Functional whole-genome analysis identifies Plk2 and PVR as essential for neuronal differentiation upstream of the negative regulator cryab

(1)

Thesis

Reference

Functional whole-genome analysis identifies Plk2 and PVR as essential for neuronal differentiation upstream of the negative

regulator cryab

DRAGHETTI, Cristina

Abstract

Nous avons identifié les changements transcriptionnels communs à différents stimuli qui induisent la différenciation neuronale par la technologie de puces à ADN. Les cellules NS1 a été induite par six différents stimuli. L'utilisation d'inhibiteurs sélectifs suggère que les voies de signalisation des kinases MEK et JAK sont nécessairement pour la différenciation induite par NGF ou dbcAMP, et que l'activation de PKA, PI3Kα et mTOR est indispensable pour la différenciation induite par dbcAMP, mais inhibe celle induite par NGF. Le silencing des gènes PIK2 et PVR résulte dans l'inhibition de la différenciation induite par NGF. Par contre, le silencing de Cryab accroît l'effet inducteur de différenciation du NGF. Le silencing de PIk2 ou de PVR prévient la diminution de l'expression de Cryab induite par le NGF. Par conséquent, ces deux gènes sont en amont de Cryab dans la voie de signalisation impliquée dans la différenciation neuronale induite par NGF.

DRAGHETTI, Cristina. Functional whole-genome analysis identifies Plk2 and PVR as essential for neuronal differentiation upstream of the negative regulator cryab. Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2008, no. Sc. 4010

URN : urn:nbn:ch:unige-21582

DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:2158

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:2158

Disclaimer: layout of this document may differ from the published version.

1 / 1

(2)

!

!"#$%&'#()*+,')-

!"#$%&'#()+,')-..../-#'0-1#()23&345-#%&6&-37)89(#57:;(3 /-#'0-1#()23&345-#%&6&-37)89(#57:;(3* /-#'0-1#()23&345-#%&6&-37)89(#57:;(3* /-#'0-1#()23&345-#%&6&-37)89(#57:;(3*

<33-#%&()6'=>-"='#()?&66-=-#%&(%&'# !3%=-(0'6%,->-"(%&#-

;-"")(%'=*$=2(%

;-"")(%'=*$=2(%****

****

!

*

****!

!

! ! ! ! ! !

! ! ! ! !

!

! ! ! ! ! !

! !

!

7(=*

$;4&'4>1*?;1/(<''4

$;4&'4>1*?;1/(<''4$;4&'4>1*?;1/(<''4

$;4&'4>1*?;1/(<''4****

)'5&**4%()&-+*

*

',-3-*>,-./.

',-3-*>,-./.',-3-*>,-./.

',-3-*>,-./.****

'(0&<*

7=13-#%1-*2*)(*!($")%1*5-3*3$&-#$-3*5-*)3 #&#-=3&%1*5-*/-#4#-*!'"=*)3'%%-#%&'#*5"*

"=(5-*5-*?'$%-"=*43*3$&-#$-35*0-#%&'#*%&')'"&-! >4:<;&4'6*?<*/<>0:<

>4:<;&4'6*?<*/<>0:<

>4:<;&4'6*?<*/<>0:<****

?1!(=%-0-#%*5-*7&')'"&-*$-))")(&=-******** **** **** **** !1$ )'6*?<&*&$4<>$<&!1$ )'6*?<&*&$4<>$<&!1$ )'6*?<&*&$4<>$<&!1$ )'6*?<&*&$4<>$<&****

**** **** **** 7='6-33-"=*?&5&-=*7&$(=5*

*

8<;$9*&<;:>:*4>' 8<;$9*&<;:>:*4>' 8<;$9*&<;:>:*4>'

8<;$9*&<;:>:*4>'<;>1'4:>1)*&1;<;>1'4:>1)*&1;<;>1'4:>1)*&1;<;>1'4:>1)*&1;****

/-#-#(*;-3-(=$,*$-#%=- /-#-#(*;-3-(=$,*$-#%=- /-#-#(*;-3-(=$,*$-#%=- /-#-#(*;-3-(=$,*$-#%=-****

'(="-%*;-3-(=$,*?-!(=%0-#%******** **** **** **** ?'$%-"=*8'#%3-==(%*$(0!3!

/<>0:<*

1%-)&-=*53&0!=-33&'#*5-*)(*&-$%&'#*5-*7,23&<"-*

9..=*

(3)

! "

1$9>:+)<?/8<>'&

1$9>:+)<?/8<>'&****

*

'(<&4&*?4;<$':;

'(<&4&*?4;<$':;>** * * 8<87<;&*:!*'(<*? ;@8<87<;&*:!*'(<*? ;@8<87<;&*:!*'(<*? ;@8<87<;&*:!*'(<*? ;@>*

7='6;*?&5&-=*7&$(=5* * * * 7='6;*?&5&-=*7&$(=5*

* * * * * * 7='6;*?-3A3*8(=&(#'* =-B(*7(=-3*

* * * * * * ?=;*8'#%3-==(%*$(0!3*

*

4* C'")5* )&8-* %'* %,(#8* 7='6;* ?&5&-=* 7&$(=55* 7='6;* ?-3A3* 8(=&(#'* =-B(* 7(=-3*

(#5* ?=;* 8'#%3-==(%* $(0!3* .* %,-* 0-0%-=3* '6* %,-* D"=2* E* 6'=* %,-* -#()"(%&'#*'6*

02*%,-3&35*(#5*7='6;*?&5&-=*7&$(=5*()3'*6'=*($$-!%&#"*%'*%-*02*%,-3&3*5&=-$%'=;*

1* #-=2* 3!-$&()* %,(#83* "'-3* %'* ?=;* 8'#%3-==(%* $(0!3* (#5* %'* ?=;* $,=&3%&(#*

;'00-)5*C,'*3"!-=#&3-5*02*%,-3&3*=-3-(=$,*!='D-$%*(#5*()C(23*-#$'"=("-5*

0-*%,='"",'"%*%,-*)(3%*6'"=*2-(=3;*4*(0*3&#$-=-)2*"=(%-6")*%'*%,-0*6'=*())*%,-2*

%("",%* 0-* (#5* %'* ?=;* 8'#%3-==(%* $(0!3* ()3'* 6'=* ,(#&#"* 3,(=-5* (#5*

3"!!'=%-5*0-*5"=&#"*%,-*)(3%*,(=5*0'#%,3*'6*02*7,?;*

4* -F!=-33* 02* "=(%&%"5-* %'* ())* '(="-%* ;-3-(=$,* 5-!(=%0-#%>* ?=;* $(%,-=&#-*

&()#(%5* 8(=&-.)("=-* $"=$,'55* ?=;* ;'%* (''6%5* $,=&3%&(#* $,(%-=%5* $'=&#-*

/&))&-='#5*?=;*('#"*?&*(#5*?=;*$,=&3%&(#*7(3<"()&*6'=*%,-&=*,-)!*(#5*3"!!'=%;*

4*()3'*%,(#8*?=;*$(%,-=&#-*&()#(%*6'=*,-=*,-)!*&#*C=&%&#"*%,-*!=-#$,*3"00(=25*

?=;* 9&#3-2* 8("#5=-))* 6'=* ,&3* 3$&-#%&6&$* (5#&$-G* 43(%-))-* 8(=%&#'"5* $,')4*

:&"#("5* (#5* (-)-#-* 7-&F'%'* 6'=* %,-&=* %-$,#&$()* 3"!!'=%5* ?=;* !=(#$&3$(*

H(#'""-=(* 6'=* %,-* %&'&#6'=0(%&$3* (#()23-3* (#5* ?=;* ((5&* 1%5-==,(&0* 6'=*

())'C&#"*%,-*"3("-*'6*3'0-*&#3%="0-#%3*C&%,&#*,&3*5-!(=%0-#%;*

4* C'")5* )&8-* %'* ($8#'C)-5"-* 8-=$8* &-='#'* 4#%-=#(%&'#()5* /-#-#(* ;-3-(=$,*

$-#%=-5* ())* 3%"5-#%* $'00&%%--* 0-0%-=3* (#5* &#* !(=%&$")(=* ?=;* 8(33&0'* 5-*

!=(#$-3$'*(#5* ?=;* 10(#5(*7='"56''%* 6'=* %,-* '!!'=%"#&%2* %'* ($$'0!)&3,* 02*

7,?*%,-3&3*(%*8-=$8*&-='#';*

!&#())25*%"%*&0!'=%(#%)25*4*C(#%*%'*-F!=-33*())*02*C(=0*"=(%&%"5-*%'*02*!(=-#%3*

C,'*())'C-5*0-*%'*(==&#-*"#%&)*,-=-;*

(4)

! #

'17)<:!$:>'<>'&

'17)<:!$:>'<>'&****

*

1%%=-#&(%&'#3 1%%=-#&(%&'#3 1%%=-#&(%&'#3

1%%=-#&(%&'#3IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII*J*

*

4;17&';1$' 4;17&';1$' 4;*17&';1$'

4;*17&';1$'

IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII;;IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII;;****====IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII;;IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII;;

****

*

44;;6& 86<>*!;1>K14&

IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII;IIIIIIIIIIII;IIIIIIIIIIII;IIIIIIIIIIII;****/./././.

****

*

444;*4>';:? $'4:>

IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII* 99999999

****

* 444;/;*

444;/;*

444;/;*8")%&!)-*3$)-='3&3*(#5*'%,-=*#-"='5-"-#-=(%&#-*5&3-(3-38")%&!)-*3$)-='3&3*(#5*'%,-=*#-"='5-"-#-=(%&#-*5&3-(3-38")%&!)-*3$)-='3&3*(#5*'%,-=*#-"='5-"-#-=(%&#-*5&3-(3-38")%&!)-*3$)-='3&3*(#5*'%,-=*#-"='5-"-#-=(%&#-*5&3-(3-3IIIIIIIII;* 99****

*

444;9;*1F'#()*=-"-#-=(%&'#*&#*%,-*(5")%*0(00()&(#*$>&

444;9;*1F'#()*=-"-#-=(%&'#*&#*%,-*(5")%*0(00()&(#*$>&IIIIIIIIIIIIIII*9J*

444;9;/;*<F%=&#3&$*6($%'=3*$'#%=&%"%&#"*%'*%,-*)($8*'6*=-"-#-=(%&'#IIII* 9L

*

444;9;/;(;*4#,&#&%'=2*6($%'=3*(#5*%,-&=*=-$-!%'=3IIIIIIIIIIIIIIIII;*9L*

444;9;/;%;* &&"#()&#"* !(%,C(23* &##')#-5* &#* %,-* ("%'&#,&%&%'=2*

0-$,(#&303IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII;*9=*

444;9;9;*4#%=&#3&#$*6($%'=3*$'#%=&%"%&#"*%'*%,-*)($8*'6*=-"-#-=(%&'#III;* M.!

