inde. Ils sont responsables à eux seuls de la moitié des décès spécifiques.
Le traitement de première intention pour les cancers de la prostate métastatiques consiste en une hormono- thérapie (HT) couramment effectuée par l’administration d’agonistes ou d’antagonistes de la LH-RH, ce qui permet de supprimer la production d’androgènes par les testicules et, ainsi, d’induire une apoptose des cellules tumorales.
L’efficacité de cette castration est cependant transitoire, de l’ordre de 1 an pour les cancers d’emblée métastatiques.
Plusieurs stratégies ont été évaluées pour lutter contre la résistance à la castration. Parmi les nombreuses chimiothérapies étudiées dans cette indication, seuls les taxanes ont démontré un bénéfice en survie globale (SG) [réduction du risque de décès de 21 % par rapport à la mitoxantrone], lui ayant permis de devenir, à partir de 2004, le traitement de référence de première ligne pour les patients atteints d’un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (CPRCm) [3, 4].
Plus récemment, le cabazitaxel a démontré son efficacité en diminuant le risque de décès de 30 % par rapport à la mitoxantrone chez des patients devenus résistants au docétaxel dans une étude de phase III (5). L’arsenal thérapeutique des CPRCm s’est également élargi avec l’utilisation de 2 inhibiteurs de la voie du récepteur aux androgènes de nouvelle génération : l’acétate d’abiraté- rone, un inhibiteur de CYP17A1 (6, 7), et l’enzalutamide, un inhibiteur du récepteur aux androgènes (8, 9). Enfin, le dichlorure de radium-223, un radio-isotope à fort
Résumé Summary
La séquence thérapeutique du cancer de la prostate métastatique s’est récemment modifiée avec l’utilisation précoce du docétaxel dès la phase de sensibilité à la castration. L’impact de cette modification de séquence sur les traitements ultérieurs est actuellement peu connu.
Les données préliminaires semblent privilégier l’utilisation de l’abiratérone et de l’enzalutamide plutôt que celle du docétaxel à la phase de résistance à la castration, mais elles devront être confirmées.
Mots-clés : Cancer de la prostate métastatique – Chimiothérapie – Inhibiteurs de l’axe du récepteur aux androgènes – Docétaxel.
Recently there has been a paradigm shift in therapeutic sequencing for treatment of men with metastatic prostate cancer. Combining docetaxel with androgen deprivation therapy is now one new stan- dard of care in men with metastatic castration-naive prostate cancer (mCNPC). However, the impact on efficacy of subsequent treatments is currently unknown. Preliminary data suggest maintained efficacy of abiraterone or enzalutamide in patients treated upfront with docetaxel for mCNPC. By contrast, docetaxel rechallenge seems to have limited activity in this setting. Further data are awaited to confirm these preliminary results.
Keywords: Metastatic prostate cancer – Chemotherapy – Androgen-receptor axis inhibitors – Docetaxel.
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Cancer de la prostate : impact du docétaxel reçu en phase de sensibilité à la castration sur les traitements ultérieurs
tropisme osseux, a obtenu une autorisation de mise sur le marché en 2013 grâce à son impact favorable sur la SG et sur le risque de survenue d’événement osseux chez des patients atteints de CPRCm (10). D’autres trai- tements peuvent également être utilisés comme le sipu- leucel T, premier vaccin disponible pour le traitement des cancers prostatiques métastatiques, uniquement disponible actuellement aux États-Unis (11).
Stratégies évaluées dans le cancer de la prostate d’emblée métastatique
La stratégie thérapeutique classiquement utilisée dans les cancers de la prostate métastatiques est une approche séquentielle consistant à remplacer un traitement devenu inefficace par un nouveau traitement ayant un mécanisme d’action différent, afin d’essayer de contourner les voies de résistance mises en œuvre par les cellules tumorales. En raison de la grande hétérogénéité tumorale des cancers pro- statiques, cette approche ne permet pas d’éviter la progression tumorale inéluctable, due probablement à la sélection des sous-clones tumoraux présentant une résistance au traitement en cours.
Récemment, de nouveaux essais ont évalué l’efficacité de combinaisons de médicaments utilisées dès la phase de sensibilité à la castration, afin de détruire précoce- ment la majorité des clones tumoraux responsables de l’apparition de résistances.
La première stratégie de combinaison couronnée de succès a consisté à associer d’emblée la castration à une chimiothérapie par docétaxel chez des patients métastatiques sensibles à la castration. Trois essais thérapeutiques de phase III ont démontré un avantage en survie sans progression (SSP) et/ou en SG avec l’utilisation plus précoce de la chimiothérapie dans la séquence thérapeutique (12-14).
