Quelles sont les « associations de demain » dans la leucémie lymphoïde chronique
en première ligne de traitement?
Anne-Sophie Michallet, Centre Léon Bérard, Lyon, France
Tirés à part : AS. Michallet
Anne-Sophie.MICHALLET@lyon.unicancer.fr Liens d'intér^et : L'auteur déclare n'avoir aucun lien d'intér^et en rapport avec cet article.
What are the “ associations of tomorrow ” in chronic lymphocytic leukemia in fi rst line of treatment?
leucémie lymphocytaire chronique, maladie résiduelle, associations sans chimiothérapie CLL, chemo-free, combination, MRD
Résumé
L
es indications de traitement pour les patients atteints de leucémie lymphocytaire chronique (LLC) sont encore,a ce jour, basées sur les criteres dits de « maladie active » comprenant les sympt^omes liés a la maladie, le fitness et des facteurs pronostiques solides, notamment le statut mutationnel du gene de la région variable des chaînes lourdes des immunoglobulines (IgHV) et le statut TP53. Ces dernieres années, il a été démontré que des thérapies ciblées telles que les inhibiteurs de la voie du BCR (inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton, inhibiteurs du Bcl2) améliorent les résultats chez les patients atteints de LLC présentant des facteurs pronostiques dits défavorables, tels que la délétion 17p ou la mutation TP53, mais également en premiere ligne de traitement en se comparant tres récemment a la chimio- thérapie standard, lefludarabine-endoxan-cyclophosphamide (FCR). Aussi, l'arrivée de ces nouveaux médicaments par voie orale mais poursuivi jusqu'a progression ou intolérance a ouvert la voie a de nouvelles stratégies combinatoires de nouvelles drogues. Les résultats obtenus par ces associations conduisent aujourd'huia modifier nos stratégies de traitement en posant des questions sur la combinaison (avec ou sans chimiothérapie) et le meilleur objectif (maladie résiduelle indétectable profonde et pérenne ou la survie).Abstract
T
reatment indications for patients with chronic lympho- cytic leukemia are still based on so-called“active disease”criteria including disease-related symptoms,fitness and strong prognostic factors, including IGHV mutation status and TP 53 status. In recent years, targeted therapies such as BCR pathway inhibitors (bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitors, Bcl2 inhibitors) have been shown to improve outcomes in CLL patients with adverse prognostic factors such as 17p deletion or TP 53 mutation, but also infirst-line treatment by comparing very recently with standard chemotherapy, FCR (Fludarabine- Endoxan-Cyclophosphamide). Also, the arrival of these new drugs orally but continued to progression or intolerance have opened the way to new combinatorial strategies of new drugs.
The results obtained by these combinations are now leading us to modify our treatment strategies by asking questions about the combination (with or without chemotherapy) and the best objective (deep and long-lasting undetectable residual disease or survival).
C
es dernieres années, il a été démontré que les thérapies ciblées, telles que les inhibiteurs de la voie du BCR – inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), inhibiteurs de Bcl2– améliorent les résultats dans les populations de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) avec des facteurs pronostiques défavorables tels que la délétion 17p (del[17p]) ou la mutationTP53.Pour citer cet article : Michallet AS. Quelles sont les « associations de demain » dansla leucémie lymphoïde chronique enpremiere ligne de traitement?Hématologie2020 ; 26(supplément 3) : 27-33.
doi : 10.1684/hma.2020.1568
Revue
doi:10.1684/hma.2020.1568
L'immunochimiothérapie (ICT), à la suite de l'essai CLL8[1], a montré l'avantage de l'ajout du rituximab (anticorps monoclonal anti-CD20 de classe 1) à une chimiothérapie, en termes de survie sans progression (SSP) mais aussi, et pour la premiere fois, de survie globale (SG). Ainsi, l'associationfludarabine, cyclophos- phamide et rituximab (FCR), six cycles toutes les quatre semaines, est devenue et reste encore actuellement le standard de traitement de premiere ligne. Cette étude a également permis de montrer que l'obtention d'une maladie résiduelle (MR) indétectable dans le sang et dans la moelle était prédictive d'une meilleure survie.