*

444;M;*>-"='"-#-3&3*&#*%,-*(5")%*0(00()&(#*

444;M;*>-"='"-#-3&3*&#*%,-*(5")%*0(00()&(#*$>&IIIIIIIIIIIIIIIIIIII*M9*

*

444;-;*1F'#()*""&5(#$-*

444;-;*1F'#()*""&5(#$-*IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII* M-****

* 444;J;

444;J;

444;J;*1F'#()*"='C%,*1F'#()*"='C%,*1F'#()*"='C%,*1F'#()*"='C%,*IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII* ML*

444;J;/*<F%-#3&'#*'6*(F'#3*IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII* ML*

(5)

! $ 444;J;9*&&"#())&#"*!(%,C(23*IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII* M=*

444;J;M*/-#-%&$*$'#%=')*IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII* -9

****

*

444;L;*&&"#())&#"*!(%,C(23*)-(5&#"*%'*7$/9*$-))*5&66-=-#%&(

444;L;*&&"#())&#"*!(%,C(23*)-(5&#"*%'*7$/9*$-))*5&66-=-#%&(%&'#*%&'#*%&'#*IIIIIIIIII* -M*%&'#*

444;L;/*>/!.&#5"$-5*3&"#()&#"*!(%,C(23*IIIIIIIIIIIIIIIIIIIII* --*

444;L;9*!/!.&#5"$-5*3&"#()&#"*!(%,C(23*IIIIIIIIIIIIIIIIIIIII* -N*

444;L;M*$187.&#5"$-5*3&"#()&#"*!(%,C(23IIIIIIIIIIIIIIIIIIII;* JM

****

444;L;-*71$17M=.&#5"$-5*3&"#()&#"*!(%,C(23*IIIIIIIIIIIIIIII;* JL*

444;L;J*4).L.&#5"$-5*3&"#()&#"*!(%,C(23*IIIIIIIIIIIIIIIIIIIII;* JN*

* 444;O;*

444;O;*

444;O;*7777....$=23%())&#*$=23%())&#*$=23%())&#*IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII**** LJ****$=23%())&#*

444;O;/*',-*$=23%())&#*6(0&)2*IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII* LJ*

444;O;9;*$'#%='#-=3&()*=')-*6'=*7.$=23%())&#*&#*0")%&!)-*3$)-='3&3*IIII* LO

****

*

444;=;* +,')- 444;=;* +,')- 444;=;* +,')-

444;=;* +,')-...."-#'0-* ?>1* 0&$='(==(2>* (!!)&$(%&'#* %'* %,-* 3%"52* '6* #-"='#()*"-#'0-* ?>1* 0&$='(==(2>* (!!)&$(%&'#* %'* %,-* 3%"52* '6* #-"='#()*"-#'0-* ?>1* 0&$='(==(2>* (!!)&$(%&'#* %'* %,-* 3%"52* '6* #-"='#()*"-#'0-* ?>1* 0&$='(==(2>* (!!)&$(%&'#* %'* %,-* 3%"52* '6* #-"='#()*

5&66-=-#%&(%&'#

****

IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII;*O/

****

*

444;N;*7='D-$%*(&05*3%=(%-"2*(#5*0(&#*($,&-#-0-#%3*

444;N;*7='D-$%*(&05*3%=(%-"2*(#5*0(&#*($,&-#-0-#%3*IIIIIIIIIIIIIIIIII* OO****

*

4444:;;<& )'&1>?<P7<;48<>'1)7;:$<? ;<&* :;;<& )'&1>?<P7<;48<>'1)7;:$<? ;<&* :;;<& )'&1>?<P7<;48<>'1)7;:$<? ;<&* :;;<& )'&1>?<P7<;48<>'1)7;:$<? ;<&*

IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII* ONONONON*

7"%)&$(%&'#*

7"%)&$(%&'#*IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII;* =.****

155-#5"0*%'*!"%)&$(%&'#*

155-#5"0*%'*!"%)&$(%&'#*IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII* =/*

*

:;?4&$ &&4:>

IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII* =J=J=J=J

****

*

:4;$:>$) &4:>&

:4;$:>$) &4:>&(#57<;&7<$'4:<& (#57<;&7<$'4:<& (#57<;&7<$'4:<& (#57<;&7<$'4:<&

IIIIIIIIIIIIIIIII;*/.=IIIIIIIIIIIIIIIII;*/.=IIIIIIIIIIIIIIIII;*/.=IIIIIIIIIIIIIIIII;*/.=

****

:44;;<!<;<>$<&

IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII;*//LIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII;*//LIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII;*//LIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII;*//L

****

(6)

! % 1%%=-#&(%&'#3

1%%=-#&(%&'#3 1%%=-#&(%&'#3 1%%=-#&(%&'#3****

*

1$* * (5-#2)(%-*$2$)(3-**

(!/!* * ($&5&$*!/!**

18%Q797* 3-=&#-Q%,=-'#&#-*!='%-&#*8&#(3-*7**()3'*$())-5*18%+!

1&9* 8179*8&#(3-*8&#(3-*8&#(3-*(!'!%'3&3*3&"#().=-"")(%&#"*8&#(3-*

777* * %)''5.%=(&#*%(==&-=****

7?>!** %=(&#*5-=&#-5*#-"='%='!,&$*6($%'=****

%!/!* * %(3&$*!/!*

$187** $2$)&$*(5-#'3&#-*M35J3.0'#'!,'3!,(%-*

$/>* * $-=-%-))(=*"=(#")-*#-"='#3*

$>&* * $-#%=()*#-=#'"3*323%-0*

$;<7** $187*=-3!'#3&#-*-)-0-#%*%&#5&#"*!='%-&#****

$=2(%** 7.$=23%())&#**

$&7/** $,'#5='&%&#*3")6(%-*!='%-'")2$(#*****

5%$187* 5&%"%2=&)*$187**

?;/* * 5'=3()*=''%*"(#")&'#****

?"3!L** 5"()*3!-$&6&$&%2*!,'3!,(%(3-*L!!

</!* * -!&5-=0()*"='C%,*6($%'=**

</!;** -!&5-=0()*"='C%,*6($%'=*=-$-!%'=*****

<"=* * -(=)2*"='C%,*=-3!'#3-*!='%-&#**

<71$** -F$,(#"-*!='%-&#*5&=-$%)2*($%&#(%-5*%2*$187**

<;9* * -F%=($-))")(=*3&"#().=-"")(%-5*8&#(3-3*

!?;* * 6()3-*5&3$'#-=2*=(%-*

!/!* * 6&%='%)(3%*"='C%,*6($%'=**

!/!;** !/!*=-$-!%'=*

/17* * /'7(3-*($%&#(%&#"*!='%-&#*

/17.-M* "='C%,*(33'$&(%-5*!='%-&#*-M*

/?7* * ""(#'3&#-*5&!,'3!,(%-**

/<!* * ""(#&#-*#"$)-'%&5-*-F$,(#"-*6($%'=*

(7)

! &

"!/M.** ")2$'!='%-&#*/M.****

/7$;** /.!='%-&#.$'"!)-5*=-$-!%'=**

/&9.M* ")2$'"-#*32#%,(3-*8&#(3-.M**

/'7* * ""(#'3&#-.J3.%=&!,'3!,(%-**

(3!3* * ,-(%.3,'$8*!='%-&#3*!

4).L* * &#%-=)-"8&#.L!*

4).L;* 4).L*=-$-!%'=**3"%"#&%**

?>9* * $.?"#*>(₉.%-=0&#()*8&#(3-3**

81/* * 02-)&#.(33'$&(%-5*")2$'!='%-&#*

8179** 0&%'"-#.($%&#(%-5*!='%-&#*8&#(3-**

81791799* 8179*($%&#(%-5*!='%-&#*8&#(3-*9**

877* * 0&$='%"%")-*%&#5&#"*!='%-&#!

8<9* * 817*8&#(3-*8&#(3-*

8&* * 0")%&!)-*3$)-='3&3****

0':;** 0(00()&(#*%(="-%*'6*=(!(02$&#*

>/!* * #-=#-*"='C%,*6($%'=****

>";* * >'"'*=-$-!%'=**

>&/* * >-"='3$=--#./*7$/9*$-))*)&#-*

:8"!*** ')&"'5-#5='$2%-.02-)&#*")2$'!='%-&#****

!OJ>';* !OJ*#-"='%='!,&#*=-$-!%'=*****

71$/* * 71$17.!=-6-==&#"*=-$-!%'=*/*

71$17M=* !&%"&%(=2*(5-#2)(%-*$2$)(3-.($%&#(%&#"*!')2!-!%&5-*M=*

719* * !9/.($%&#(%-5*8&#(3-*

7$/9* * !,-'$,='0'$2%'0(*$-))*)&#-*

7$1* * !=&#$&!()*$'0!'#-#%*(#()23&3*

7?9./** !,'3!,'&#'3&%&5-.5-!-#5-#%*!='%-&#*8&#(3-./**

74M9* * !,'3!,(%&52)&#'3&%').M.8&#(3-*

791* * !='%-&#*8&#(3-*1**

79$* * !='%-&#*8&#(3-*$*

7)$* * !,'3!,')&!(3-*$**

(8)

! ' 7)89* * 7')'.)&8-*8&#(3-*9*!

7>&* * !-=&!,-=()*#-=#'"3*323%-0*****

7:;* * !')&'#&="3*=-$-!%'=**

;/$* * =-%&#()*"(#")&'#*$-))**

;:$9** ;,'*8&#(3-****

;'9* * =-$-!%'=*%2='3&#-*8&#(3-*

31$* * 3')"%)-*1$**

&$/* * 3"!-=&'=*$-=#&$()*"(#")&'#*****

&$#9(** 3'5&"0*$,(##-)*%2!-*44**3"%"#&%****

&,!9* * &(9*5'0(&#.$'#%(&#&#"*!='%-&#*%2='3&#-*!,'3!,(%(3-**

3&;>1** 30())*&#%-=6-=&#"*;>1*

&'1'* * &&"#()*'=(#35"$-=3*(#5*1$%&#(%'=3*'6*'=(#3$=&!%&'#*!

