ROYAUME DU MAROC UNIVERSITE MOHAMMED V RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE DE RABAT
Mémoire
Pour l’obtention du Diplôme Médical de Spécialité en
HEPATO-GASTRO-ENTEROLOGIE
La cholangite biliaire primitive :
évaluation de survie et de la réponse
biochimique à l’AUDC
À propos de 90 cas
Dr. LAJOUAD SANAE
Travail réalisé sous la direction de :
-
Pr. BEN EL BARHDADI Imane
Année universitaire : 2019-2020
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Remerciements
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A mon Maitre
Madame Le Professeur AJANA Fatima-Zohra
Professeur d’hépato-Gastroentérologie
Et chef de service de la clinique médicale «C»
CHU Ibn Sina
Vous avez pu réunir les qualités d’une enseignante dévouée, d’un
médecin compétent et d’une gestionnaire engagée. Je vous remercie pour
tous les conseils et toute l’attention que vous avez portés à mon égard
ainsi qu’à la formation de tous vos résidents. Soyez assurée de mon
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A Mon Maître et rapporteur de mémoire
Madame le professeur BEN EL BARHDADI Imane
Professeur d’Hépato-Gastroentérologie
Clinique médicale «C» CHU Ibn Sina
L’honneur m’échoit d’avoir été une de vos étudiantes. Votre
accompagnement, vos conseils et votre guidance m’ont été d’un grand
apport tout au long de mon cursus. J’ai pu apprécier durant ces années
vos qualités humaines et votre dévouement. Veuillez recevoir mes
remerciements sincères et ma parfaite considération.
5
A mon amour ma mère : SAFIA AZAMI IDRISSI
Aucun mot ne saurait exprimer tout mon amour et tout ma gratitude.
Merci pour vos sacrifices le long de ces années.
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A mon très cher mari : YASSINE MAAIDEN
Ton soutien infaillible et cette compréhension que j’ai toujours trouvée
auprès de toi m’ont beaucoup aidé
Merci pour tes sacrifices.
7
A mes amis et confrères
Recevez ce travail en témoignage des bons souvenirs partagés
et du respect et l’humour qui nous ont toujours liés et qui nous ont
permis de passer nos années de formation dans une ambiance
amicale et fraternelle
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A toute l’équipe paramédicale de la clinique médicale «C»
Veuillez accepter mes remerciements pour tous les moments passés
ensemble au service, pour votre sympathie et votre grande générosité.
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LISTE DES PRINCIPALES ABREVIATIONS :
CBP : Cholangite Biliaire Primitive
PAL : Phosphatases Alcalines
GGT : Gamma Glutamil Transférase
ASAT : Aspartate Amino-Transférase
ALAT : Alanine Amino-Transférase
AAM2 : Anticorps Anti-Mitochondrie type M2
AAN : Anticorps Anti-Nucléaires
LSN : Limite supérieure de la normale
LIN : Limite inférieur de la normale
PBF : Ponction biopsie hépatique
10 PLAN : INTRODUCTION MATERIELS ET METHODES RESULTATS I. LA POPULATION D’ETUDE 1.1 Total 1.2 Age 1.3 Sexe
II. LES CARACTERISTIQUES DE L’ECHANTILLON ETUDIE 1. Caractéristiques cliniques
1.1 Les antécédents personnels 1.2 Les antécédents familiaux
1.3 Les circonstances de découverte 1.4 Le délai diagnostique 1.5 Examen clinique 2. Caractéristiques biologiques 2.1 Bilan hépatique 2.2 Sérologies virales 2.3 Bilan immunologique 3. Caractéristiques morphologiques
3.1 Echographie abdomino-pelvienne +doppler 3.2 Angio-TDM
3.3 Fibroscopie oeso-gastro-duodénale 4. Caractéristiques histologiques
5. Au terme du bilan biologique radiologique endoscopique et histologique
6. Les maladies associées
6.1 Hépatites auto-immune
6.2 Les autres maladie auto-immunes 7. Bilan de retentissement
7.1 La densitométrie osseuse (DMO)
7.2 Le bilan lipidique et le bilan phosphocalcique III. TRAITEMENT
IV. EVALUATION DE LA REPONSE BIOCHIMIQUE A L’AUDC V. CAUSES DE NON REPONSES A l’AUDC
VI. EVALUATION DE SURVIE : LE GLOBE SCORE ET UK-PBC SCORE
11 DISCUSSION :
I. Historique et évolution des idées II. Epidémiologie
III. Etiopathogénie et anomalies immunologiques IV. Diagnostic
A. Symptômes et examen clinique B. Tests biochimiques C. Examens morphologiques D. Histologie E. Diagnostic positif F. Diagnostics différentiels G. Formes cliniques H. Maladies associées I. Complication V. Traitement A. Traitement symptomatique B. Traitement spécifique C. Transplantation hépatique
VI. Evaluation de la réponse biochimique à l’AUDC VII. Evaluation de survie
A. Le GLOBE score
B. Le score de Risk UK-PBC CONCLUSION
RESUME
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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Introduction
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La cholangite biliaire primitive (CBP), nouvelle dénomination de la cirrhose biliaire primitive, est une maladie cholestatique d’étiologie auto-immune et représente la première cause de cholestase intra-hépatique. Elle se caractérise par une destruction des canaux biliaires de petite taille liée à une infiltration lymphocytaire. La CBP affecte préférentiellement la femme (dans 90 % des cas) d’un âge médian de 55 ans au diagnostic. Ainsi, chez la femme de plus de 40 ans, la prévalence de la CBP est de 1 pour 1000 [1].
L’acide ursodésoxycholique (AUDC) présente à l’heure actuelle le traitement standard de la cholangite biliaire primitive (CBP). Sa prescription à un stade précoce permet de ralentir la progression de la maladie et d’améliorer la survie [1]. C’est ainsi que la réponse biologique à l’AUDC est considérée comme le principal facteur prédictif de survie sans transplantation hépatique. Des nouveaux scores, le Globe-score, et UK-score ont été récemment validés comme le principal facteur pronostique au cours de la CBP.
OBJECTIFS DU TRAVAIL :
Les objectifs de notre étude étaient de :
• Rapporter le profil épidémiologique, clinique et évolutif de la maladie, • Evaluer la réponse biochimique à l’AUDC
• Evaluer la survie des malades CBP sous AUDC.
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Matériels et Méthodes
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Il s’agit d’une étude rétrospective descriptive colligeant tous les cas de CBP suivie au service de Médecine C au CHU Ibn Sina Université Mohamed V de Rabat, traités par l’AUDC à la dose de 13-15mg/kg, sur une période de 22 ans (janvier 1998– Septembre 2019).
Fiche d’exploitation : l’étude des dossiers a été facilitée par une fiche
d’exploitation qui a permis le recueil de données épidémiologiques, cliniques, para cliniques, thérapeutiques et évolutives.
Critères d’inclusion :
Nous avons inclus dans notre étude tous les malades ayant un diagnostique certain de CBP, retenu sur : la présence de cholestase biologique (phosphatases alcalines (PAL) > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et/ou Gamma glutamil transférase GGT>3 fois LSN) associé à l’un des critères suivants :
• Anticorps anti-mitochondrie type M2 positive (>1/40)
• Les sous types d’anticorps anti-nucléaire (AAN) : gp210 ou sp100 positifs
• Signe histologique de CBP sur la ponction biopsie du foie
La réponse au traitement était définie par les critères de Paris II à 1 an (Un taux sérique des phosphatases alcalines (PAL) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), Un taux d'Aspartate amino-transférase (ASAT) ≤ 1,5 fois la LSN, bilirubinémie normal). Le Globe-score et UK-PBC score ont été calculés chez tous nos patients.
Tous nos patients ont bénéficiés d’un suivi régulier chaque 6 mois au maximum avec bilan hépatique (ASAT, ALAT, GGT, PAL, Bili ) et une échographie abdominale + doppler pour dépistage de CHC, de thrombose et d’ascite en cas de fibrose significative.
Critères d’exclusion : tous les malades ne répondant pas à ces critères diagnostiques ont été exclus.