Dans l’essai franco-belge GETUG 15, l’association du docétaxel à l’HT (HT + DOC) a augmenté de manière significative la SSP par rapport au bras HT seule (22,9 versus 12,9 mois ; HR = 0,72 ; IC95 : 0,57-0,91 ; p = 0,005) mais sans améliorer la SG (12). Dans l’essai américain CHAARTED, l’adjonction précoce de docétaxel a permis une diminution du risque de décès de 39 % (SG médiane : 57,6 mois dans le bras HT + DOC versus 44,0 mois dans le bras HT seule ; HR = 0,61 ; IC95 : 0,47-0,80 ; p < 0,001) [13]. L’essai anglo- suisse STAMPEDE a également confirmé l’efficacité du docétaxel en SG chez les patients métastatiques, avec une médiane de 60 versus 45 mois (HR = 0,76 ; IC95 : 0,62-0,92 ; p = 0,005) [14]. Une méta-analyse
a montré que l’addition du docétaxel à l’HT en phase de sensibilité à la castration était associée à une dimi- nution du risque de décès de 23 % (IC95 : 0,68-0,87 ; p < 0,0001) [15]. À la suite des résultats de ces essais, l’association du docétaxel et de la castration est devenue le traitement standard de première ligne chez les patients atteints d’un cancer de la prostate d’emblée métastatique.
Problématique
La séquence thérapeutique des cancers de la prostate métastatiques s’est donc modifiée, avec une large dif- fusion de l’utilisation du docétaxel en phase de sensi- bilité à la castration. Cependant, cette modification de séquence soulève une nouvelle problématique : celle de sélectionner le meilleur traitement à utiliser lors de la progression, l’activité des différentes thérapeutiques couramment utilisées en phase de résistance à la castra- tion pouvant être théoriquement modifiée en raison de résistances croisées. En effet, plusieurs études rétro- spectives ont suggéré une résistance croisée entre le docétaxel et les inhibiteurs de la voie du récepteur aux androgènes au stade de résistance à la castration (16).
La réutilisation du docétaxel chez des patients préa- lablement traités avec du docétaxel prescrit en phase de résistance à la castration peut être une stratégie efficace chez certains, mais aucune donnée n’existe après une utilisation précoce du docétaxel. Il est donc important de savoir si ces phénomènes sont observés également chez les patients traités par docétaxel en phase de sensibilité à la castration. Malheureusement, il n’y a actuellement aucun essai prospectif permettant de répondre à la question du meilleur traitement à utiliser en deuxième ligne à la progression.
Analyse des données de la littérature
Traitements reçus à la progression
Les principaux traitements reçus à la progression chez les patients ayant eu du docétaxel en phase de sensibilité à la castration dans le cadre des essais GETUG 15 (12, 17), CHAARTED (13) et STAMPEDE (14) sont résumés dans le tableau, p. 18. Le docétaxel, l’abiratérone et l’enzalutamide sont les traitements les plus fréquemment utilisés en rattrapage après une progression du CPRCm.
Des données sur l’efficacité des traitements reçus à la progression ne sont disponibles actuellement que pour l’essai GETUG 15 (17).
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Impact des thérapeutiques sur l’évolution tumorale ?
Efficacité d’une reprise du docétaxel
La reprise d’un traitement par docétaxel, après l’ap parition d’une résistance à la castration chez les patients ayant déjà reçu du docétaxel initialement, semble avoir une efficacité limitée à la fois en termes de taux de réponse ou de SSP. En effet, une diminu- tion du taux de PSA supérieure à 50 % a été obtenue chez seulement 14 % des patients en première ou en deuxième ligne de rattrapage contre 45 % de ceux ayant reçu de l’HT seule initialement (figure 1).
De même, la SSP biologique médiane est de 4,1 mois en première ligne de rattrapage, contre 6,0 mois chez les patients traités par castration seule. La durée initiale de réponse à l’association castration + docétaxel dans l’essai ne semble pas avoir d’impact sur la réponse biologique.
Efficacité des inhibiteurs de l’axe du récepteur aux androgènes de nouvelle génération L’efficacité de l’abiratérone ou de l’enzalutamide utilisés après docétaxel reçu à la phase d’hormonosensibilité est
difficile à évaluer actuellement du fait du faible nombre de patients ayant reçu ces traitements à la progression post-essai GETUG 15. Les résultats semblent cependant montrer un taux de réponse biologique conservé (60 % ; 15/25 patients) [figure 2].
Conclusion
Un des défis actuels de la prise en charge des cancers de la prostate métastatiques consiste à optimiser la stratégie thérapeutique de ces cancers, autant à la phase de sensibilité qu’à la phase de résistance à la castra- tion. Cela est d’autant plus important que la séquence thérapeutique a été modifiée récemment au profit d’une utilisation plus précoce du docétaxel chez les patients atteints d’un cancer de la prostate d’emblée métastatique, essentiellement chez ceux considérés comme à “fort volume tumoral” (18). Peu de données sont actuellement disponibles pour établir un consensus
Figure 1. Meilleure variation du PSA sous docétaxel utilisé en première ou en deuxième ligne thérapeutique. A. Meilleure variation du PSA dans le groupe hormonothérapie seule. B. Meilleure variation du PSA dans le groupe hormonothérapie + docétaxel.