'=8* * %='!'02'3&#.=-)(%-5*8&#(3-**

71;** "='8&#(3-*!)(30&#'"-#*($%&#(%&#"*=-$-!%'=*

!

*

(9)

! (

4;17&';1$' 4;17&';1$' 4;17&';1$' 4;17&';1$'

****

*

4#* %,&3* 3%"52* C-* (&0-5* (%* &5-#%&62&#"* %,-* ")'%()* %=(#3$=&!%&'#()* $,(#"-3*

$'00'#*%'*(*#(=&-%2*'6*3%&0")&*&#5"$&#"*#-"='#()*5&66-=-#%&(%&'#5*"3&#"*C,')-.

"-#'0-* 0&$='(==(2* ,2%=&5&R(%&'#35* 5"=&#"* #-"='#()* 5&66-=-#%&(%&'#* "!'#*

3-#-=()* 5&3%&#$%* 3%&0")&;* ',=--* !=&#$&!()* $'0!'#-#%* (#5* ,&-=(=$,&$()* $)"3%-=*

(#()23-3*=-#-()-5*$)"3%-=&#"*'6*%,-*3%&0")&*&#%'*%C'*0(&#*"='"!35*%,"3*!'&#%&#"*

%'*3&0&)(=&%&-3*&#*%-=03*'6*"-#-3*(#5Q'=*!(%,C(23*"%&)&R-5*%2*%,-*%C'*5&66-=-#%*

$(%-"'=&-3*'6*#-"=&%'"-#&$* 3%&0")&*&5-#%&6&-5;*4#* (55&%&'#5* %,-*"3-*'6* 3-)-$%&#-*

&#,&%&%'=3* 5"=&#"* 5&66-=-#%&(%&'#* 3"""-3%-5* %,(%* !(%,C(23* &##')#&#"* %,-*

($%&#(%&'#* '6* 8<9/Q9* (#5* ?19/Q9QM* 8&#(3-3* (=-* &#5&3!-#3(%)-* 6'=* #-"='#()*

5&66-=-#%&(%&'#* %=&""-=-5* %2* %'%,* #-=#-* "='C%,* 6($%'=* *>/!+5* (#5* %,-*

!-=0-(%)-*$2$)&$*187*(#()'""-*5&%"%2=&)*$187**5%$187+5*(3*=-!=-3-#%(%&#-*

'6*%,-*%C'*$(%-"'=&-3*'6*3%&0")&;*+-*5-0'#3%=(%-*%,(%*&#*$'#%=(3%5*($%&#(%&'#*'6*

7915* 74M9* (#5* 0':;5* ()%,'"",* =-<"&=-5* 6'=* 5%$187.&#5"$-5*

5&66-=-#%&(%&'#5* -F-=%3* (* #-"(%&#-* 6--5%($8* '#* >/!.%=&""-=-5* #-"='#()*

5&66-=-#%&(%&'#;*!&#())25*C-*3,'C*%,(%*3&)-#$&#"*'6*7')'.)&8-*8&#(3-*9**7)89+*(#5*

!')&'#&="3*=-$-!%'=**7:;+5*%C'*'6*%,-*"-#-3*"!.=-"")(%-5*%2*())*3%&0")&5*=-3")%3*

&#*%,-*&#,&%&%&'#*'6*>/!.5=&#-#*5&66-=-#%&(%&'#*(#5*&#*%,-*5-=-"")(%&'#*'6*>/!.

=-3!'#3&#-*5&66-=-#%&(%&'#*0(=8-=3*(#55*0'=-*&0!'=%(#%)25*'6*"-#-3*&5-#%&6&-5*

&#* %,-* !=-3-#%* 0&$='(==(2* 3%"52* (3* 5&66-=-#%&())2* -F!=-33-5* 5"=&#"* #-"='#()*

5&66-=-#%&(%&'#;* !"=%,-=0'=-5* C-* &5-#%&62*7.$=23%())&#* *$=2(%+* (3* (#* &#,&%&%'=*

'6* #-"='#()* 5&66-=-#%&(%&'#;* +-* 3,'C* %,(%* %=-(%0-#%* C&%,* -($,* '6* %,-* 3%&0")&*

)-(5&#"* %'* #-"='#()* 5&66-=-#%&(%&'#* =-3")%3* &#* %,-* 5'C#.=-"")(%&'#* '6*$=2(%* 0;>1*(#5*%,(%*3&)-#$&#"*'6*$=2(%*C&%,*3!-$&6&$*3&;>1*3&"#&6&$(#%)2*-#,(#$-3*

>/!.&#5"$-5* #-"='#()* 5&66-=-#%&(%&'#;* 8'=-'#-=5* 3&)-#$&#"* '6*7)89* (#5*7:;* 3&"#&6&$(#%)2*5-$=-(3-3*%,-*>/!.0-5&(%-5*5'C#.=-"")(%&'#*'6*$=2(%5*!)($&#"*

(10)

! )

%,-3-* %C'* "-#-3* "!3%=-(0* '6* %,-* #-"(%&#-* =-"")(%'=*$=2(%5* &#* %,-* !(%,C(2*

5'C#3%=-(0*'6*>/!*)-(5&#"*%'*#-"='#()*5&66-=-#%&(%&'#;*

!

*

(11)

! *+

44; 44;

44; 44;;6& 86<>!;1>K14& ;6& 86<>!;1>K14& ;6& 86<>!;1>K14& ;6& 86<>!;1>K14&

*****

*

4>';:? $'4:>*

4>';:? $'4:>*****

*

)(* 3$)1='3-* -#* !)(<"-3* *&<7+* -3%* "#-* 0()(5&-* $,='#&<"-5* &#6)(00(%'&=-5*

5102-)&#&3(#%-* -%* #-"='51"1#1=(%&#-* 5"* 323%40-* #-=#-"F* $-#%=()5*

51$)-#$,1-* !(=* "#-* (%%(<"-* ("%'&00"#&%(&=-* $'#%=-* )-3* $'0!'3(#%3*

02-)* #-*6'&3*($%&#1-35*)-3*$-))")-3*'*3!1$&6&<"-3*5-*)(*021)&#-*!-"#-#%*

%=(#-=3-=*)(*%(==&4=-*,10(%'-#$1!,()&<"-*-%*0&"=-=*5(#3*)-*323%40-*#-=#-"F*

$-#%=();* <))-3* !=')&61=-#%* -%* 31$=1%-#%* 5-3* $2%'8&#-3* !='.&#6)(00(%'&=-35*

)-3<"-))-3*#'#%*3%&0")-=*)-3*0($='!,("-35*(3%='$2%-3*-%*0&$='")&-*-%*=-$="%-=*

)-3* $-))")-3* 75* =13")%(#%* 6&#()-0-#%* 5(#3* )(* 51"=(5(%&'#* 5-* )(* 021)&#-5* 5-3*

')&"'5-#5='$2%-3*-%*5-3*(F'#-3;!)(*&<7*1%(&%*2*)3'=&"&#-*$'#3&51=1-*$'00-*

#3(2(#%* <"3"#-* $'0!'3(#%-* &#6)(00(%'&=-;* ''"%-6'&3* -#* =(&3'#* 5-*

)3($$='&33-0-#%*5-*!=-"#-3*5-*)(*$'#%=&%"%&'#*5"*!='$-33"3*#-"='51"1#1=(%&6*

5(#3* )(* !(%,')'"&-5* )(* !-=%-* (F'#()-* -3%* 0(&#%-#(#%* $'#3&51=1-* $'00-* "#*

1#1#-0-#%* !=1$'$-* -%* !-=3&3%(#%5* -33-#%&-))-0-#%* =-3!'#3(%)-* !'"=* )-3*

516&$&%3*#-"=')'"&<"-3*5-*)(*&<7;*8()"=1*$-)(*)-3*%,1=(!&-3*5&3!'#&%)-3*2*$-*

D'"=* 3'#%* 5-3* 015&$(0-#%3* (#%&.&#6)(00(%'&=-3* '"* &00"#'.0'5")(%-"=35*

(#-$* !-"* '"* !(3* 5-* 53-66-%* 3"=* )(* !=1#-#%&'#* 5-3* 513'=5=-3* #-"=')'"&<"-3*

$(=($%1=&3%&<"-3*5-*)(*3-$'#5-*!,(3-*!='"=-33&#-*5-*)(*0()(5&-;**

*

7(=* $'#31<"-#%5* )31)"$&5(%&'#* 5-3* 01$(#&30-3* 0')1$")(&=-3* (0-#(#%* 2* )(*

51"1#1=(%&'#*(F'#()-5*'"*$-"F*%1#16&<"-3*2*)(*3"=#&-*5-3*#-"='#-3*'"*2*)-"=*

=-02-)&#&3(%&'#*-3%*-33-#%&-))-*!'"=*)-*51#-)'!!-0-#%*5-*#'"#-))-3*%,1=(!&-3*

#-"='!='%-$%=&$-3;* ?-* !)"3* $-%%-* #'"#-))-* $)(33-* 5-* 015&$(0-#%3*

$'#3%&%"-=(&%* "#-* !-=$1-* 1"()-0-#%* !'"=* )-* %=(&%-0-#%* 53("%=-3* 0()(5&-3*

(12)

! **

#-"='"1#1=(%=&$-3* $'00-* )-3* 0()(5&-3* 531)R,-&0-=5* 5-* 7(=8&#3'#5* 5-*

$=-"%R6-)5%.?(8'%35*)(*3$)1='3-*(02'%='!,&<"-*)(%1=()-*-#%=-*53("%=-3;**

*

?-3* !='"=(00-3* $-))")(&=-3* $'0!)-F-3* $'00-* $-"F* (0-#(#%* 2* )(*

5&661=-#$&(%&'#*#-"='#()-*#1$-33&%-#%*5-3*$,(#"-0-#%3*")'%("F*53-F!=-33&'#*

"1#&<"-;* )(* )&"#1-* $-))")(&=-* 7$/95* "#* !,-'$,='0'$2%'0-* 5-* ;(%5* -3%* "#*

0'54)-*$-))")(&=-*=-!=13-#%(%&6*!'"=*)31%"5-*5-*)3-F!=-33&'#*5-3*"4#-3*-%*5-3*

#'&-3* 5-* 3&"#()&3(%&'#* &0!)&<"13* 5(#3* )(* 5&661=-#$&(%&'#* #-"='#()-;* $-3*

$-))")-3*!-"#-#%*3-*5&661=-#$&-=*-#*#-"='#-3*320!(%,&<"-3*(!=43*%=(&%-0-#%*

("*6($%-"=*5-*$='&33(#$-*5-3*#-=63!">/!+5*!(=*"#*!='$151*<"&*&0!)&<"-*)3(==S%*

5-*$='&33(#$-5*)3-F%-#3&'#*5-*#-"=&%-3*-%*)3($<"&3&%&'#*53-F$&%(%&)&%1*1)-$%=&<"-;*

8S0-*3&*)(*5&661=-#$&(%&'#*&#5"&%-*!(=*)-*>/!*-3%*)(*!)"3*1%"5&1-5*)-3*$-))")-3*

7$/9* !-"#-#%* ("33&* 51#-)'!!-=* "#* !,1#'%2!-* #-"='#()* -#* =1!'#3-* 2*

53("%=-3* 3%&0")&* $'00-* )-* 6($%-"=* 5-* $='&33(#$-* %(3&<"-* 5-3* 6&%='%)(3%-3*

*%!/!+* )3&#%-=)-"8&#* L* *4).L+5* )-* $2$)&$* 1875* )-* !&%"&%(=2* (5-#2)(%-* $2$)(3-.