Analyse statistique :
L’analyse statistique des données a été faite à l’aide du logiciel SPSS.
La comparaison entre les bons répondeurs au traitement et les non répondeurs a été réalisée à l’aide du test Khi2 pour les variables qualitatives et du test de Mann-Whitney pour les variables quantitatives.
Une corrélation de Spearman a été recherchée entre le Globe- score et UK-PBC score.
Une association des variables était considérée comme statistiquement significative si p < 0,05.
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Résultats
17 I. LA POPULATION D’ETUDE :
1.1 Total :
Sur la période allant de Janvier 1998 à Janvier 2020, quatre-vingt-dix patients présentant une CBP ont été colligé dans notre étude.
1.2 Age :
La moyenne d’âge (ans) était de 49 ± 12,3. 1.3 Sexe :
Dans notre série, on note une nette prédominance féminine ; Il s’agissait de 85 femmes (94,4%) et 5 hommes (5,6%) avec un sex-ratio H/F : 0,06.
II. LES CARACTERISTIQUES DE L’ECHANTILLON ETUDIE : 1. Caractéristiques cliniques :
1.1. Les antécédents personnels :
v 13,3% de nos patients avaient un terrain d’auto-immunité connu, répartis comme suit :
§ Six patients suivis pour diabète dont deux cas de diabète insulino-dépendant,
§ Deux patients suivis pour hypothyroidie, § Un patient suivi pour maladie de Basedow § Un patient suivi pour maladie d’Addison § Deux patients suivis pour maladie coeliaque. v 23,9% de nos patientes étaient ménopausées. 1.2. Les antécédents familiaux :
Aucun antécédent familial d’hépatopathie et aucun membre de la famille des patients n'était connu atteint de CBP.
18 1.3. Les circonstances de découverte :
v 91,5% de nos patients étaient symptomatiques dont (Figure 1) : § 58,9% (n= 53) présentaient un ictère cholestatique,
§ 23,3% (n= 21) présentaient une asthénie, § 52,2% (n= 47) présentaient un prurit
§ 7,7% présentaient une hémorragie digestive haute.
v Le diagnostic de CBP a été fait de façon fortuite lors d’un bilan pour autre pathologie digestive et extra-digestive chez 8,5% de nos patients (6 cas) :
o 2 cas de maladie coeliaque
o un cas de diabète insulino-dépendant o un cas de maladie de Basedow
o un cas de maladie d’Addison 1.4. Le délai diagnostique :
Le délai diagnostique moyen dans notre série entre la symptomatologie et le diagnostic positif de CBP était de 7 mois [3 ; 12]
0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% ictère
cholestatique Prurit Asthénie HDH
Ci rc on st an ce s d e d éc ou ve rt e Figure 1
19 1.5. Examen clinique (Figure 2) :
v Dans 12,2% des cas, l’examen clinique était normal.
v Dans 58,9% des cas, on a trouvé un ictère cutanéo-muqueux,
v Dans 35,6% des cas, on a trouvé des signes cliniques d’hypertension portale (HTP) : Splénomégalie (SMG) isolée chez 15,5% des cas et SMG associée à une circulation veineuse collatérale (CVC) chez 20,1% des cas. v L’examen du foie était normal dans 54,9%, un foie de cirrhose de
consistance ferme à bord antérieur tranchant dans 14,1% et un foie d’hépatopathie chronique (foie de surcharge) chez 22 cas soit 31%
v Un seul cas de mélanodermie a été retrouvé dans notre série, v Un seul cas de xanthome a été noté dans notre série.
2-Les caractéristiques biologiques : 2.1 Bilan hépatique :
a. Bilan de cholestase :
v Sur le plan biologique, tous nos patients avaient une cholestase avec : - une valeur médiane des PAL à 3,8 x LSN [1,2-11].
- une valeur médiane des GGT à 6,7 x LSN [1,5-12].
0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% Normal Ictère C-M Signe HTP Foie normal Foie pathologique mélanodermie xanthome Figure 2 R ésu lt at s d e l'e xa m en c li n iq u e
20
- et une valeur médiane de bilirubine totale à 9 fois la normale type conjuguée ( pathologique chez 48,3% des cas et normale chez 51,7% des cas).
v Une cholestase au dépend de PAL seules chez 26 cas. v Une cholestase au dépend de GGT seules chez 21 cas. v Une cholestase au dépend de PAL et GGT chez 43 cas.
b. Bilan de cytolyse :
v La cholestase était associée à une cytolyse chez 66,3% des cas (n= 59) : • Pas de cytolyse dans 31 cas (33,7%)
• Cytolyse < à 5 fois la normale dans 46 cas (50,6%) • Cytolyse > à 5 fois la normale dans 14 cas (15,7%) v La valeur médiane des transaminases (ALAT) était à 4 x LSN.
c. Bilan d’insuffisance hépatocellulaire :
v Un taux de prothrombine bas chez 26,7% des cas (n=14) v Un facteur V bas chez 14,1% des cas (n=8)
v Une hypoalbuminémie chez 47,8% (n=22). 2.2 Les sérologies virales :
La sérologie de l'hépatite (B et C), était négative chez tous nos patients. 2.3 Bilan immunologique :
Sur le plan immunologique, la recherche des anticorps anti-mitochondries type M2 a été réalisée chez 84,5% (76 cas), Elle était positive chez 58,9% de nos patients et négative chez 25,6%.
La recherche des sous types d’AAN : gp210 et sp100 n’a été réalisée que chez 4 patients, sp100 était positive chez un seul patient et gp210 était négative chez les 4 patients.
21 3. Les caractéristiques morphologiques :
3.1 . L’échographie abdomino-pelvienne + Doppler :
v L'échographie abdomino-pelvienne couplée au doppler a été réalisée chez tous nos patients.
v Elle était normale chez 20 patients (22,2%).
v Un foie d’hépatopathie chronique dans près de 80 % : o Foie hétérogène dans 35,6% des cas.
o Foie inhomogène dans 44,4% des cas v Des signes d'hypertension portale :
o TP dilaté chez 20,1% des cas o SMG chez 15,5% des cas
o CVC péri-splénique chez 20,1% o Shunt spléno-rénal chez 19% des cas o Thrombose porte chez 4,4% des cas
v Autres signes : dilatation de la VBP siège de calculs dans deux cas et une thrombose porte dans 4 cas confirmé sur une angio-TDM qui n’a pas objectivée un CHC ou une extension de la thrombose.
3.2. Angio-TDM :
v Une angio-TDM a été réalisée pour les raisons suivantes :
o 4 cas de thrombose porte objectivé sur l’échographie abdominale dont l’angio-TDM n’a pas objectivée un CHC ou une extension de la thrombose.
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3.2. La Fibroscopie oeso-gastro-duodénale (FOGD) :
v La FOGD a été réalisée chez 76 patients, elle était normale dans 36 cas (47,3%).
v Elle a objectivé des signes d’hypertension portale (HTP) chez 27 patients qui étaient répartis comme suit :
- Varices oesophagiennes Grade II dans 11 cas (14,4%), - Varices oesophagiennes Grade III dans 8 cas (10,5%),
- Varices sous cardiales dans 7 cas (9,2%) (isolées dans 2 cas et associées aux VO dans 5 cas).
- Gastropathie hypertensive chez 27 cas (35,5%)
v La FOGD a objectivé une gastrite dans 9 cas (11,8%) et une raréfaction des plis duodénaux dans 2 cas (2,6%) (Figure 3).
Figure 3 : Résultats de FOGD
0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% VO II VO III VSC Gastropathie HTP Gastrite raréfaction plis duodénal normale
VO II VO III VSC Gastropathie HTP Gastrite raréfaction plis
duodénal normale Séries1 14,40% 10,50% 9,20% 36% 11,80% 2,60% 47,30%
23 4. les caractéristiques histologiques :
v La ponction biopsie hépatique (PBF) a été réalisée chez 56,7 % (51 cas). v L’indication était d’abord diagnostique devant la suspicion de CBP
séronégative, devant la suspicion d’Overlap syndrome et pour évaluation de fibrose.
v Un minimum de 6 espaces porte a été exigé.
v Les résultats histologiques ont été basés sur la classification de Scheuer : o Stade I : cholangite destructrice granulomateuse.
o Stade II : réaction ductulaire périportale
o Stade III : fibrose septale extensive sans cirrhose o Stade IV : cirrhose
v Les résultats sont comme suit :
§ Le stade I de la classification de Scheuer est retrouvé dans 7 cas (13,7%) qui montre des lésion de cholangite destructrice granulomateuse.