Par ailleurs, et avec un recul plus important, il apparaît que les patients LLC avec un statut IgVH du gene de la région variable des chaînes lourdes des immuno- globulines (IgHV) et une réponse complete stringente, comprenant une MR indétectable apres FCR, atteignent un plateau et pourraient^etre guéris. Mais cette ICT ne peut s'adresser qu'aux patientsfitsans altération de la voie TP53. L'arrivée des thérapies ciblées en premiere ligne, et singulierement de l'ibrutinib (inhibiteur de BTK), a modifié tres largement les stratégies de premiere ligne. En effet, les essais de l'Alliance North American Intergroup Study [2-4] soutiennent le placement actuel de l'ibrutinib comme traitement de premiere ligne pour tous les patients atteints de LLC. Néanmoins, un inconvénient potentiel du traitement par l'ibrutinib est sa durée par rapport aux schémas d'ICT traditionnels, qui sont administrés pour un nombre défini de cycles de traitement. L'ibrutinib est bien toléré chez de nombreux patients, mais peut aussi provoquer des effets indésirables (EI) graves dont certains non hématologiques. Les EI graves les plus courants de l'ibrutinib comprennent les cytopénies et leurs complications mais aussi les complications hémorragiques et surtout les complications cardiaques (fibrillation atriale,flutter, hypertension). Afin d'identifier les patients qui tirent le plus grand bénéfice à long terme de l'ICT en premiere ligne, il faut se reposer sur les données du MD Anderson Cancer Center, qui a signalé que les patients porteurs d'une mutation IgHV avaient une SSP sur 10 ans d'environ 55 % contre environ 10 % pour le groupe de patients non muté, avec notamment l'observation d'un plateau sur la courbe de SSP pour le groupe muté apres 10 ans.
D'autres groupes ont fait état de résultats similaires, mais avec une durée de suivi plus courte. Ces données suggerent que, pour les patients présentant un statut IgHV muté, le FCR pourrait rester une option intéressante
Les combinaisonsimmunochimiothérapie et nouvelles drogues
Une autre approche envisageable est l'association des thérapies ciblées à de l'ICT de type FCR.
Le groupe du Dana-Farber Cancer Institute [5] a rapporté les résultats de l'association de l'ibrutinib avec six cycles de FCR chez des patients jeunes etfit atteints de LLC en premiere ligne de traitement. Cet essai portait sur des patients avec des statuts mutationnels IgHV muté et non muté, et pouvait comporter des patients avec une del(17p). Au total, 63 % des patients ont obtenu une réponse complete ou une réponse hématologique incomplete (RC/RCi), et 83 % une MR indétectable dans la moelle osseuse. La toxicité restait celle de la combinaison FCR sur le plan des toxicités hématologiques sans majoration de toxicité supplémen- taire par l'adjonction de l'ibrutinib.
Le groupe du MD Anderson Cancer Center[6]a rapporté les résultats préliminaires d'un essai clinique sur l'association ibrutinib, FC et obinutuzumab chez des patients jeunes etfit, (capable de recevoir une combinaisonFC based) porteurs d'un statut mutationnel IgHV muté et sans del(17p). Il est à noter que seuls trois cycles de chimiothérapie FC ont été administrés. Les patients ont poursuivi l'ibrutinib et l'obinutuzumab jusqu'à un total de 12 cycles. Un taux de MR indétectable dans la moelle osseuse a été rapporté à 87 % puis maintenu à plus de 93 % à six mois. Le taux de RC/RCi était de 44 % apres trois cycles, ce taux
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augmentant à plus de 78 % apres le sixieme cycle. Tous les patients ayant obtenu une MR indétectable ont arr^eté l'ibrutinib au bout de un an et n'ont pas progressé sur la MR avec un suivi médian de 5,5 mois apres l'arr^et.
La French Innovative Leukemia Organization (FILO) a rapporté en premiere ligne chez les patients atteints de LLC sans altération de la voie TP53, une série de 135 patients traités par une phase d'induction de neuf mois associant obinutuzumab et ibrutinib suivie :
– en cas de RC avec une MR indétectable dans la moelle : d'un traitement par ibrutinib seul,
– en cas de réponse partielle ou de RC mais avec MR médullaire détectable : de quatre cycles de FC + obinutuzumab en poursuivant l'ibrutinib et un arr^et des traitements à 16 mois.