($%&#(%&#"*!')2!-!%&5-*M=**71$17M=+*-%*)(*6'=38')&#-;**

*

7&-#* <"-* )-3* #'&-3* 5-* %=(#35"$%&'#* (0-#(#%* 2* )(* 5&661=-#$&(%&'#* #-"='#()-*

(&-#%* 1%1* -F%-#3&#-0-#%* 1%"5&1-35* 3"=%'"%* $-))-* &#5"&%-* !(=* )-* >/!5* )(*

$&#1%&<"-* 5-* =1"")(%&'#* 53-F!=-33&'#* 5-3* "4#-3* -3%* )'&#* 53S%=-* $'0!)4%-;*

?(#3* $-* %"%* !)"3&-"=3* (!!='$,-3* "%&)&3(#%* )-3* $-))")-3*7$/9* -%* 5-3* !"$-3* 2*

1?>*$'"#=(#%*%'"%*)-*"1#'0-*'#%*1%1*=1()&31-3;*'(#5&3*<"-*$-=%(&#-3*1%"5-3*

(#()23-#%*)-3*!='6&)3*53-F!=-33&'#*-#*=1!'#3-*("*71$17M=5*)(*0(D'=&%1*5-3*

1%"5-3*$'#$-=#-*3-")-0-#%*)(*5&661=-#$&(%&'#*&#5"&%-*!(=*)-*>/!;*&-")-0-#%*

"#-*1%"5-*$'0!(=-*)-3*!='6&)3*53-F!=-33&'#*(!=43*%=(&%-0-#%3*(#-$*71$175*

5%$187*-%*6'=38')&#-;*?-*!)"3*)(*!)"!(=%*5-*$-3*%=(#("F*3-*3'#%*)&0&%13*2*"#*

3-")*%-0!3*5-*%=(&%-0-#%5*0()"=1*)-*"=(#5*#'0%=-*531#&5-#$-*3"""1=(#%*"#-*

$&#1%&<"-* 5(#3* )(* =1"")(%&'#* 5-* )3-F!=-33&'#* 5-3* "4#-3* ("* $'"=3* 5-* )(*

5&661=-#$&(%&'#;* )-3* 01$(#&30-3* "'"#-=#(#%* )(* 5&661=-#$&(%&'#* #-"='#()-* 3-*

3'#%*=1#1)13*5&66&$&)-3*2*$-=#-=*!(=*)31%"5-*53"#*3-")*3%&0")"3*-%Q'"*53"#*3-")*

%-0!3*5'##1;*

(13)

! *"

*

16&#* D"3%-0-#%* 53(01)&'=-=* )(* $'0!=1,-#3&'#* 5"* !='$-33"3* 5-* )(*

5&661=-#%&(%&'#* #-"='#()-5* #'"3* (#'#3* 51$&51* 53"%&)&3-=* "#-* (!!='$,-*

%&')'"&<"-*")'%()-;*?3"#*$'%15*#'"3*(#'#3*1%"5&1*)-*$,(#"-0-#%*53-F!=-33&'#*

5"* %=(#3$=&!%'0-* -#%&-=* ("* $'"=3* 5-* )(* 5&661=-#$&(%&'#* 5-3* $-))")-3*

>-"='3$=--#./* &33"-3* 5-* 7$/9;* ?&661=-#$&(%&'#* &#5"&%-* !(=* 3&F* 3%&0")&*

5&661=-#%3* -%* (!=43* M5* 9-* '"* O9* ,-"=-3* 5-* %=(&%-0-#%;* 7(=* (#()23-*

%&'&#6'=0(%&<"-* #'"3* (#'#3* (&#3&* &5-#%&6&1* MM* "4#-3* 5'#%* )3-F!=-33&'#* -3%*

0'5&6&1-* !(=* %'"3* )-3* 3%&0")&;* ?3("%=-* !(=%* #'"3* (#'#3* =-"(=51* $'00-#%*

)3-F!=-33&'#*5-3*$-3*"4#-3*1%(&%*(66-$%1-*!(=*)3&#,&%&%&'#*5-*)(*5&661=-#$&(%&'#*

#-"='#()-* -#* "%&)&3(#%* 5-3* &#,&%&%-"=3* 3!1$&6&<"-3* 5-* 5&661=-#%-3* #'&-3* 5-*

3&"#()&3(%&'#;**

*

?3(&))-"=3* #'"3* (#'#3* 0'#%=1* <"-* )(* 3"=-F!=-33&'#* 5-* 7')'.)&8-* 8&#(3-* 9*

*7)89+* -%* !')&'#&="3* =-$-!%'=* *7:;+5* 5-"F* 5-3* MM* "4#-3* &5-#%&6&135* -3%*

&#5&3!-#3(%)-* !'"=* )(* 6'=0(%&'#* 5-* #-"=&%-3* 1%(#%* 5'##1* <"-* )-"=* 3&)-#$&#"*

&#,&%-*$-*!='$-33"3;*7&-#*<"-*!)"3&-"=3*%=(#("F*0'#%=-#%*"#-*&0!)&$(%&'#*5-*

7.$=23%())&#* *$=2(%+* 5(#3* )(* !(%,')'"&-* 5-* )(* &<75* 3'#* =T)-* -3%* 3"D-%* 2*

$'#%='#-=3-3;* >'"3* (#'#3* %='"#1* "#-* #'"#-))-* 6'#$%&'#* 53&#,&%&%-"=* 5-* )(*

5&661=-#$&(%&'#* #-"='#()-* !'"=* $-* "4#-;* <#* -66-%* )3-F!=-33&'#* 5-* $=2(%* -3%*

5&0&#"1-*!(=*%'"3*)-3*%=(&%-0-#%3*"%&)&313*5(#3*#'%=-*1%"5-*-%*3'#*&#,&%&%&'#*

($$='U%*)3(""0-#%(%&'#*5-*)(*$='&33(#$-*5-*#-"=&%-3*&#5"&%-*!(=*)-*>/!;*

*

?-* !)"3* )3&#,&%&%&'#* 5-* )3-F!=-33&'#* 5-3* "4#-3* 7)89* -%* 7:;* 33($$'0!("#-**

53"#-* 3"=-F!=-33&'#* 5-* $=2(%5*-%*!(=* $'#%=-* )3&#,&%&%&'#*5-* $=2(%*#3(* ("$"#*

=T)-* 5(#3* )(* =1"")(%&'#* 5-* )3-F!=-33&'#* 5-* 7)89* -%* 7:;;* )3-#3-0%)-* 5-* $-3*

5'##1-3* 0'#%=-* <"-* )-3* "4#-3* 7)895* 7:;* '#%* "#* =T)-* -33-#%&-)* * 5(#3* )-*

!='$-33"3*5-*5&661=-#$&(%&'#*&#5"&%-*!(=%*)-*>/!5*<"&*!(33-*!(=*)3&#,&%&%&'#*5-*

)3-F!=-33&'#*53"#*=1"")(%-"=*#1"(%&65*)-*"4#-*$=2(%;*

*

(14)

! *#

;<& )'1'&*

;<& )'1'&*****

*

$(=($%1=&3(%&'#*5-3*3%&0")&*<"&*&#5"&3-#%*)(*5&661=-#$&(%&'#*#-"='#()-*5-3*

$-))")-3*>&/

$-))")-3*>&/****

<#* 3-* %(3(#%* 3"=* 5-3* 1%"5-3* !"%)&1-3* 3"=* 5-3* $-))")-3* 7$/95* #'"3* (#'#3*

31)-$%&'##13* )-* >/!5* )-* %!/!5* )34).L5* )-* 5%$1875* )(* 6'=38')&#-* -%* )-*

71$17M=5* !'"=* $(=($%1=&3-=* )-"=* $(!($&%1* 2* &#5"&=-* )(* 5&661=-#$&(%&'#* 5"*

3'"3.$)'#-* 7$/95* )-3* $-))")-3* >&/;* $(!($&%1* <"&* 3-=(* 1%"5&1-* !(=* "#-*

(!!='$,-*5-*!"$-3*2*1?>*(6&#*5-*$(=($%1=&3-=*)-3*"4#-3*&0!'=%(#%3*!'"=*)(*

5&661=-#$&(%&'#*#-"='#()-;**

*

''"3* )-3* 3%&0")&* &#5"&3-#%* "#-* $='&33(#$-* 5-* #-"=&%-35* (#-$* )-* >/!* -%* )-*

5%$187* )-3* !)"3* !'%-#%3;* )-* %!/!5* %&-#* <"31%(#%* $)(&=-0-#%* $(!(%)-* 5-*

!='#'<"-=*)3-F%-#3&'#*5-*#-"=&%-35*#-*0'#%=-*!(3*53-66-%*5-*$'#$-#%=(%&'#;*)(*

0'=!,')'"&-* 5-3* $'=!3* $-))")(&=-3* -%* 5-3* #-"=&%-3* 3'#%* 5&661=-#%3* 3-)'#* )-*

%=(&%-0-#%* "%&)&31;* <#* -66-%5* )(* 5&661=-#$&(%&'#* 015&1-* !(=* )-* 5%$1875* )(*