§ Le stade II était le plus fréquent est retrouvé dans 22 cas (43,1%) qui montre une réaction ductulaire périportale
§ Le stade III et IV sont retrouvés dans 16 cas (31,4%) qui montrent fibrose septale extensive sans cirrhose et le stade IV correspondant à la cirrhose
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5. Au terme de ce bilan biologique, radiologique, endoscopique et
histologique nôtre série se répartie comme suit :
• HTP sur CBP au stade de cirrhose : 14 cas
• HTP sur CBP sans cirrhose : 13 cas
• CBP sans HTP sans cirrhose : 47cas
25 6. les maladies associées :
v Des affections auto-immunes sont fréquemment associées à la CBP.
v Ces manifestations systémiques peuvent précéder la symptomatologie propre de la CBP, et conduire alors à sa découverte.
v Chez tous nos patients, nous avons systématiquement recherché certaines maladies auto-immunes fréquemment associées à la CBP même en l’absence de signes cliniques.
v Dans notre série, 36 patients (42.9%) avaient une maladie auto-immune associée à la CBP.
v La prévalence des maladies auto-immunes associées à la CBP dans notre série était de 40%. Ces maladies étaient dominées par l’hépatite auto-immune (12%), la thyroïdite d’Hashimoto (10,8%) et le syndrome sec (12%).
v La découverte de ces maladies auto-immunes a précédé le diagnostic de CBP dans 9 cas (27,3 %) et a été concomitante dans les cas restants. 6.1. Hépatite auto-immune :
Chez tous nos patients, nous avons systématiquement recherché : une hépatite auto-immune selon les critères de Paris : la présence 2 des 3 critères : ALAT ≥ 5 x LSN ; taux d’IgG sérique ≥ 2 x LSN ou présence d’AML ≥ 1/80 ; biopsie hépatique mettant en évidence une hépatite d’interface modérée à sévère
L’hépatite auto-immune a été retrouvée chez 10 patients (12%), définissant ainsi un syndrome de chevauchement ou Overlap syndrome.
6.2. Les autres maladies auto-immunes :
Chez tous nos patients, nous avons systématiquement recherché une dysthyroïdie (bilan thyroïdien, autoanticorps antithyroïdiens), un diabète de type 1, un syndrome sec (examen ophtalmologique, test de Schirmer et biopsie labiale en cas de présence de signes cliniques), une maladie cœliaque (biopsies duodénales) et une atteinte dermatologique ou articulaire (examen clinique).
26
Les résultats des autres maladies étaient : la thyroïdite d’ Hashimoto chez 10,8% des cas (n = 9), la maladie de Basedow chez 1,2% (n=1) le syndrome sec chez 12% des cas (n = 10), la maladie cœliaque dans 3,3% (n = 3), le diabète insulinodépendant dans 2,4% (n = 2), la sclérodermie systémique chez 1.2% (n = 1), la polyarthrite rhumatoïde dans 1,2% (n = 1), maladie d’Addison chez un seul patient, Psoriasis chez un seul cas et vitiligo chez 1,2% des cas (n = 1) (Figure 5).
Figure 5 : Nombre de cas de maladies auto-immunes associées à la CBP
7. Bilan de retentissements :
7.1. La densitométrie osseuse (DMO) :
v Parmi les 90 malades suivis pour CBP, 58,9% (n=53) avaient bénéficié d’une DMO. Celle-ci était :
• Normale chez 7,5% (n=4) des cas
• Pathologique chez 92,4% des cas (n=49) montrant : o Ostéopénie isolée chez 59,2%
o Ostéoporose isolée ou associée à une ostéopénie chez 40,8% (Figure 6). 0 2 4 6 8 10 12 N om b re d e ca s Maladies auto-immunes associées
27
v L’âge moyen des ostéopéniques était de 43,41 ± 9,77 et celui des
ostéoporotiques était de 51,68 ± 11,90 avec une différence statistiquement significative (p= 0,012) (tableau 3).
v 23,9% des femmes étaient ménopausées dont 42,1% avaient une
ostéoporose alors que seulement 11,1% d’entre elles avaient uniquement une ostéopénie avec une différence statistiquement significative (p=0,032) (Tableau 2).
v 63,2% des ostéoporotiques avaient un foie d’hépatopathie chronique ou de cirrhose et 36,8% avaient un foie normal contre 24% des
ostéopéniques ayant un foie d’hépatopathie chronique ou de cirrhose et 76% ayant un foie normal avec une différence statistiquement
significative (p= 0,025) (Tableau 3).
v 50% des ostéoporotiques avaient une fibrose modérée et 50% une fibrose sévère, 44,8% des ostéopéniques avaient une fibrose sévère et 55,2% avaient une fibrose modérée avec une différence non statistiquement significative (p = 0,777). 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% Ostéopénie R L ostéoporose R L Ostéopénie C F Ostéoporose C F Ostéopénie H Ostéoporose H Figure 6: Résultats de DMO pathologique D M O p at h ol ogi q u e
28
Tableau 2: Les facteurs associés au développement de l’ostéoporose chez les malades ayant une cholangite biliaire primitive
Variable Ostéoporose Ostéopénie p value
Age 51,68 ± 11,9 43,41 ± 9,77 0,012
Ménopause 42,1% 11,1% 0,032
Foie cliniquement
pathologique 63,2% 24% 0,025
v L’âge avancé, la ménopause, l’existence d’un foie d’hépatopathie
chronique ou de cirrhose cliniquement, constituent des facteurs associés au développement de l’ostéoporose chez les malades ayant une cholangite biliaire primitive.
7.2. Le bilan lipidique et le bilan phosphocalcique :
v 14 cas ont bénéficiés d’un dosage de la vitamine D, dont 71,4% (n=10) avait une vitamine D basse.
v 75 malades ont bénéficiés d’un dosage de la calcémie dans le sang, dont 20% (n=3) avait une hypocalcémie.
v 45 malades ont bénéficiés d’un dosage de choléstérol dans le sang, dont 13,3% avait une hypercholestérolémie.
III- Traitement :
v Tous nos patients ont bénéficié d’un traitement symptomatique et d’un traitement de fond.
• Un traitement par acide ursodésoxycholique à la dose de 13 à 15mg/kg/j était entrepris chez tous nos patients initialement.
• En association avec :
- le traitement des décompensations de la cirrhose : - les diurétiques en cas d’ascite dans 10 cas,
29
- les β-bloquants non cardioselectif en prévention primaire et une ligature des varices oesophagiennes en prévention des décompensations hémorragiques dans 19 cas.
- la corticothérapie + Azathioprine en cas d’Overlap syndrome, dans 10 cas.
- les hormones thyroïdiennes / antithyroïdiens de synthèse en cas de dysthyroidie,
- un régime sans gluten en cas de maladie coeliaque, chez 3 cas
- les biphosphonates et vitamine D en cas d’ostéoporose et/ou ostéopénie,
- la choléstyramine était instauré chez deux patients ayant présenté un prurit réfractaire.
- Une dérivation chirurgicale porto-systémique a été réalisée dans un cas d’hémorragie récidivante.
- Une extraction des calculs biliaires a été réalisée par cathétérisme per-endoscopique rétrograde chez deux patients suivi de cholécystectomie. - 2 patients ont été enregistrés sur la liste de transplantation hépatique ; pour la raison de prurit réfractaire et bilirubine > 100micromol/l ; dont les deux ont bénéficiés du geste avec bonne suite post-opératoire.
IV-Evaluation de la réponse à l’acide ursodésoxycholique (AUDC) :
v Dans notre série, 12 cas sont nouvellement diagnostiqués et 13 patients ont été perdus de vue avant 1 ans d’évolution sous AUDC. L’évaluation de la réponse à l’AUDC après 1 ans selon les critères de Paris II n’a donc pu être appréciée que chez 65 patients.