En intention de traiter, l'objectif principal de l'essai a été obtenu avec 62 % des patients en RC comprenant une MR médullaire indétectable à l'issue de la stratégie expérimentale. De plus, 95 % des 113 patients évaluables au moins sont en MR indétectable dans la moelle. La tolérance de ce schéma expérimental est également tout à fait acceptable[7].
Le suivi à long terme a été présenté cette année au congres virtuel de l'European Hematology Association (EHA) (Michallet, abstract S160), rendant compte d'un taux MR dans le sang pérenne et stringent avec plus de 85 % des patients avec MR indétectable et profonde (<10-6) à deux ans apres la fin du traitement protocolaire dans le bras avec ICT. Ceci n'est pas le cas pour le bras de traitement combinant obinutuzumab et ibrutinib (neuf mois) puis ibrutinib seul jusqu'au mois 16 avec un nombre de patients tres limité (10 dans ce bras) (figure 1A). Enfin, il ne semble pas exister de différence statistiquement significative en termes de MR à long terme entre les patients avec un statut mutationnel muté ou non muté (figure 1B).
Aujourd'hui, six cycles de FCR restent généralement le traitement de référence dans la LLC, uniquement chez les patients médicalementfitet présentant un statut mutationnel muté. Ces résultats suggerent qu'une approche associant une thérapie ciblée à durée fixe avec une ICT plus courte (réduction du nombre de cycles) pourrait ^etre une option pour ce groupe de patients avec des facteurs de bon pronostic.
En effet, bien que l'ICT semble de plus en plus considérée comme « obsolete », les taux de RC et de MR dans le sang et la moelle avec ce type approche restent tres élevés. Enfin, la pérennité de ces réponses stringentes à l'arr^et de traitement pose question spécifiquement chez les patients avec un profil mutationnel muté.
Les combinaisonschemofree a duréefixe
Compte tenu de l'efficacité des inhibiteurs de BTK et de BCL-2 dans la LLC, et de la synergie de ces deux molécules (compartiment ganglionnaire avec chasse lymphocytaire pour les inhibiteurs de BTK et compartiment médullaire avec obtention de MR indétectable dans la moelle avec les inhibiteurs de Bcl2), une autre alternative combinatoire pourrait^etre l'association de ces deux inhibiteurs.
L'ibrutinib a largement montré son efficacité sur la réponse ganglionnaire mais les taux de MR restaient tres médiocres dans la moelle. Un avantage du traitement par vénétoclax sur l'ibrutinib est la durée de traitement, qui se veut définie, et l'importance des réponses médullaires (données de MR).
Le groupe du MD Anderson[8]a rapporté les données de la combinaison ibrutinib + vénétoclax chez les patients atteints d'une LLC nouvellement diagnostiquée ayant au moins une des caractéristiques suivantes: del(17p), mutation TP53, del (11q), IgHV non muté, ou^agé de 65 ans ou plus. Avec un suivi de 27 mois, le taux de MR indétectables dans la moelle augmente au cours du temps : 16 % à trois mois,
Les « associations de demain »
42 % à six, 65 % à 12 mois et 76 % à deux ans. Le critere d'évaluation principal de l'étude était la meilleure réponse à tout moment pendant le traitement et jusqu'à deux mois apres lafin du traitement combiné. Cinquante-neuf patients (74 %) ont obtenu une RC ou une RCi comme meilleure réponse. Des réponses ont été observées dans tous les sous-groupes, y compris ceux présentant des caracté- ristiques à haut risque. Une neutropénie de grade 3 ou 4 est survenue chez 24 % des patients sous monothérapie à l'ibrutinib et 39 % des patients sous traitement FIGURE1
BOM : biopsie osteomédullaire, Mo : moelle osseuse, CIRS : cumulative illness rating scale M1
Temps
M6 M9 M12 M16
Évaluation 2 Évaluation 1 - Clinique
- Scanner TAP - BOM - MR sg et moelle Inclusion
Obinutuzuma 1000 mg × 8
Ibrutinib 420 mg/j Partie I
- Stade A/B maladie active ou C LLC - Pas de del ou mutation TP53 - CIRS ≤ 6
- Fonction rénale adaptée - Capable de recevoir FCR
FC + obinutuzumab 4 semaines × 4
PR ou RC MR Mo ≥ 0,01 %
Ibrutinib 420 mg/j RC avec
MR Mo < 0,01 %
ibrutinib 420 mg/j
Partie II
Pour chaque bras de traitement, la MR est exprimée en % de patients évalués avec une MR ≥ 0,01 % ou MR < 0,01 %. L’évalluation de la MR est réalisée dans le sang tout les 6 mois à partir du mois 16.