6'=38')&#-*-%*)-*71$17M=*-3%*$(=($%1=&31-*!(=*5-*"=(#53*$'=!3*$-))")(&=-3*-%*

5-*$'"=%-3*-%*6&#-3*#-"=&%-3;*7(=*$'#%=-5*)-3*$-))")-3*5&661=-#$&1-3*!(=*)-*>/!5*

)-*%!/!*-%*)34).L5*'#%*5-3*$'=!3*$-))")(&=-3*!)"3*())'#"1-35*$=-"31-3*(#-$*5-*

)'#""-3* -%* 1!(&33-3* #-"=&%-3;* $-3*'%3-=#(%&'#3* 3"""4=-#%* <"-*)-3* #'&-3* 5-*

3&"#()&3(%&'#* -%* '"* )-3* "4#-3* "%&)&313* !(=* )-* >/!5* )-* %!/!* -%* )34).L5* !'"=*

&#5"&=-*)(*5&661=-#%&(%&'#*#-"='#()-*!'"==(&-#%*S%=-*5&661=-#%3*5-*$-"F*"%&)&313*

!(=*)-*5%$1875*)(*6'=38')&#-*-%*)-*71$17M=;*

*

7'"=* $'#6&=0-=* <"-* )-3* $,(#"-0-#%3* 0'=!,')'"&<"-3* '%3-=#13* 3'#%*

#=(&0-#%* (33'$&13* 2* "#-* 5&661=-#$&(%&'#* #-"='#()-5* #'"3* (#'#3* =1()&31* 5-3*

-F!1=&-#$-3* 5-* 7$;* <"(#%&%(%&#-* !'"=* #1=&6&-=* )(* =1"")(%&'#* 5-* 0(=<"-"=3*

51D2* 51$=&%3* !'"=* )-* >/!;* ("&%* 5-* $-3* 0(=<"-"=3* '#%* 1%1* $,'&3&3* $(=* )-"=*

-F!=-33&'#*33-3%*=1#1)1-*S%=-*=1"")1-*#'#*3-")-0-#%*!(=*)-*>/!5*0(&3*("33&*

!(=* %'"3* )-3* ("%=-3* 3%&0")&* 1%"5&13;* )-3* $,(#"-0-#%3* 0'=!,')'"&<"-3*

'%3-=#13*3'#%*5'#$*%&-#*(33'$&13*("*!='$-33"3*5-*5&661=-#%&(%&'#*#-"='#()-;*

(15)

! *$

?-* !)"35* $-3* =13")%(%3* 0'#%=-#%* <"-* )-3* 0(=<"-"=3* %-)3* <"-* )(* !='%1&#-*

0&$='%"%")-.(33'$&(%-5*/%**817/%+5*)(*!='%1&#-*=&%'3'0()-*)/N**;7)/N+5*)(*

$2$)&#-* ?/5* )-* =1$-!%-"=* ($-%2)$,')&#-*9* *1$,;%9+5* )(* $)"3%-=&#-5* )(* 3'"3.

"#&%1* 5"* $(#()* 3'5&<"-* 5-* %2!-* 44* *&$#9(+5* )-* =1$-!%-"=* "='8&#(3-*

!)(30&#'"-#*($%&#(%&#"** 71;+*-%*)(*!='%1&#-*"='C%,*(33'$&(%-5*-M**/17.-M+*

3'#%*5-*#=(&3*0(=<"-"=3*5-*5&661=-#%&(%&'#5*!(3*D"3%-*5-3*"4#-3*(33'$&13*2*)(*

5&661=-#%&(%&'#* &#5"&%-* !(=* )-* >/!;* ?-* 6(V'#* &#%1=-33(#%-5* )-* 5-"=1* 5-*

=1"")(%&'#* 5-* $-3* 0(=<"-"=3* $'==-3!'#5* ("* 5-"=1* 5-* 5&661=-#$&(%&'#;* <#*

-66-%5* )-* >/!* -%* )-*5%$187* &#5"&3-#%* )(* !)"3* 6'=%-*=1"")(%&'#* 5-* $-3* "4#-3;*

?-*!)"35*)-3*0(=<"-"=3*$'00-*1$,;%95*$2$)&#-*?/5*817/%5*-%*;7)/N*3'#%*

!)"3*6'=%-0-#%*=1"")13*!(=*)-*5%$1875*)(*6'=38')&#-*-%*)-*71$175*$'0!(=1*("*

>/!5*%!/!5*-%*4).L5*!='"#(#%*"#-*6'&3*5-*!)"3*<"-*$-3*3%&0")&*(!!(=%&-##-#%*

2*5-"F*"='"!-3*5&3%&#$%3;*

*

?-3$=&!%&'#*-%*(#()23-*5-*)3-F!1=&-#$-*5-*!"$-3*2*1?>

?-3$=&!%&'#*-%*(#()23-*5-*)3-F!1=&-#$-*5-*!"$-3*2*1?>****

16&#*53(""0-#%-=*)-3*$,(#$-3*5-*%='"#-=*"#-*3&"#(%"=-*%=(#3$=&!%&'##-))-*5"*

!='$-33"3* 5-* 5&661=-#$&(%&'#* #-"='#()-5* #'"3* (#'#3* =1()&31* "#-* -F!1=&-#$-*

5-* !"$-3* 2* 1?>;* )-3* 1;>3* %'%("F* 5-* $-))")-3* >&/5* '#%* 1%1* $'))-$%13* 2*

5&661=-#%3*%-0!3*(!=43*%=(&%-0-#%3*(#-$*)-*>/!5*)-*%!/!5*)34).L5*)-*5%$1875*

)(* 6'=38')&#-* -%* )-* 71$17M=;* 7'"=* (#'&=* "#-* 6'=$-* 3%(%&3%&<"-* #'"3* (#'#3*

!=1!(=1*5-3*%=&!)&$(%3*%&')'"&<"-3*!'"=*$,(<"-*$'#5&%&'#;**

*

)3(#()23-* -#* $'0!'3(#%-* !=&#$&!()-* *7$1+* (* =1#1)1* 5-"F* 3'"3.-#3-0%)-3*

!'"=*)-3*3%&0")&;* #*$'0!=-#(#%*)-*5%$1875*)(*6'=38')&#-*-%*)-*71$17M=*-%*

)3("%=-*)-*>/!5*)-*%!/!*-%*)34).L;*$-3*5-"F*"='"!-3*1%(#%*1"()-0-#%*31!(=13*

5-3* 1$,(#%&))'#3* #'#* %=(&%13;* $-%%-* (#()23-* #()&5-* )(* $',1=-#$-* 5-*

)3-F!1=&-#$-*5-*!"$-3*2*1?>*0(&3*1"()-0-#%*(!!"&-*)3,2!'%,43-*&#&%&()-*5-*

5-"F*"='"!-3*5-*3%&0")&*5&3%&#$%3;*)3(#()23-*5-*!(=%&%&'##-0-#%*5-*5'##1-35*

<"&* "='"!-* )-3* 3%&0")&* -#* 6'#$%&'#* 5-* )-"=* -66-%* 3"=* )3-#3-0%)-* 5-3* "4#-35*

$'#6&=0-*$-3*=13")%(%3;**

(16)

! *%

45-#%&6&$(%&'#* 5-3* "4#-3* =1"")13* !(=* %'"3* )-3* 3%&0")&* &0!)&<"13* 5(#3* )(*

5&661=-#$&(%&'#*#-"='#()- 5&661=-#$&(%&'#*#-"='#()- 5&661=-#$&(%&'#*#-"='#()- 5&661=-#$&(%&'#*#-"='#()-****

?(#3* )-* %"%* 531%"5&-=* )-3* $,(#"-0-#%3* %=(#3$=&!%&'##-)3* &0!'=%(#%3* !'"=* )(*

5&661=-#$&(%&'#*#-"='#()-5*!)"%T%*<"-*5-*6(&=-*"#-*(#()23-*!(=*3%&0")"35*#'"3*

(#'#3* $,-=$,1* )-3* "4#-3* =1"")13* !(=* %'"3* )-3* 3%&0")&;* >'"3* (#'#3*

31)-$%&'##1*)-3*"4#-3*=1"")13*!(=*$,($"#*5-3*3%&0")&5*5(#3*("*0'&#3*"#*5-3*

%-0!3* 5-* %=(&%-0-#%3;* ;1"")(%&'#* $'==-3!'#5(#%* ("* 0'&#3* 2* "#-* 5&661=-#$-*

5-* 9* -%* (33'$&1-* 2* "#* %("F* 5-* 6("F* !'3&%&6* !)"3* !-%&%* <"-* .;.J;* 1#-$* $-3*

$=&%4=-3* #'"3* (#'#3* &5-#%&6&1* M-* "4#-3;* 7(=* 7$;* <"(#%&%(%&#-5* #'"3* (#'#3*

$'#6&=01*)3-F!=-33&'#*5&661=-#%&-))-*5-*M/*5-*$-3*"4#-3;*

*

8()"=1* )-* =T)-* $'#%='#-=31* 5-* )(* !='%1&#-* ,-(%* 3,'$8*7.$=23%())&#* 5(#3* )(*

!(%,')'"&-*5-*)(*&<7*-%*)-*6(&%*<"-*$-*"4#-*#-*3'&%*!(3*(!!(="*$'00-*=1"")1*

5(#3*#'%=-*-F!1=&-#$-*5-*!"$-3*2*1?>5*#'"3*(#'#3*(#()231*!(=*<7$;*3'#*

-F!=-33&'#;* )3-F!=-33&'#* 5-* $=2(%*-3%* =1!=-331-* !(=* %'"3* )-3* 3%&0")&;* >'"3*

(#'#3* 5'#$* &#%1"=1* $=2(%* 5(#3* #'%=-* )&3%-* 5-* "4#-3* 2* &##-3%&""-=* !)"3* -#*

51%(&)3*!'"=*)-"=*=T)-*5(#3*)-*!='$-33"3*5-*5&661=-#$&(%&'#*#-"='#()-;**

*

<66-%*5-*5&661=-#%3*&#,&%&%-"=3*3!1$&6&<"-3*3"=*)(*5&661=-#$&(%&'#*&#5"&%-*!(=*)-

<66-%*5-*5&661=-#%3*&#,&%&%-"=3*3!1$&6&<"-3*3"=*)(*5&661=-#$&(%&'#*&#5"&%-*!(=*)-****