30
v 52,3% patients (n=34) avaient une réponse thérapeutique complète tandis que la non-réponse était retenue chez 31 patients (47,7%) après un an du traitement par l’AUDC.
v Les facteurs associés à la non réponse thérapeutique étaient (Tableau 3) : • La présence de l’ictère avec une différence statistiquement significative
(p = 0,02)
• La présence de signes HTP cliniquement avec une différence statistiquement significative (p = 0,04)
• Un TP bas avec une différence statistiquement significative (p < 0,001) • La présence de VO avec une différence statistiquement significative
(p <0,001)
• La présence de VSC avec une différence statistiquement significative (p = 0,02)
• Une gastropathie hypertensive à l’endoscopie avec une différence statistiquement significative (p =0,002)
• La présence d’une ductopénie, de fibrose septale extensive et une cirrhose (stade II, III, et IV de Scheuer) à la ponction biopsie du foie avec une différence statistiquement significative (p = 0,01).
• Tableau 3: les facteurs influençant la réponse à l’AUDC Variables P value Ictère p = 0,02 Signes HTP Clinique p = 0,04 Biologie TP bas (<70%) p < 0,001 Endoscopie VO VSC Gastropathie HTP p <0,001 p = 0,02 p =0,002 Histologie Ductopénie
Fibrose septale extensive Cirrhose
p = 0,01 p = 0,01 p = 0,01
31
Au terme de cette étude statistique on a conclu à :
v La réponse à l’AUDC a été obtenue chez 52,3 %.
v Les facteurs associés à la non-réponse thérapeutique étaient :
o la présence d’ictère
o la présence des signes HTP clinique et/ou endoscopique,
o un TP bas (< 50%)
o la présence d’une fibrose septale extensive d’une
cirrhose (stade II, III, et IV de Scheuer) à la ponction
biopsie du foie
o la présence d’une ductopénie.
V-Causes de non réponse :v Dans notre série on a cherché systématiquement chez tous nos patients les causes suivantes en cas d’absence au réponse à l ‘AUDC avant de conclure a un échec thérapeutique :
o Posologie AUDC insuffisante ( sous dosé AUDC< 10mg /kg/j) o Mauvaise observance thérapeutique
o Overlap syndrome avec HAI o Dysthyroidie
o Maladie coeliaque
o Carcinome hépato-cellulaire.
VI-Evaluation de survie : Globe Score et UK-PBC Score :
v Le Globe-score et UK-PBC score ont été calculés chez 65 patients car dans notre série, 12 cas sont nouvellement diagnostiqués et 13 patients ont été perdus de vue avant 1 ans d’évolution de la maladie.
v La valeur médiane de survie selon le Globe score : Ø Chez les bons-répondeurs
32 • à 5ans était de 96,6% [93,8 - 96,7] ; • à 10ans était 91,2% [84,2- 91,5] ; et • à 15ans était 84,8% [73,5-85,2] et Ø Chez les non-répondeurs
• à 5ans était de 75,7% [69,7-78,9] ; • à 10ans était 46% [37,5-52,8] et • à 15ans était 24,4% [15,3-31,8].
v Dans notre série 63% patients avaient une espérance de vie similaire à celle de la population générale appariée par l'âge et le sexe soit un score Globe ≤ 0,30, et 37% avaient une espérance de vie nettement inférieure à celle de la population générale similaire à l'âge et au sexe score Globe > 0,3
v La valeur moyenne du Globe score chez les bonsrépondeurs était de -0,62 [-0,72 ; -0,36] et chez les non-répondeurs de 1,53 [1,32 ; 1,75] avec une différence statistiquement significative (p<0,001) ( Tableau 5, Figure 7).
Figure 7 : corrélation du Globe score entre les bons-répondeurs et les non-répondeurs
33 v La valeur médiane d’UK-score Ø Chez les bons-répondeurs
• à 5ans 1,8% [1,6-2,5] • 10ans 5,9% [5,2-8,2] • 15ans 10,7% [9,5-14,8] Ø Chez les non répondeurs
• 5ans 19,1% [6,7-9,9]
• 10ans 5,9% 27,4% [20,4-29,5] • 15ans 10,7% 44,9% [34,6-47,8].
v La différence entre les bons-répondeurs et les non répondeurs selon UK-PBC Score était statistiquement significative (p<0,001) (Figures 8-9).
Figure 8 : La différence entre les bons-répondeurs et les non répondeurs selon UK-PBC Score à 10ans
34
Figure 9 : La différence entre les bons-répondeurs et les non répondeurs selon UK-PBC Score à 15ans
Tableau 4: Globe Score, UK-PBC score et la réponse à l’AUDC Non répondeur (n=31) Bon répondeur (n=34) P value Globe score 1,53[1,32 ; 1,75] - 0,62 [-0,72 ; -0,36] p<0,001 UK-PBC à 5ans 9,1% [6,7-9,9] 1,8% [1,6 – 2,5] p<0,001 UK-PBC à 10ans 27,4% [20,4-29,5] 5,9% [5,2-8,2] p<0,001 UK-PBC à 15ans 44,9% [34,6-47,8] 10,7% [9,5-14,8] p<0,001
v La corrélation entre le Globe- score et UK-PBC score pour les bons répondeurs au traitement et les non répondeurs était statistiquement significative avec un p < 0,001 (Tableau 5).
v Notre étude confirme la corrélation entre le Globe-score, et UK-score d’ou la possibilité d’utiliser un seul score pour évaluation de survie et il confirme l’association entre le Globe-score, UK-score et la réponse à l’AUDC au cours de la cholangite biliaire primitive.
Au terme de cette étude statistique, on a conclu à :
v 63% de nos patients avaient une espérance de vie similaire à
celle de la population générale appariée par l'âge et le sexe
soit un score Globe ≤ 0,30, et 37% avaient une espérance de
35
vie nettement inférieure à celle de la population générale
similaire à l'âge et au sexe score Globe > 0,3
v Dans notre série le score UK-PBC a permet d’identifier les
patient à haut risque pour une surveillance plus étroite et les
thérapies de deuxième intention.
v Le risque de transplantation hépatique et d’événement de
décès selon UK-PBC score était plus bas chez les bons
répondeurs que chez les non répondeurs
v Notre étude confirme la corrélation entre le Globe-score, et
UK-score d’où la possibilité d’utiliser un seul score pour
évaluation de survie sous AUDC.
36
Discussion
37 I- Historique et évolution des idées :
La première description de la maladie fut faite par ADDISON et CULL en 1851 [2]. Ceux–ci décrivent un syndrome cholestatique se manifestant par un ictère associé à la présence de xanthomes.
En 1876 HANOT, fit également une description de la maladie sous le titre «Cirrhose hypertrophique avec ictère chronique». Les tableaux décrits alors ne possédaient qu’une ressemblance très lointaine avec ceux observés aujourd’hui [3].
Après avoir fait l’objet de nombreux travaux, la maladie fut dénommée «Cirrhose biliaire primitive» en 1950, par AHRENS et coll., qui en fournirent une description plus détaillée [3, 4]. Ils résumaient l’affection ainsi :
<<La cirrhose biliaire primitive est une maladie spécifique d’étiologie
inconnue affectant principalement la femme à l’âge adulte d’un début insidieux et d’évolution durable, elle se distingue par un ictère, des démangeaisons, un bon état nutritionnel, une hypertrophie importante du foie, une hyperpigmentation avec rugosité cutanée. On ne note pas de coliques hépatiques ni d’angiocholite avec frissons et fièvre.
La fonction hépatique est peu perturbée, jusqu’à l’évolution tardive de la maladie avec fibrose portale et ses séquelles, accompagnée de signes de destruction parenchymateuse. Son évolution implacable n’est pas modifiée par le régime ou par les agents thérapeutiques>>.
AHRENS décrivait également la présence d’une hyperlipidémie, d’une malabsorption des graisses ainsi que des troubles ostéoporotiques.
Ce n’est qu’en 1965 que la maladie est apparue comme une entité bien décrite, lorsque furent établies la signification et la valeur diagnostique des anticorps anti-mitochondries par SCHERLOCK et coll., et la description histologique précise par POPPER et coll. [4].