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
% de patients
FC-obinutuzumab + I I
16
n = 104 107 88 86 82 69 9 10 8 8 9 7
16 22 28
Temps à partir de l’inclusion (mois) Temps à partir de l’inclusion (mois)
34 40
Sang
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
16 16 22 28 34 40
Sang
MR ≥ 0,01 % MR < 0,01 %
A
B
A)Schéma du protocole ICLL 07.B)Suivi longitudinal à long terme de la maladie résiduelle dans le sang en fonction des bras de traitement.
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combiné avec seulement quatre patients ayant présenté une neutropénie fébrile.
Les EI non hématologiques les plus courants étaient des ecchymoses (60 %), des arthralgies (48 %) et des diarrhées (41 %). La posologie de l'ibrutinib a été réduite pour 52 % des patients et 29 % pour le vénétoclax.
En premiere ligne de traitement en dehors des patients avec mutation TP 53 et ou del(17p) pour lesquels le positionnement thérapeutique est consensuel, il semble alors difficile d'avoir des certitudes. Néanmoins, certains éléments sont indispensables pour définir le traitement le plus adapté comprenant la connais- sance à la fois du statut mutationnel IgHV et de la mutation TP53. Le FILO a alors établi des recommandations de prise en charge suivantes (Quinquenel et al., soumis).
L'absence de consensus entre la poursuite de l'ICT et/ou la stratégie des nouvelles drogues a rendu licite la mise en place par le groupe du FILO d'un essai de phase II randomisée.
Aussi, le groupe FILO a décidé d'initier une étude de phase II randomisée (protocole ERADIC) comparant, pour une population spécifique dite « à risque intermédiaire », comprenant un statut mutationnel non muté, un bras de traitement classique par ICT (FCR six cycles de traitement) et un bras de traitement expérimental par la combinaison ibrutinib et vénétoclax. Le critere de jugement repose sur le taux de MR indétectable au niveau médullaire obtenu au mois 27. L'étude est en cours en France (tableaux 1, 2 et récapitulatif des associations en premiere ligne de traitement).
Y a-t-ilune combinaison adaptée au sujet ^agé ouunfit ? (tableau 2)
L'étude RESONATE II a comparé le chlorambucil à l'ibrutinib, un inhibiteur de la BTK, chez des patients plus^agés (^age65)[9]Cette étude a démontré un taux de réponse supérieur, une SSP plus longue, chez les patients n'ayant jamais été traités (médiane non atteinte chez les patients traités par ibrutinib ;hazard ratio[HR] de progression ou déces : 0,09) et une amélioration de la SG des patients initialement traités par ibrutinib (HR : 0,16). L'ibrutinib est associé à deux effets indésirables uniques particulierement importants chez les patients ^agés : la fibrillation auriculaire et l'hémorragie. Dans trois études randomisées, l'incidence de la fibrillation auriculaire était de 5 à 7,7 %, supérieure à celle observée dans les groupes témoins (0,5 à 2,4 %). Cet effet indésirable est remarquable lorsque l'on considere l'utilisation de l'ibrutinib chez les patients ^agés, car le risque de
Tableau 1
Essais phase III randomisés en premiere ligne dans La LLC.