A Bras hormonothérapie seule (n = 83) B
DiminutionAugmentation DiminutionAugmentation
Bras hormonothérapie + docétaxel (n = 31)
20 % 80 %
100 – 80 – – 60 – – 40 – – 20 – – 0 – – – 20 – – 40 – – 60 – – 80 – –
100 – 44,8 % 55,2 %
100 – 80 – – 60 – – 40 – – 20 – – 0 – – – 20 – – 40 – – 60 – – 80 – – 100 –
Tableau. Description des différents traitements de rattrapage.
Essais GETUG 15 (1) CHAARTED (2) STAMPEDE (3)
Patients randomisés dans le bras combinaison avec docétaxel 192 397 1 185 Patients ayant reçu au moins 1 première ligne de traitement
à la progression 111 150 517
Reprise du docétaxel 55 (29 %) 54 (14 %) 93 (8 %)
Cabazitaxel 4 (2 %) 57 (14 %) 52 (4 %)
Abiratérone/enzalutamide 39 (20 %) 105 (26 %) 228 (19 %)
Inhibiteurs du récepteur aux androgènes de première génération 57 (30 %) 80 (20 %) 355 (30 %)
(1) Traitements reçus en 1re, 2e ou 3e ligne de rattrapage ; date de fin du recueil de données : 25 octobre 2016. (2) Nombre de lignes de rattrapage non renseigné ; date de fin du recueil de données : 24 décembre 2014. (3) Patients randomisés dans les 2 bras de traitement : hormonothérapie + docétaxel et hormonothérapie + docétaxel + acide zolédronique ; nombre de lignes de rattrapage non renseigné ; date de fin du recueil de données : 13 mai 2015.
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Cancer de la prostate : impact du docétaxel reçu en phase de sensibilité à la castration sur les traitements ultérieurs
concernant la prise en charge thérapeutique optimale de la progression tumorale chez ces patients. Les pre- mières données issues des résultats observés chez les patients ayant participé à l’essai GETUG 15, bien que soumises à de nombreux biais dus au caractère rétro- spectif de l’essai et à la taille limitée de son échantillon, représentent un argument contre la reprise du docé- taxel en phase de résistance à la castration. À l’inverse, ces données préliminaires suggèrent le maintien de
l’efficacité de l’abiratérone et de l’enzalutamide en matière de réponse biologique. Ce sont d’ailleurs actuel- lement les 2 options thérapeutiques privilégiées pour le traitement de première ligne de rattrapage des patients peu symptomatiques dont le cancer a progressé après docétaxel reçu au stade de sensibilité à la castration (18).
Aucune donnée n’existe aujourd’hui concernant le caba- zitaxel ou le dichlorure de radium-223.
Le choix de la meilleure séquence thérapeutique se complique encore depuis les résultats des 2 études de phase III randomisées LATITUDE (19) et STAMPEDE (20), qui indiquent que l’abiratérone utilisé chez des patients atteints d’un cancer de la prostate d’emblée méta- statique à la phase d’hormonosensibilité augmente la SG et que le bénéfice observé est au moins similaire à celui retrouvé avec l’adjonction du docétaxel (dimi- nution de 38 % du risque de décès ; HR = 0,62 ; IC95 : 0,53-0,71 ; p = 0,55 × 10-10).
Actuellement, le docétaxel reste le traitement de réfé- rence à utiliser à la phase de sensibilité à la castration et, en l’absence de nouvelles données, l’abiratérone et l’enzalutamide sont les traitements à privilégier à la phase de résistance à la castration. Les données sur les traitements reçus après docétaxel chez les patients ayant participé aux essais CHAARTED et STAMPEDE sont attendues pour confirmer ceux du
GETUG 15. ■
P. Lavaud déclare avoir des liens d’intérêts avec Pfizer, Novartis (prise en charge de déplacements).
G. Gravis déclare avoir des liens d’intérêts avec Janssen, BMS, Novartis, Pfizer, Astellas (prise en charge de déplacements).
R é f é r e n c e s
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Figure 2. Meilleure variation du PSA sous abiratérone et enzalu
tamide utilisés en première ou en deuxième ligne de rattrapage.
Bras hormonothérapie + docétaxel (n = 19)
15,8 % 84,2 %
100 – 80 – – 60 – – 40 – – 20 – – 0 – – 20 –– 40 – – 60 – – 80 – – 100 – –
DiminutionAugmentation