38
Ultérieurement, les travaux de BERG et coll. confirmaient la spécificité de l’anticorps anti-mitochondrial et permirent d’affiner le diagnostic biologique, en individualisant un anticorps anti-mitochondrial de type M2, très spécifique de la
maladie [5].
En 1967, SCHEUER et coll. proposaient également une classification histologique en 4 stades, en rapport avec le degré évolutif de la maladie (stade I : stade Floride, stade II : stade de prolifération ductulaire, stade III : stade de fibrose et stade IV : stade de cirrhose).
Récemment, plusieurs travaux ont permis de découvrir également un anticorps anti-nucléaire membranaire (anti P200), spécifique de la maladie [6].
La cirrhose biliaire primitive est donc une maladie de connaissance récente ; les premières descriptions des formes dites asymptomatiques ne datant que de 1973 [4, 7].
Depuis quelques années, de nouvelles thérapeutiques médicales et chirurgicales ont modifié l’évolution et le pronostic de la maladie.
En effet, POUPON a proposé et développé le traitement par l’acide ursodésoxycholique qui limite la progression et donc les complications de la maladie [4].
Le développement actuel des transplantations hépatiques a apporté de réels espoirs chez les patients atteints de formes évoluées de cirrhose biliaire primitive.
Récemment, les différentes sociétés savantes internationales ont approuvé le changement de la nomenclature de la maladie de « Cirrhose biliaire primitive » en « Cholangite biliaire primitive » tout en gardant le même acronyme « CBP » afin de supprimer les stigmates de la cirrhose et son mauvais pronostic ainsi que ses implications avec l’abus de l’alcool [8].
39 II- Epidémiologie :
A. Âge :
L’âge moyen des patients atteints de CBP varie entre 35 et 65 ans [9]. Mais, il existe des formes diagnostiquées à des âges allant de 22 à 93 ans [7, 10]. Dans notre série, La moyenne d’âge (ans) était de 49 ± 12,3.
B. Sexe :
La CBP est une maladie essentiellement féminine et 90% des patients sont de sexe féminin dans leur quatrième ou cinquième décennie [11].
Dans notre série, 94,4% des patients étaient des femmes, ce qui correspond parfaitement aux données de la littérature.
C. Répartition géographique :
La répartition de CBP est ubiquitaire dans le monde ; 0,6 à 2% des décès par cirrhose lui sont imputables [12].
D. Facteur génétique :
Un facteur génétique intervient dans le déterminisme de la CBP, mais celui-ci n'est pas un allèle dominant ou récessif. Dans une famille où un membre est atteint de CBP, la prévalence de cette affection est multipliée par 1000 par rapport à celle de la population générale [13]. Les sujets sains de ces familles ont plus fréquemment que les autres un dysfonctionnement de la régulation des lymphocytes T, une augmentation de leur taux d’anticorps circulants ne portant pas obligatoirement sur les anticorps anti-mitochondries [14].
La CBP est associée avec une prévalence significative au groupe HLA DRW8 et à l’haplotype C4B2 du groupe HLA de classe II [15].
Dans notre série, l’enquête familiale n’a pu déceler aucun antécédent familial d’hépatopathie et aucun membre de la famille des patients n'était connu atteint de CBP.
40 E. Incidence :
L'incidence de la CBP est estimée entre 3,9 et 15 nouveau cas par an et par million de personnes [11, 16].
F. Prévalence :
La prévalence de la CBP oscille, selon les séries entre 19 et 151 cas par million de personnes [11, 16].
III- Etiopathogénie et anomalies immunologiques :
L’étiologie de la CBP demeure énigmatique. Il s’avère cependant que des processus auto-immuns sur un terrain immunologique particulier jouent un rôle important dans le développement et la progression de la maladie. Malgré tout, ces considérations ne suffisent pas à elles seules à expliquer le déclenchement de la maladie. D’autres facteurs semblent être nécessaires pour que la CBP se déclare : Agents génétiques, hormonaux, infectieux, environnementaux, peuvent être considérés comme facteurs déclenchants de cette pathologie, manifestement multifactorielle.
A. Troubles immunologiques :
La CBP est associée à de profondes perturbations immunologiques, marquées conjointement par des troubles de l’immunité humorale (anticorps anti-mitochondries, hypergammaglobulinémie, autres anticorps sériques, complexes immuns circulants, produits d’activation du complément) et par des troubles de l’immunité cellulaire (présence de follicules lymphoïdes, granulomes hépatiques et extra-hépatiques, anergie aux tests cutanés d’hypersensibilité) [17].
1. Fonction T suppressive altérée :
Chez les patients atteints de CBP, il a été démontré in vitro, un déficit fonctionnel des lymphocytes T suppresseurs, manifestement dû à l’absence de leur stimulation par les lymphocytes T inducteurs. BERNUAU [17] et d’autres
41
auteurs [18] avancent l’hypothèse que cette anomalie pourrait être à l’origine d’une réaction auto-immune dirigée contre les canaux biliaires avec hyperstimulation immunitaire (hypergammaglobulinémie, augmentation des IgM, activation du complément, formation d’anticorps).
2. Expression antigénique HLA classe II et lymphocytes T4 :
Les cellules épithéliales des canalicules biliaires expriment de façon habituelle des antigènes de surface de HLA classe II.
Or, BALLARDINNI et coll. [19] montrent, dans leur étude, que les patients atteints de CBP présentent une expression aberrante d’antigènes de type HLA classe II au niveau de leur épithélium biliaire avec par ailleurs une prédominance de lymphocytes T4 activés autour des canaux biliaire altérés.
Ces dernières constatations laissent à penser que les lésions tissulaires observées dans les CBP seraient en partie liées à l’action des cellules T4
activées, dirigée contre des auto-antigènes ou allo-antigènes portés par les cellules de l’épithélium biliaire devenues cellules cibles.
3. Cytotoxicité par les lymphocytes T8 :
Dans l’infiltrat inflammatoire péricanalaire, avec les cellules T4 activées,
sont également retrouvés des lymphocytes T8 cytotoxiques, intervenant très
certainement dans le mécanisme lésionnel hépatique après stimulation par les lymphocytes T4 auxiliaires [4, 20].
4. Immuns complexes et complément :
POTTER et coll. ont démontré l’existence d’un hypercatabolisme du C3 avec augmentation des produits de conversion dans le sang. Ils ont émis l’hypothèse que la maladie était associée à une activation chronique du système complément, en partie liée à l’importance des complexes immuns circulants fixant ce complément [21].
42
Ces complexes immuns seraient composés à 60% d’IgM [21] et autres éléments antigéniques d’origine variée, en premier lieu biliaire et mitochondriale [22].
L’implication de ces complexes immuns circulants dans la pathogénie de la maladie reste bien floue et controversée.
B. Troubles génétiques :
La découverte chez certains membres de l’entourage des patients des anomalies immunologiques similaires à celles de la CBP, sans être atteints par la maladie, met en évidence l’importance de la prédisposition génétique dans cette pathologie [23]. De même, on a constaté une élévation des IgM sériques chez les parents de patients atteins de CBP [24].
Il est par ailleurs rapporté une forte prévalence des groupes HLA DRW8 et
HLA classe II avec plus précisément l’allotype C4B2 [4, 9, 25]. Dans une étude,
l’équipe de MANNS et coll. a décrit une association de CBP avec des allèles du complément C4AQO, indiquant un déficit partiel en complément C4 [25].
Un déficit du métabolisme oxydatif, plus particulièrement de la S-carboxyméthylcystéine a été décrit chez une proportion importante de patients atteints de CBP. Un « déséquilibre de liaison » entre un gène exprimant la sulfoxydation et un gène intervenant dans la pathogénie de la maladie pourrait expliquer ce déficit métabolique [4].
POUPON rapporte également une hypothèse selon laquelle un trouble de sulfatation (mécanisme de protection contre la cytotoxicité des acides biliaires) pourrait être causé par un déficit de la cystéine dioxygénase, responsable de la sulfoxydation de la cystéine qui est une source importante de sulfate [4].