>/!*'"*5%$187

>/!*'"*5%$187****

<%(#%* 5'##1* <"-* )3-F!1=&-#$-* 5-* !"$-3* 2* 1?>* 0'#%=-* <"-* )-3* 3%&0")&* <"&*

&#5"&3-#%* )(* 5&661=-#$&(%&'#* 3'#%* "='"!13* -#* 5-"F* 3'"3.-#3-0%)-35* "#-*

,2!'%,43-* -3%* <"3&)3* "%&)&3-#%* 5-3* #'&-3* 5-* 3&"#()&3(%&'#* -%* '"* 5-3* "4#-3*

5&661=-#%35* 5"* 0'&#3* -#* !(=%&-;* 1* 6&#* 5-* 0-%%=-* 5-* )(* )"0&4=-* 3"=* $-3*

01$(#&30-35* #'"3* (#'#3* 1%"5&1* )3-66-%* 5-* !-%&%-3* 0')1$")-3* &#,&%&%=&$-3*

3!1$&6&<"-3* 5-* $-=%(&#-3* 5-* $-3* #'&-3* 5(#3* #'%=-* 0'54)-* 5-* 5&661=-#%&(%&'#*

#-"='#()-*&#5"&%-*!(=*)-*>/!*'"*)-*5%$1875*$'00-*=-!=13-#%(#%*5-3*5-"F*

3'"3."='"!-3;* 7)"3* 5-* 9.* 0')1$")-3* '#%* 1%1* %-3%1-3;* &-")-0-#%* L* '#%* "#*

-66-%5* 51!-#5(#%* 5-* )-"=* $'#$-#%=(%&'#5* 3"=* )(* 5&661=-#%&(%&'#* &#5"&%-* !(=* )-*

>/!*'"*)-*5%$187;*

(17)

! *&

$'00-* (%%-#5"* )3&#,&%&%&'#* 5-3* 8179* 8&#(3-3* 8<9/Q95* %)'<"-*

$'0!)4%-0-#%* )(* 5&661=-#$&(%&'#* &#5"&%-* !(=* )-* >/!* -%* )-* 5%$187;* $-3*

=13")%(%3* 0'#%=-#%* $)(&=-0-#%* <"-* %'"%* $'00-* 5(#3* )-3* $-))")-3* 7$/95* )-3*

#'&-3* 5-* 3&"#()&3(%&'#* ($%&#1-3* !(=* )-* * >/!* -%* )-* 5%$187* $'##-="-#%* ("*

0'&#3*("*#&#-("*5-3*81793;*)3&#,&%&%&'#*5-3*?19*8&#(3-35*(#-$*"#*&#,&%&%-"=*

3!1$&6&<"-* !'"=* )-3* M* &3'.6'=0-35* %)'<"-* $'0!)4%-0-#%* )(* 5&661=-#$&(%&'#*

&#5"&%-*!(=*)-*>/!5*0(&3*(*%=43*!-"*53-66-%*3"=*$-))-*&#5"&%-*!(=*)-*5%$187;*

$-)(*!='"#-*<"-*)-*>/!*-%*)-*5%$1875*%&-#*<"32*0'&#5=-*0-3"=-5*"%&)&3-*)(*

#'&-* ?19* 8&#(3-* !'"=* &#5"&=-* )(* 5&661=-#$&(%&'#* #-"='#()-;* $'00-* 51D2*

!"%)&15* )(* 3%("='3!'=&#-5* "#* &#,&%&%-"=* #'#* 31)-$%&6* 5-* 8&#(3-* 2*

3-=&#-Q%,=-'#&#-5* (%')&%* $'0!)4%-0-#%* )(* 5&661=-#$&(%&'#* 015&1-* !(=* )-* >/!;*

''"%-6'&35* $-%* &#,&%&%-"=* (""0-#%-* )(* $='&33(#$-* 5-* #-"=&%-3* &#5"&%-* !(=* )-*

5%$187;*$'00-*!=15&%5*)3&#,&%&%&'#*5-*791*%)'<"-*)(*5&661=-#$&(%&'#*&#5"&%-*

!(=*)-*5%$187*0(&3*($$='&%*$-))-*015&1-*!(=*)-*>/!;*$-3*=13")%(%3*=1#4)-#%*

"#*01$(#&30-*5-*=1%='.$'#%=T)-*5"*5%$187*3"=*)(*5&661=-#$&(%&'#*#-"='#()-*

&#5"&%-*!(=*)-*>/!;*?-*!)"35*)3&#,&%&%&'#*5-*74M9*!(=*"#*&#,&%&%-"=*3!1$&6&<"-5*

(&#3&* <"-* 5-* 3'#* -66-$%-"=* 0':;5* !(=* )(* =(!(02$&#-5* '#%* )-3* 0S0-3*

$'#31<"-#$-3*<"-*)3&#,&%&%&'#*5-*791;*<#*6(&%5*&)3*%)'<"-#%*)(*5&661=-#$&(%&'#*

015&1-* !(=* )-* 5%$187* 0(&3* (""0-#%-#%* $-))-* &#5"&%-* !(=* )-* >/!5* -66-%3*

51!-#5(#%*5-*)-"=*$'#$-#%=(%&'#;**

*

$-3* =13")%(%3* 3"""4=-#%* <"-* )-* 01$(#&30-* 5-* =1%='.$'#%=T)-* 5-3* #'&-3* 5-*

3&"#()&3(%&'#*5"*5%$187*3"=*$-))-*($%&#1-3*!(=*)-*>/!5*!'"==(&%*&0!)&<"-=*("*

0'&#3*7915*74M9*-%*0':;;*:"*<"-*)3&#,&%&%&'#*5-*$-3*5-=#&-=3*#3(66-$%-*!(3*

)(* !,'3!,'=2)(%&'#* 5-* <;9* -#* =1!'#3-* ("* >/!5* #'"3* !='!'3'#3* <"-* $-*

=1%='.$'#%=T)-5*(*)&-"*-#*(#()*5-*<;9;**

*

(18)

! *'

<66-%*5-*5&661=-#%3*&#,&%&%-"=3*3!1$&6&<"-3*3"=*)3-F!=-33&'#*5-3*"4#-3*=1"")13*

!(=*)-*>/!*'"*5%$187

!(=*)-*>/!*'"*5%$187****

7(=* )(* 3"&%-* #'"3* (#'#3* 1%"5&15* !(=* <7$;5* )3-66-%* 5-* $-3* 0S0-3* !-%&%-3*

0')1$")-3* &#,&%&%=&$-3* 3!1$&6&<"-35* 3"=* )(* =1"")(%&'#* 5-3* M/* "4#-3* -%* 5-*

$=2(%5* !(=* )-* >/!* -%* )-* 5%$187;* >'"3* (#'#3* (#()231* )3-F!=-33&'#* 5-* $-3*

"4#-3*3"=*5-3*1;>3*%'%("F*5-*$-))")-3*%=(&%1-3*!(=*>/!*'"*5%$187*!-#5(#%*

M5*9-*'"*O9*,3*-#*!=13-#$-*'"*(%3-#$-*5-*$-3*&#,&%&%-"=3;*)-3*5&661=-#$-3*

53-F!=-33&'#*'#%*1%1*$()$")1-3*-#%=-*$-))")-3*%=(&%1-3*-%*$-))-*#'#.%=(&%1-3*!(=*

)-3*&#,&%&%-"=3*5(#3*)-3*5-"F*$(3*-#*!=13-#$-*5-*>/!*'"*5%$187;*

*

)3(#()23-* 5-* !(=%&%&'##-0-#%* 5-* 5'##1-3* 0'#%=-* <"-* )-3* %=(&%-0-#%3* <"&*

&#,&%-#%* )(* 5&661=-#$&(%&'#* &#5"&%-* !(=* )-* >/!* -%Q'"* )-* 5%$1875* $'00-*

)3&#,&%&%&'#*5-3*8<9*'"*?19*8&#(3-3*'"*)(*3%("='3!'=&#-5*3'#%*=-"='"!13;*?-*

!)"3*$-*"='"!-0-#%*(*!-=0&3*53&5-#%&6&-=*5-"F*3'"3.-#3-0%)-3*5-*"4#-3;* #*

$'0!=-#(#%*/-*"4#-3*5'#%*)3-F!=-33&'#*-3%*=1!=&01-*!(=*$-3*&#,&%&%-"=3*-%*"#*

3-$'#5* (#-$* ("* $'#%=(&=-* "#-* (""0-#%(%&'#* 5-* )3-F!=-33&'#* -#* =1!'#3-* 2*

$-3* 0S0-3* 0')1$")-3;* ?-* 6(V'#* "1#1=()-5* )3-F!=-33&'#* 5-3* "4#-3* 1%"5&13*

-3%* =1#-=31-* !(=* )3(D'"%* 5-* 0')1$")-3* <"&* &#,&%-#%* )3-66-%* 5"* >/!* -%* $187;*

$-3* =13")%(%3* (!!"&-#%* #'%=-* ,2!'%,43-* $'00-* <"'&* )-3* "4#-3* =1"")13* !(=*

%'"3* )-3* 3%&0")&* 3'#%* &0!'=%(#%3* !'"=* )-* !='$-33"3* 5-* 5&661=-#$&(%&'#*

#-"='#()-*-%*#-*3'#%*!(3*3-")-0-#%*(33'$&13*2*)3($%&#(%&'#*!(=*"#*3%&0")"3;!

*

;T)-*5-*7)895*7:;*-%*$=2(%*5(#3*)(*5&661=-#$&(%&'#*#-"='#()-*&#5"&%-*!(=*)-*

>/!