Durée du traitement
N pts Age^ RC MR-
(sang)
SSP Références
Ibrutinib
Ibrutinib + rituximab BR
Indéfinie Indéfinie 6 mois
182 182 183
71 71 70
7 % 12 % 26 %
1 % 4 % 8 %
87 % 88 % 74 %
ALLIANCE
Woyachet al., 2018
Ibrutinib + GA101 Clb + GA101
Indéfinie 6 mois
113 116
70 72
19 % 8 %
35 % 25 %
79 % (30 mo) 31 % (30 mo)
ILLUMINATE Morenoet al., 2019 Ibrutinib + rituximab
FCR
Indéfinie 6 mois
354 175
57 57
17 % 30 %
8 % 59 %
89 % (3 ans) 73 % (3 ans)
ECOG ACRIN E1912 Shanafeltet al., 2019 Vénétoclax + GA101
Clb + GA101
12 mois 12 mois
216 216
72 71
50 % 23 %
76 % 35 %
82 % (3 ans) 50 % (3 ans)
CLL14
Fischeret al., 2019
Les « associations de demain »
fibrillation auriculaire augmente chez les personnes ^agées dans la population générale. Le risque de saignement est accru chez les patients traités par ibrutinib, bien que la plupart des saignements soient des saignements cutanéomuqueux de grade 1 ou 2. Chez les patients traités par ibrutinib, l'utilisation d'anticoagulants dans la fibrillation auriculaire est compliquée par les effets antiplaquettaires connus de l'ibrutinib. En outre, les patients plus ^agés et fragiles peuvent ^etre exposés à un risque de chute et donc à un risque accru de saignement (e.g., hématome sous-dural).
La limitation de la toxicité devient alors indispensable chez le sujetunfitincitant à l'utilisation de nouvelles générations d'inhibiteurs de BTK (acalabrutinib, zanubrutinib) dont le profil de tolérance semblerait meilleur.
Plusieurs études en cours comparent de nouveaux schémas thérapeutiques avec ces nouveaux inhibiteurs de BTK seuls ou en association[10]. L'étude ELEVATE-TN est une étude de phase III (535 patients) comparant l'acalabrutinib seul (179 patients) soit à la combinaison acalabrutinib et obinutuzumab (179 patients), soit à l'association chlorambucil et obinutuzumab (177 patients) chez des patients^agés de 65 ans ou plus ou de moins de 65 ans avec comorbidités (débit defiltration glomérulaire estimé<70 mL/min/1,73 m2 ou un CIRS [pourcumulative illness rating scale]>6). Apres un suivi médian de 28 mois, il existe dans cette étude une supériorité de la combinaison obinutuzumab-acalabrutinib (O-A) sur chlorambu- cil-obinutuzumab (CLB-O) en termes de SSP (non atteinte pour OA et de 22,6 mois pour CLB-O) avec une réduction du risque de progression et/ou de déces de plus de 80 %. L'amélioration de la SSP est observée dans tous les sous-groupes, la SG médiane n'est pas atteinte.
Cette étude montre également la survenue des effets indésirables dont la fréquence semble moindre par rapport à l'ibrutinib (FA dans 3-4 %) ; saignements de grade
>3 (40%) et la survenue d'une hypertension artérielle dans moins de 5 % des cas rapportés.
Des données de tolérance qui semblent en faveur d'une meilleure tolérance de cet inhibiteur par rapport à l'ibrutinib mais un suivi court. Cependant, pour cette population dite unfit ou ^agée, cette étude présente un intér^et majeur car cet inhibiteur pourrait avoir une plus-value en terme de tolérance en réduisant les effets indésirables essentielle dans ce type de population.
Références
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[4]Moreno C, Greil R, Demirkan F,et al.
Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlo- rambucil plus obinutuzumab infirst-line treatment of chronic lymphocytic leukae-
Tableau 2
Combinaisons chemofree en premiere ligne
durée du traitement
N pts RC MR-
(sang)
Références
Phases II
Ibru + vénétoclax 15 mois 164 - 75 % CAPTIVATE
Tamet al., 2019
Ibru + vénétoclax 24 mois 80 96 % 75 % (moelle) Jainet al., 2019
Hématologie-vol.26n8supplément3,septembre2020
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Ibrutinib and vénétoclax forfirst-line treat- ment of CLL.N Engl J Med2019 ; 380 : 2095-103.
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(ELEVATE TN): a randomized, controlled, phase 3 trial.Lancet2020 ; 18 : 1278-91.