43 C. Facteurs hormonaux :
La forte prédominance féminine de la CBP met l’accent sur une probable responsabilité hormonale dans l’étiopathogénie de cette maladie. Argument renforcé par le caractère déclenchant de la grossesse chez certaines patientes [4].
D. Agents infectieux : 1. Virus :
Plusieurs arguments plaident en faveur de l’intervention d’agents viraux dans le déclenchement de la CBP :
- Le caractère pathogène de certains virus (virus de l’hépatite, le cytomégalovirus) vis-à-vis des cellules biliaires.
- La reproduction expérimentale chez des souris de lésions canalaires proches de celles observées dans la CBP, à partir de l’expression d’un gène (gène TAX) du rétrovirus HTLV1 [4].
- Des exemples de contagion probable chez les proches de patients atteints de CBP et chez des techniciens de laboratoires ayant manipulé le sérum de ces malades : dans ces deux situations un agent contagieux serait transmis occasionnant l’apparition d’anticorps anti-M9,
généralement présents dans les CBP débutantes ou peu symptomatiques [4].
2. Bactéries :
Certains microorganismes possédant des déterminants antigéniques croisés avec le complexe mitochondrial pourraient intervenir également dans le déclenchement de la maladie. C’est le cas de formes mutantes d’entérobactéries, plus spécialement d’Escherichia coli, capables d’induire des anticorps antimitochondriaux, particulièrement ceux réagissant avec les protéines de 50 et 70 KD (composante E2 du complexe des déshydrogénases) [26, 27].
44
Ces formes mutantes sont retrouvées de façon élective dans les selles, et la fraction immunogène de ces bactéries (Lipide A) est, quant à elle, présente dans le foie des patients atteints de CBP [27, 28].
Autrement dit, c’est la théorie du mimétisme moléculaire déclenchée par un agent infectieux. En effet, certains composants des antigènes des entérobactéries pourraient être trappés dans le foie, excrétés dans les canaux biliaires, conduisant à l’expression anormale de protéines ou d’autres composants sur l’épithélium biliaire, ces composants pourraient être la cible de la réaction immune et expliquer la production d’anticorps anti-mitochondries par un mécanisme de mimétisme. Cette théorie est plausible d’autant qu’il existe une accumulation de lipopolysaccharides, au niveau de l’épithélium biliaire des malades atteints de CBP. Une autre hypothèse est que les fragments bactériens dont les lipides A pourraient induire chez des sujets génétiquement prédisposés, une réaction anormale par l’intermédiaire des toll like récepteurs et conduire à une inflammation chronique et donc à une destruction des canaux biliaires [29, 30].
E. Agents environnementaux :
Des facteurs environnementaux ont été avancés, sans être démontrés. Ainsi, TRIGER et coll. ont rapporté lors d’une étude effectuée dans la ville de Sheffield en Angleterre, une concentration géographique (près de 90% des malades) dans des zones dépendant du même réservoir d’eau. Aucune anomalie chimique de l’eau n’a pu cependant être décelée [31].
F. Analogie entre CBP et réactions du greffon contre l’hôte :
Sur de nombreux aspects, la CBP est analogue à la réaction du greffon contre l’hôte, rencontrée par exemple après greffe hépatique, où le système immunitaire synthétise contre les protéines HLA étrangères [18].
45
- Clinique : cholestase, syndrome sec, sclérodermie, mélanodermie, phénomène de Raynaud, calcinose.
- Histologique : altération des canalicules biliaires, inflammation et fibrose portale, nécrose hépatocellulaire.
- Biologique : auto-anticorps (anti-mitochondries dans la CBP), hypergammaglobulinémie, complexes immuns, défaut de conversion des IgM en IgG.
L’atteinte associée chez 70% des maladies, des glandes salivaires, lacrymales, pancréatiques, dont l’épithélium canalaire exprime également à forte concentration des antigènes HLA classe II, rapproche la CBP du groupe des syndromes secs [17, 18].
EPSTEIN et coll. évoquent comme autre mécanisme possible, la reconnaissance comme « non-soi », d’antigènes HLA par des lymphocytes maternels passés dans la circulation fœtale pendant la vie intra-utérine [17, 32].
L’ensemble de ces constatations conforte l’idée d’une origine immunologique de la CBP, avec deux hypothèses dominantes :
- Modification des antigènes d’histocompatibilité qui « deviennent étrangers » suite à l’intervention d’un facteur déclenchant (viral, bactérien, environnemental) [18].
- Modification de la capacité des lymphocytes T à maintenir un état de tolérance vis-à-vis de ces antigènes.
IV. Diagnostic :
Il y a une trentaine d’années, le diagnostic de la maladie se faisait à un stade plus avancé et surtout au stade des complications : Hypertension portale et/ou insuffisance hépatocellulaire.
46
Actuellement, une meilleure connaissance de la CBP et l’affinement des tests diagnostiques permettent d’en faire le diagnostic précoce et de découvrir de plus en plus de formes pauci ou asymptomatiques.
A. Symptômes et examen physique : 1. L’asthénie :
L’asthénie est un signe souvent rapporté au cours de la CBP et peut affecter les sujets à n’importe quel stade de la maladie. Dans la série de MARSHALL [11], elle est notée chez 78% des patients.
Dans notre série, l'asthénie est retrouvée chez 23,3% des patients. Cette différence peut être expliquée par le fait qu’elle n’est pas systématiquement recherchée.
2. Le prurit :
C’est généralement le signe inaugural de la maladie. Selon les études, 47 à 58% des patients présentaient un prurit, soit de façon isolée, soit en association avec d'autres symptômes [33, 34]. Il précède volontiers de plusieurs mois l'ictère. Cette chronologie reste un élément caractéristique du diagnostic. Le prurit sans ictère est retrouvé dans 50 à 60% des cas, avec ictère dans 20% des cas. Il ne survient après l'ictère que dans 8% des cas [35].
Il peut être localisé ou généralisé dès le début de la maladie. Parfois très intense, il retentit sur la qualité de vie et nécessite un traitement symptomatique. Il peut également apparaître lors d’une grossesse, et être interprété à tort comme prurit gravidique.
Sa cause est difficile à définir, et le seul rapport direct avec un dépôt d’acides biliaires sous la peau, reste insatisfaisant. L’hypothèse d’une origine centrale avec accumulation d’opioïdes endogènes a également été émise [3, 9].
Chez les hommes, il semble moins fréquent comme mode de révélation que chez les femmes, soulignant le rôle possible des oestrogènes dans sa survenue.
47
Enfin, sa disparition à un stade avancé de la maladie, traduit une diminution de production des acides biliaires, elle-même conséquence d’une insuffisance hépatocellulaire majeure. Cette transformation clinique doit donc être considérée comme signe d’aggravation de la maladie [36].
Dans notre série, le prurit était noté chez 52,2% des patients ce qui correspond parfaitement aux données de la littérature.
3. L’ictère :
Il se manifeste le plus souvent après que le prurit ait débuté et peut apparaître seulement 6 mois à 2 ans après le début des démangeaisons, un délai de 10 à 20 ans peut exister. L’ictère sans prurit est très rare [37].
Dans 25% des cas, prurit et ictère sont simultanés [18]. On note au début de son apparition, un état sub-ictérique avec des urines foncées et des selles mastic [37]. Au cours de l’évolution, l’ictère subit des fluctuations et tend généralement à s’accentuer [38].
Le taux de bilirubine corrélé avec l’ictère fait partie des facteurs pronostics étudiés dans les chapitres suivants.
Dans notre série, 58,9% des patients présentaient un ictère cutanéo-muqueux.
4. Les anomalies cutanées : • Les xanthomes :
En dehors de l’ictère cutanéo-muqueux, des xanthomes peuvent apparaître. Rarement présents en début d’évolution, si cela en est le cas, ils se manifestent sous forme de xanthélasmas [7, 37]. Ces derniers ne sont pas corrélés au taux de cholestérol sanguin, contrairement aux xanthomes dont l’apparition débute lorsque le taux de cholestérol dépasse 600 mg/dl [39].