>/!*

>'"3*(#'#3*-#3"&%-*1%"5&1*!)"3*-#*51%(&)3*)-*=T)-*5-*%='&3*"4#-3;*7)89*-%*7:;5*

5-"F*"4#-3*5'#%*)3-F!=-33&'#*-3%*(""0-#%1-*!(=*%'"%*)-3*3%&0")&*-%*$=2(%*<"&5*

("*$'#%=(&=-*-3%*0'&#3*-F!=&01*-#*=1!'#3-*2*$-3*0S0-*3%&0")&;*?-3*$-))")-3*

>&/* '#%* 1%1* %=(#36-$%1-3* (#-$* 5-3* 1;>3* &#%-=61=(#%3* 3!1$&6&<"-3* 5-* 7)895*

7:;*'"*$=2(%*-%*%=(&%1-3*!(=*)-*>/!;*)3&#,&%&%&'#*5-*)3-F!=-33&'#*5-*$=2(%5*

($$='U%* $)(&=-0-#%* )(* 5&661=-#$&(%&'#* &#5"&%-* !(=* )-* >/!;* 1"* $'#%=(&=-5* )-*

(19)

! *(

3&)-#$&#"* 5-* 7)89* '"* 7:;* &#,&%-* 6'=%-0-#%* )(* $='&33(#$-* #-"='#()-* &#5"&%-*

!(=* )-* >/!;* ?-* 6(V'#* &#%1=-33(#%-* )-* 3&)-#$&#"* 5-* $=2(%* (""0-#%-*

)3-F!=-33&'#* 5-3* 0(=<"-"=3* 5-* 5&661=-#$&(%&'#* %-)* <"-* $)"3%-=&#5* &$#9(* (#5*

71;;* )3-F!=-33&'#* 5-* $-3* 0S0-3* 0(=<"-"=3* #3-3%* !(3* (66-$%1-* !(=* )-*

3&)-#$&#"*5-*7)89*'"*7:;;*1"*$'#%=(&=-5*&)*=13")%-*0S0-*5(#3*)3&#,&%&%&'#*5-*

)3-F!=-33&'#* 53("%=-3* 0(=<"-"=3* $'00-* )(* $2$)&#-* ?/* -%* /17.-M;* $-3*

=13")%(%3* $'#6&=0-#%* )-3* =T)-3* $=&%&<"-3* 0(&3* '!!'313* 5-* 7)89* -%* 7:;* 53"#*

$'%15*-%*$=2(%*5-*)3("%=-5*5(#3*)-*!='$-33"3*5-*5&661=-#$&(%&'#*#-"='#()-;**

*

>'"3* (#'#3* 5'#$* 0'#%=1* <"-* )3-F!=-33&'#* 5-* 7)89* -%* 7:;* ("* $'"=3* 5-* )(*

5&661=-#$&(%&'#*-3%*=1"")1-*5-*6(V'#*'!!'31-*2*$-))-*5-*$=2(%;*>'3*=13")%(%3*

0'#%=-#%* 1"()-0-#%* <"-* $-* !='$-33"3* -3%* (66-$%1* 5&661=-00-#%* !(=*

)3&#,&%&%&'#*5-*)-"=*-F!=-33&'#;*7'"=*$'#6&=0-=*'"*&#6&=0-=*)-"=*!=13-#$-*5(#3*

"#-*0S0-*#'&-*5-*3&"#()&3(%&'#*(0-#(#%*2*)(*5&661=-#$&(%&'#*#-"='#()-5*#'"3*

(#'#3*5'#$*=-"(=51*3&*)-*3&)-#$&#"*5-*7)89*-%*'"*5-*7:;*(66-$%-*)3-F!=-33&'#*

5-* $=2(%* -%Q'"*#&$-* #-=3(;* '(#5&3* <"-* )3&#,&%&%&'#* 5-* )3-F!=-33&'#* 5-* $=2(%*

#3(66-$%-*!(3*$-))-*5-*7)89*'"*7:;5*)-*3&)-#$&#"*5-*$-3*5-"F*"4#-3*5&0&#"-*

3&"#&6&$(%&#-0-#%*)3&#,&%&%&'#*5-*)3-F!=-33&'#*5-*$=2(%*!(=*)-*>/!;*7(=*$'#%=-5*

)-* 3&)-#$&#"* 53"#* 5-* $-3* 5-"F* "4#-3* #3(* !(3* 53-66-%* 3"=* )3("%=-* "4#-* -%*

=-3!-$%&#-0-#%;* $-3* =13")%(%3* 3"""4=-#%* <"-* $=2(%* -3%* =1"")1* !(=* 7)89* -%*

7:;5* -%* 5'#$* 3-* %='"#-* -#* (#()* 5-* $-3* "4#-3* 5(#3* "#-* 0S0-* #'&-* 5-*

3&"#()&3(%&'#*(0-#(#%*2*)(*5&661=-#%&(%&'#*#-"='#()-*-#*=1!'#3-*("*>/!;*?-*

!)"35*)3&#,&%&%&'#*5-*)(*5&661=-#%&(%&'#*&#5"&%-*!(=*)-*>/!5*!(=*5-3*&#,&%&%-"=3*5-*

817* '"* ?19* 8&#(3-35* 33($$'0!("#-* 53"#-* 6'=%-* 5&0&#"%&'#* 5-*

)3(""0-#%(%&'#* 5-* )3-F!=-33&'#* 5-* 7)89* -%* 7:;* &#5"&%-* !(=* )-* >/!;* 1"*

$'#%=(&=-* $-3* 0S0-3* &#,&%&%-"=3* (%%1#"-#%* )3&#,&%&%&'#* 5-* )3-F!=-33&'#* 5-*

$=2(%* !(=* )-* >/!;* $-3* =13")%(%3* 0'#%=-#%* <"-* $=2(%* -3%* "#* =1"")(%-"=*

#1"(%&6* 5-* )(* 5&661=-#$&(%&'#* #-"='#()-5* 0'5")1* !(=* 7)89* -%* 7:;5* <"&* 3'#%*

#1$-33(&=-3*2*$-*!='$-33"3;**

*

(20)

! *)

?4&$ &&4:>

?4&$ &&4:>****

*

)-3*1%"5-3*$'0%&#1-3*5-*!"$-3*2*1?>5*531;>*&#%-=61=-#$-*-%*%&'$,&0&<"-*

=1()&31-3* 3-0%)-#%* 0'#%=-=* <"-* !)"3&-"=3* #'&-3* 5-* 3&"#()&3(%&'#* 3'#%*

#1$-33(&=-3**!'"=*"#-*=1"")(%&'#*")'%()-*5-3*"4#-3*(33'$&13*("**!='"=(00-*

5-* 5&661=-#$&(%&'#* $'0!)-F-* -#"("1* !(=* )-3* $-))")-3* 7$/9* -#* =1!'#3-* ("*

>/!* -%* $187;* <#* !)"3* 5-* )3($%&#(%&'#* 5-* )(* #'&-* 5-3* 8&#(3-3* 8<9* 51D2*

51$=&%-5* #'3* =13")%(%3* 3"""4=-#%* )3&0!)&$(%&'#* 53("%=-3* #'&-3* 5-* 3&"#()&3(%&'#*

%-)3*<"-*$-))-3*5-3*?1935*74M935*0':;*-%*791;*)3(#()23-*5-3*$,(#"-0-#%3*

53-F!=-33&'#* 5-* "4#-3* ("* $'"=3* 5-* )(* 5&661=-#$&(%&'#* 5-3* $-))")-3* >&/*

&#5"&%-3* !(=* >/!5* %!/!5* 4).L5* 5%$1875* * 6'=38')&#-* -%* 71$17M=* (* !-=0&3*

)3&5-#%&6&$(%&'#*5-*M/*"4#-3;**

*

)-3*(#()23-35*5-*$'0!'3(#%-*!=&#$&!()-*-%*!(=%&%&'##-0-#%*5-*5'##1-35*'#%*

=1#1)1* )3-F&3%-#$-* 5-* 5-"F* $(%1"'=&-3* !=&#$&!()-3* 5-* 3%&0")"3* $'0!=-#(#%*

>/!5*%!/!5*4).L*53"#*$T%1*-%*5%$1875*6'=38')&#-*-%*71$17M=*5-*)3("%=-;*<#*

6(&%5* )-3* 3%&0")&* 53"#-* 0S0-* $(%1"'=&-* &#5"&3-#%* 5-3* $,(#"-0-#%3*

53-F!=-33&'#*3&0&)(&=-35*5&661=-#%3*5-*)3("%=-*$(%1"'=&-*-%*5-3*1$,(#%&))'#3*#'#*

%=(&%13;* 1&#3&* $,(<"-* 3'"3.-#3-0%)-* 5-* 3%&0")"3* "%&)&3-=(&%* 5-3* #'&-3* 5-*

3&"#()&3(%&'#* -%* '"* 5-3* "4#-3* !='!=-3* !'"=* &#5"&=-* )(* 5&661=-#$&(%&'#*

#-"='#()-;* ?3(&))-"=35* )-3* 5-"F* $(%1"'=&-3* &#5"&3-#%* 5-3* 0'=!,')'"&-3* 5-*

5&661=-#$&(%&'#*5&661=-#%-3;**

*

<#*"%&)&3(#%*5-3*&#,&%&%-"=3*3!1$&6&<"-35*("*$'"=3*5-*)(*5&661=-#$&(%&'#*&#5"&%-*

!(=* >/!* '"* 5%$187* $'00-* =-!=13-#%(#%* 5-3* 5-"F* 3'"3.-#3-0%)-3* 5-*

3%&0")"35*#'"3*(#'#3*510'#%=1*<"-*)3-F!=-33&'#*5-*"4#-3*&5-#%&6&13*$'00-*

=1"")13*!(=*$,(<"-*3%&0")"3*-3%*323%10(%&<"-0-#%*51=1"")1-*!(=*)3&#,&%&%&'#*

'"* )3($$='&33-0-#%* 5-* )(* 5&661=-#$&(%&'#* #-"='#()-* !(=* $-3* &#,&%&%-"=3;*

1!!"2(#%*-#$'=-*)-*=T)-*!=&0'=5&()*5-*$-3*"4#-3*5(#3*$-*!='$-33"3;**

*

(21)

! "+

)-* "4#-* 7)895* 6(&%* !(=%&-* 5-* )(* 6(0&))-* 5-3* 8&#(3-3* 7')'.)&8-5* 5'#%* )-3*

0-0%=-3*D'"-#%*"#*=T)-*5(#3*)-*$'#%=T)-*5"*$2$)-*$-))")(&=-;*7)89*-3%*-F!=&01*

5(#3*)-*$-=#-("*0(&3*3(*6'#$%&'#*#3-3%*!(3*-#$'=-*%&-#*516&#&-;*7:;5*-3%*"#-*

0')1$")-*53(5,13&'#*("&33(#%*$'00-*"#*=1$-!%-"=*5-*#&="3*5(#3*)-*323%40-*

#-=#-"F*$-#%=();*$-3*("%=-3*=T)-35*5(#3*'"*,'=3*5"*$-=#-("5*#-*3'#%*!(3*%&-#*

51$=&%3;* ?3("%=-* !(=%5* )3-F!=-33&'#* 5-* )(* !-%&%-* !='%1&#-* ,-(%* 3,'$8* 7.