48
Leur fréquence rapportée par KAPELMANN et SCHAFFNER sur l’étude de 208 patients représente 15% pour les xanthélasmas et 6% pour les xanthomes [40].
Leur localisation est variée : xanthomes plans au niveau du dos et de la poitrine, xanthomes tendineux des genoux et des coudes. Ils peuvent également se situer sur le nez, au coin des lèvres ou sur la muqueuse buccale [41].
Par ailleurs, une neuropathie périphérique xanthomateuse peut se développer, conséquence d’un dépôt de cholestérol dans les gaines nerveuses et provoquer des douleurs des extrémités (doigts et orteils plus particulièrement) [18].
L’origine de l’hypercholestérolémie serait liée à une anomalie des lipoprotéines sanguines et occasionnerait ces dépôts lipidiques tissulaires.
Un seul cas de xanthome a été noté dans notre série. • L’hyperpigmentation cutanée :
Son intensité n’est pas en rapport direct avec le degré de l’ictère. En effet, la mélanodermie est en grande partie provoquée et accentuée par les lésions de grattage occasionnées par le prurit. Plus discrète dans les zones à l’abri de ces lésions de grattage, elle prend parfois dans la région dorsale un aspect « d’ailes de papillon » (the « butterfly » sign). Sa fréquence est estimée à 6% [36].
Dans notre série, un seul patient a présenté une mélanodermie (1%). 5. L’hépatomégalie :
C’est l’un des signes cliniques les plus fréquemment retrouvés (55% des cas) lors du diagnostic de la maladie [18, 42]
Elle est souvent à l’origine de la découverte de la CBP. De consistance dure ou ferme, elle est le reflet d’un stade avancé de la maladie.
49
Dans notre étude l’examen du foie était normal, dans 54,9%, un foie de cirrhose de consistance ferme à bord antérieur tranchant dans 14,1% et un foie d’hépatopathie chronique chez 22 cas soit 31%.
B. Tests biochimiques :
Le perfectionnent des techniques biologiques, immunologiques et plus particulièrement des tests hépatiques (prescrits aujourd’hui lors de bilans systématiques) permet de dépister de plus en plus de formes asymptomatiques, d’apprécier le degré d’évolution, de mieux cerner la maladie et d’orienter les indications thérapeutiques.
1. Perturbations hépatiques : a. La cholestase :
v Les phosphatases alcalines :
En pathologie hépatique, les phosphatases alcalines, étant éliminées par la bile, sont augmentées lors des obstructions biliaires. Par ailleurs, les obstructions biliaires avec foyers nécrotiques secondaires peuvent, par cytolyse, entraîner une augmentation de synthèse des phosphatases alcalines [34].
Les CBP s’accompagnent presque toujours (96% des cas) d’une élévation marquée des phosphatases alcalines. Cette augmentation est généralement précoce dans l’évolution de la maladie, avant même que n’apparaisse l’ictère.
Selon le travail de BRENARD [34], le taux moyen des PAL est à 4,7 fois la normale, avec des valeurs extrêmes qui peuvent atteindre 10 fois la limite supérieure des concentrations habituelles. Cependant, un taux normal est rencontré chez 4% des patients et un taux modérément élevé (1,1 à 1,5 fois la normale) chez 11% des malades.
50
Bien qu’une valeur normale des phosphatases alcalines représente un argument de poids contre la CBP [36], cette normalité ou des taux modérément élevés ne permettent pas d’exclure le diagnostic.
Dans notre série, le taux des phosphatases alcalines (PAL) était nettement élevé chez tous nos patients, avec une valeur médiane à 3,8*LSN [1,2-11] et ceci correspond aux données de la littérature.
v Les gammaglutamyl transférases et les 5’nucléotidases :
Parallèlement à l’augmentation des phosphatases alcalines, on observe également une élevation des 5’ nucléotidases et des gammaglutamyl transférases [42-43]. Une élévation isolée des phosphatases alcalines, avec normalité des 5’ nucléotidases ne permet pas d’exclure une pathologie du foie [42].
Dans notre série, le taux des gammaglutamyl transférases (γGT) était nettement élevé chez tous nos patients, avec une valeur médiane à 6,7 *LSN [1,5-12].
v La bilirubine :
L’élévation de la bilirubine apparaît plus tardivement dans l’évolution de la maladie. Ses concentrations, généralement plus élevées dans les formes symptomatiques, ont une valeur pronostique et témoignent du degré évolutif de l’atteinte hépatique.
Ainsi, une bilirubinémie augmentée au-delà de 17µmol/l signe l’existence d’une maladie active. L’élévation de la bilirubine au-delà de 100µmol/l signe l’entrée dans la phase terminale de la maladie et doit faire discuter une transplantation hépatique si aucune autre cause surajoutée à l’origine de cette élévation de la bilirubinémie n’est retrouvée [9-44].
Dans notre étude, Le taux de bilirubine était normal dans 51,7% des patients et élevé chez les autres (48,3%).
51
Le taux de cholestérol est fréquemment élevé et plus souvent dans les formes symptomatiques : 66% des cas (contre 29% pour les formes asymptomatiques) et ont une concentration supérieure à 3g/l [45].
Cette augmentation, portant surtout sur le HDL cholestérol, ne serait pas proportionnelle à l’intensité de la cholestase mais en rapport avec la quantité de cholestérol alimentaire [9].
Enfin, notons également qu’en cas d’insuffisance hépatocellulaire, le taux de cholestérol total est fréquemment abaissé.
b. La cytolyse :
Habituellement, l’activité des transaminases est modérément élevée, (taux moyen : 2,9 fois la normale pour les ASAT et 2,6 fois la normale pour les ALAT). L’élévation prédomine sur l’activité ALAT. Lorsque l’élévation en revanche prédomine sur l’activité ASAT, cela signe l’existence d’une cirrhose constituée [43].
Dans notre série, la valeur médiane des transaminases (ALAT) était à 4 *LSN, ce qui avoisine les résultats trouvés dans la série de POUPON.
La cholestase était associée à une cytolyse chez 66,3% des cas (n= 59) mais cette cytolyse n’était supérieure à 5 fois la normale que chez 15,7% des cas (n= 14).
Des signes d’insuffisance hépatocellulaire : un taux de prothrombine bas chez 26,7% des cas (n=14) et une hypoalbuminémie chez 47,8% (n=22).
c. L’insuffisance hépatocellulaire :
Les taux d’albuminémie et de prothrombine (TP) sont normaux avant le stade avancé de l’insuffisance hépatocellulaire. Ces tests ont donc une valeur pronostique [43].
52 v L’albuminémie :
Souvent normal en début de maladie, le taux d’albumine baisse plus fréquemment dans les formes symptomatiques : 30% (contre 3% dans les formes asymptomatiques) ont un taux inférieur à 30g/l [44].
L’hypoalbuminémie se rencontrant surtout lors des phases terminales, elle possède également une valeur pronostique.
v Le taux de prothrombine et le facteur V :
Tout comme la précédente, ils ne sont fortement perturbés qu’en fin d’évolution. Leurs valeurs moyennes, lors du diagnostic de la maladie, sont respectivement à 76% et 80% [34].
Dans notre série, Des signes d’insuffisance hépatocellulaire étaient : un taux de prothrombine bas chez 26,7% des cas (n=14) et une hypoalbuminémie chez 47,8% (n=22)
d. Le syndrome inflammatoire : v Les immunoglobulines :
L’hypergammaglobulinémie est fréquente, portant essentiellement sur les IgM et à moindre degré sur les IgG [9, 36].
L’augmentation est généralement modérée avec des concentrations moyennes lors du diagnostic à 19g/l [34, 38], mais il n’est pas rare, malgré tout, de rencontrer des hypergammaglobulinémies supérieures à 20g/l [44].
Des valeurs normales sont relevées chez 23% des patients [34]. v La vitesse de sédimentation :
L’augmentation de la vitesse de sédimentation est constante au cours de la CBP (en moyenne aux alentours de 60 à la première heure) [45].
53
Les auto-anticorps habituellement détectés dans la CBP sont :
v les anticorps anti-mitochondries, les anticorps anti-nucléaires et les anticorps anti-muscle lisse, recherchés par immunofluorescence indirecte (IFI).
v Les anticorps anti-thyroïdiens et anticorps anti-microsomiaux dépistés quant à eux par hémagglutination [46].
La fréquence de chacune de ces classes varie selon les auteurs et les diverses études. Ac anti-mitochondries Ac anti-muscle lisse Ac anti-nucléaires Ac anti-thyroidiens Christensen [33] 91% 33% 31% 26% Nyberg [46] 100% 16% 13% Brenard [34] 85% - 26% Benhamou [36] 95% 30% 10% Notre série 69,7% 6,8% 11,1%
Tableau 6: Fréquence des anticorps au cours de la CBP. a. Les auto-anticorps anti-mitochondries :
Les anticorps anti-mitochondries, les plus fréquemment dépistés, sont très caractéristiques de la maladie [9]. Leurs titrages sont habituellement importants (plus de 50% des cas sont supérieurs à 1/500) [36], de plus, ils restent relativement stables tout au long de la maladie [17].
Ils sont détectés par IFI pour la plupart d’entre eux. D’autres techniques peuvent être utilisées telles la fixation du complément, la double immunodiffusion, la méthode ELISA ou encore le WESTERN BLOT [26, 47].
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La détection des anticorps anti-mitochondries de type M2 reste le critère
essentiel du diagnostic. Leur sensibilité pour le diagnostic est de 85 à 95% quand ils sont cherchés par IFI sur coupes de foie, d’estomac et de reins de rat. Ce pourcentage peut dépasser 95% quand ils sont recherchés par technique ELISA ou WESTERN BLOT [48]. Cependant, les anticorps anti-mitochondries de type M2 ne sont pas pathognomoniques de la CBP.
b. Les anticorps anti-enveloppe et pores nucléaires : ▪ Anticorps anti-gp (glycoprotéine) 210 des pores nucléaires :
Ils représentent le second marqueur immunologique de la CBP. Les anticorps dirigés contre l’enveloppe nucléaire dans la CBP ont d’abord été observés par IFI sous l’aspect d’un marquage périnucléaire. Ils peuvent aussi être mis en évidence par ELISA. La sensibilité des anti-gp 210 au cours de la CBP est de 25 à 43% avec une spécificité excellente (99%). Par ailleurs, au cours des CBP sans anti-M2, ces anticorps présentent un réel intérêt puisqu’ils
sont retrouvés dans la moitié des cas [49].
En revanche, ces anticorps ne constituent pas un marqueur pronostic de la CBP (absence de corrélation avec le stade histologique de la maladie, absence de variation sous traitement par AUDC) [50].
▪ Anticorps anti Sp 100 et anti PML :
Des anticorps anti-nucléaires donnant par IFI un aspect à grains nucléaires multiples (anti-nuclear dots antibodies) sont trouvés dans 10 à 40% des CBP mais leur spécificité a été controversée. Les cibles antigéniques ont été récemment identifiées comme : la protéine Sp 100 de fonction encore inconnue et la protéine PML (Promyelocytic leukemia) provenant du gène impliqué dans la translocation de la leucémie aiguë promyélocytaire [50, 51].
Dans notre série, les anticorps anti-mitochondries de type M2 étaient positifs chez 69,7% de nos patients. Les Anticorps anti-nucléaires (AAN)
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spécifiques sont retrouvés chez 13,7% des cas. La recherche des sous types d’AAN : gp210 et sp100 a été réalisée chez 4 patients, sp100 était positive chez un seul patient et gp210 était négative chez les 4 patients.
c. Autres anticorps :
D’autres anticorps circulants peuvent être également détectés à des titrages modérés : anticorps anti-muscle lisse sont rarement observés en dehors des cas d’HAI associée (syndrome de chevauchement), anticorps anti-thyroïde.
C. Examens morphologiques :
Ces investigations sont nécessaires afin d’éliminer une cause extra-hépatique de cholestase et de faire ainsi le diagnostic différentiel, mais ne sont pas indispensables pour le diagnostic de la maladie.
Elles comprennent l’échographie hépato-vésiculaire, la cholangiographie intra-veineuse et la cholangiographie par voie endoscopique en cas d’ictère.
Sur une série de 23 patients, on a retrouvé dans 39% des cas la présence de lithiase(s) vésiculaire(s). Une étude autopsique de 21 cas montre que 38% des patients avaient une ou plusieurs lithiases [52]. Ces résultats permettent donc de noter la fréquence élevée de calculs biliaires dans la CBP.
La cholangiographie par voie rétrograde ou si nécessaire la cholangiographie par voie percutanée permettent d’objectiver des canaux biliaires extra-hépatiques normaux. Mais, ces explorations permettent de montrer des canaux intra-hépatiques modifiés avec formations nodulaires [52].
L’indication d’une fibroscopie oeso-gastro-duodénale pourrait se discuter même si le malade ne présente aucun signe clinique, biologique ou échographique évocateur d’une HTP. On sait que certains malades peuvent développer une hypertension portale présinusoïdale en l’absence de cirrhose
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constituée. Le mécanisme principale de cette hypertension portale est l’hyperplasie nodulaire régénérative. La prévalence de cette complication n’est pas bien connue, mais elle pourrait atteindre 40% des malades à un stade précoce. C’est la raison pour laquelle l’AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) recommande la recherche systématique de varices oesophagiennes dans le bilan initial de la maladie [48, 53].
Dans notre étude, l'échographie abdominale couplée au doppler a été réalisée chez tous nos patients. Elle n’était normale que chez 20 patients (22,2%). Elle a objectivée un foie d’hépatopathie chronique dans près de 80 % des cas avec :
- des signes d'hypertension portale sur un foie hétérogène dans 35,6% des cas,
- un foie inhomogène dans 26 cas.
Elle a également montré une dilatation de la VBP siège de calculs dans deux cas et une thrombose porte dans quatre cas.
La FOGD a été réalisée chez 76 patients, elle était normale dans 36 cas (47,3%).
Elle a objectivé des signes d’hypertension portale (HTP) chez 27 patients qui étaient répartis comme suit :
- Varices oesophagiennes Grade II dans 11 cas (14,4%), - Varices oesophagiennes Grade III dans 8 cas (10,5%), - Varices sous cardiales dans 7 cas (9,2%).
- Gastropathie HTP chez 27 cas (35,5%)
La FOGD a objectivé une gastrite dans 9 cas (11,8%) et une raréfaction des plis duodénaux dans 2 cas (2,6%).
57 D. Histologie :
La ponction-biopsie hépatique (PBH) n’est pas nécessaire au diagnostic dans la majorité des cas. En revanche, elle demeure indispensable en cas de forme atypique, c’est-à-dire d’absence d’AAM et l’absence des sous types gp210 et sp100 (CBP «séronégative») ou d’augmentation inhabituelle des transaminases (> 5 N) ou des IgG sériques (> 20 g/L) pouvant suggérer un syndrome de chevauchement (HAI), ou de toute autre pathologie hépatique suspectée [54].
La PBH garde toute sa place dans l’évaluation de la sévérité de la maladie et en particulier du degré d’activité inflammatoire, de la fibrose et de la paucité biliaire.
Les lésions initiales et essentielles de cette pathologie siégent au niveau des canaux biliaires de petit calibre, dans les espaces portes. Plusieurs classifications ont été proposées, nous reprendrons celle de SCHAFFNER et POPPER revue par SCHEUER qui est la plus communément utilisée.
Quatre stades histologiques y sont décrits : - Stade I : stade floride
La maladie débute par l’altération de l’épithélium des petits canaux biliaires interlobulaires (diamètre de 50 à 100 microns). Les cellules épithéliales se gonflent, deviennent irrégulières et plus éosinophiles [18]. La membrane basale se fragmente, ce qui amène progressivement à des ruptures des canaux biliaires [17, 18].
Autour de ces canaux endommagés, s’observe un infiltrat inflammatoire dense lymphoplasmocytaire avec constitution, parfois de véritables granulomes centrés par des cellules épithélioïdes et des cellules de langhans [36].
Les hépatocytes à ce stade, sont normaux et il n’existe pas encore de cholestase histologique.