$=23%())&#5*%&-#*<"-*#'#*&5-#%&6&1-*5(#3*#'%=-*-F!1=&-#$-*5-*!"$-3*2*1?>5*-3%*

&#,&%1-* !(=* %'"3* )-3* 3%&0")&* 1%"5&13;* $-%%-* &#,&%&%&'#* #3(* D(0(&3* 1%1* 51$=&%-*

0()"=1* )3(%%-#%&'#* $='&33(#%-* !'=%1-* 2* $-%%-* !='%1&#-* -#* =(&3'#* 5-* 3'#* =T)-*

$'#%='#-=31* 5(#3* )(* !(%,')'"&-* 5-* )(* &<7;* <#* -66-%5*7.$=23%())&#* (* 1%1*

51%-$%1-*5(#3*)(*!(=%&-*02-)&#-*5"*323%40-*#-=#-"F*$-#%=()*-%*-#*(%'#5(#$-*

5(#3* )-3* !)(<"-3* 5-* &<7;* ?-* !)"3* )-3* $-))")-3* 0'#'#"$)1(&=-3* 5"* 3(#"* 5-*

!(%&-#%* &<7* $'#%&-##-#%* 5-* "=(#5-3* <"(#%&%13* 5-* $-))")-3* '* ("%'.=1($%&#-3*

!'"=* $=2(%;* ;1$-00-#%*"#* =T)-* !='%-$%&6* * 5-* $=2(%* 5(#3* )-* 0'54)-* (#&0()*

5-*)(*&<75*<1<5*(*1%1*51$=&%;*?-*!)"3*.*-%*.$=23%())&#3*3'#%*3"!!'313*(#'&=*

"#*=T)-*5(#3*)(*=1"1#1=(%&'#*(F'#()-*5-*$-))")-3*"(#")&'##(&=-3*5-*)(*=1%&#-;*

*

<#*"%&)&3(#%*5-3*1;>3*&#%-=61=(#%3*3!1$&6&<"-3*5-*7)895*7:;*-%*$=2(%5*#'"3*

(#'#3* 0'#%=1* )-"=* =T)-* $=&%&<"-* -%* '!!'31* 5(#3* )(*5&661=-#$&(%&'#*#-"='#()-;*

?3"#* $T%15* #'"3* (#'#3* !='"#1* <"-* 7)89* -%* 7:;* 3'#%* -33-#%&-)3* !'"=* )(*

5&661=-#$&(%&'#*#-"='#()-*&#5"&%-*!(=)-*>/!5*<"&*#-*!-"%*(#'&=*)&-"*3(#3*)-"=*

-F!=-33&'#;*?3("%=-*!(=%5*#'"3*(#'#3*510'#%=1*<"-*$=2(%*(*"#*=T)-*#1"(%&6*

5(#3*$-*!='$-33"3*1%(#%*5'##1*<"-*)3&#,&%&%&'#*5-*3'#*-F!=-33&'#*($$='&%*)(*

5&661=-#$&(%&'#*&#5"&%-*!(=*)-*>/!;*?-*!)"35*#'"3*(#'#3*0'#%=1*<"-*)3&#,&%&%&'#*

5-3*8<9*-%*?19*8&#(3-35*#'#*3-")-0-#%*%)'<"-*)(*5&661=-#$&(%&'#*015&1-*!(=*

)-* >/!* -%* )-* $1875* 0(&3* ("33&* =13")%-* 5(#3* )3&#,&%&%&'#* 5-* )3-F!=-33&'#* 5-*

7)89*(#5*7:;*-%*)3(""0-#%(%&'#*5-*$-))-*5-*$=2(%;*<#6&#5*)-*3&)-#$&#"*5-*7)89*

(#5* 7:;5* #'#* 3-")-0-#%* &#,&%-* )(* 5&661=-#$&(%&'#* 0(&3* (""0-#%-* ("33&*

)3-F!=-33&'#*5-*$=2(%;**

*

(22)

! "*

>'3*=13")%(%3*0'#%=-#%*!'"=*)(*!=-0&4=-*6'&3*<"-*)(*5&661=-#$&(%&'#*#-"='#()-*

-#* !)"3* 5-* )3($%&#(%&'#* 5-3* 8<95* #1$-33&%-* 3&0")%(#10-#%* $-))-* 5-3* ?193;*

$-3* 5-=#&4=-3* !-"#-#%* 3-=#&=* 5-* $'.($%&#(%-"=3* 5-3* <;935* 1%(#%* 5'##1*

)3&#,&%&%&'#*5-*)(*!,'3!,'=2)(%&'#*5-3*<;93*'%3-=#1-*-#*!=13-#$-*53&#,&%&%-"=*

5-*?19;*>'"3*#-*!'"#'#3*!(3*-F$)"=-*<"-*)-3*?19*($%&#-#%*)-3*&'1'35*0(&3*

#'"3*#3(#'#3*!(3*'%3-=#1*5-*=1"")(%&'#5*5"*0'&#3*5-*&'1'J5*-#*!=13-#$-*

53&#,&%&%-"=3* 5-3* ?193;* ?-* !)"35* #'"3* (#'#3* 51$'"#-=%* "#* #'"#-("* =T)-* 5-*

7)89*-%*7:;5*$'00-*5-3*1)10-#%3*-33-#%&-)3*#1$-33(&=-3*5(#3*)-*!='$-33"3*

5-* 5&661=-#$&(%&'#* 015&1-* !(=* )-* >/!5* -%* (#-$* $=2(%* <"&* (* "#-* 6'#$%&'#*

&#,&%&%=&$-*5-*$-*0S0-*!='$-33"3;*)3-#3-0%)-*5-*#'3*5'##1-3*3"!!'=%-*"#*

01$(#&30-* 5-* 5&661=-#$&(%&'#* !(=* )-* >/!* <"&* #1$-33&%-#%* )3($%&#(%&'#* 5-3*

8<93*-%*?193*<"&*(""0-#%-#%*5-*)3-F!=-33&'#*5-*7)89*-%*7:;*#1$-33(&=-*2*

)3&#,&%&%&'#*5-*$=2(%;*?-*!)"35*#'3*=13")%(%3*3"""4=-#%*"#*=T)-*#1"(%&6*-F-=$1*

!(=*)-3*74M9*5(#3*)(*5&661=-#$&(%&'#*&#5"&%-*!(=*)-*>/!;*<#*-66-%5*)3&#,&%&%&'#*

5-3* 74M9* ($$='&%* )(* $='&33(#$-* 5-* #-"=&%-35* -%* )3&#,&%&%&'#* 5-* )(*

5&661=-#$&(%&'#*!(=*)-3*&#,&%&%-"=3*5-*8<9*33($$'0!("#-*5*"#-*(""0-#%(%&'#*

5-* )(* !,'3!,'=2)(%&'#* 5-* 19';* 7&-#* <"-* )3'!&#&'#* $'#3&54=-* )-3* <;93* -%*

74M93* $'00-* 5-"F* #'&-3* 5-* 3&"#()&3(%&'#* 5&3%&#$%-35* 53("%=-3* 5'##1-3*

3"""4=-#%*("33&*"#-*!'33&%)-*&#%-=$'##-F&'#;**

*

(23)

! ""

444;*4>';:? $'4:>

444;*4>';:? $'4:>****

*

444;/;*

444;/;8")%&!)-3$)-='3&3(#5'%,-=#-"='5-"-#-=(%&#-5&3-(3-3 8")%&!)-3$)-='3&3(#5'%,-=#-"='5-"-#-=(%&#-5&3-(3-3 8")%&!)-3$)-='3&3(#5'%,-=#-"='5-"-#-=(%&#-5&3-(3-3 8")%&!)-3$)-='3&3(#5'%,-=#-"='5-"-#-=(%&#-*5&3-(3-3****

*

8")%&!)-* 3$)-='3&3* *8&+* &3* (* $,='#&$* &#6)(00(%'=2* 5-02-)&#(%&#"* 5&3-(3-* '6*

%,-* $-#%=()* #-=#'"3* 323%-0* *$>&+* (66-$%&#"* (!!='F&0(%-)2* 9* 0&))&'#* !-'!)-*

C'=)5C&5-**>'3-C'=%,2*-%*();5*9...G*+-&#3,-#8-=5*/NNL+;*1!!='F&0(%-)2*=JW*

'6*!(%&-#%3*C&%,*8&*&#&%&())2*,(#-*(*=-)(!3&#".=-0&%%&#"*5&3-(3-5*$,(=($%-=&R-5*

%2*()%-=#(%&#"*!-=&'53*'6*#-"=')'"&$()*5-6&$&%*(#5*=-$'#-=2**>'3-C'=%,2*-%*();5*

9...G*+-&#3,-#8-=5*/NNL+;*+&%,&#*(*!-=&'5*'6*(%'"%*9J*2-(=3*0'3%*'6*%,-3-*

&#5&#&5"()3*-#%-=*(*3-$'#5(=2*!='"=-33&#-*!,(3-5*$,(=($%-=&R-5*%2*!-=3&3%-#%*

(#5*&#$=-(3&#"*0'%'=*&0!(&=0-#%;**

*

&'*6(=*%,-*!(%,'"-#-3&3*'6*8&*&3*%-)&-#-5*%'*$'#3&3%*'6*(#*&#&%&()*5&3="!%&'#*'6*

%,-* %)''5.%=(&#* %(==&-=* *777+5* (* 0-0%=(#-* 3%="$%"=-* %,(%* ($%3* !=&0(=&)2* %'*

!='%-$%*%,-*%=(&#*6='0*%,-*$&=$")(%&#"*,(-0(%'!'&-%&$*$-))35*%,-=-%2*!='%-$%&#"*

&%*("(&#3%*"#C(#%-5*&00"#-.0-5&(%-5*5(0("-5*C,&)-*3%&))*())'C&#"*-33-#%&()*

0-%(%')&$* 6"#$%&'#;* 777* &3* $'0!'3-5* '6* -#5'%,-)&()* %&",%* D"#$%&'#3* &#* %=(&#*

$(!&))(=&-3* (#5* =-3%=&$%3* !(33("-* '6* 3"%3%(#$-3* 6='0* %,-* %)''53%=-(0* 0"$,*

0'=-* %,(#* -#5'%,-)&()* $-))3* &#* $(!&))(=&-3* -)3-C,-=-* &#* %,-* %'52;* :#$-* %,-*

777* &3* 5(0("-55*&00"#-* $-))3* $(#* !-#-%=(%-* &#%'*%,-* %=(&#* *?,&%.?()%"%* -%*

();5*9..L+*(#5*(%%($8*-&%,-=*5&=-$%)2*'=*&#5&=-$%)2*')&"'5-#5='$2%-3*(#5*02-)&#*

3,-(%,3;* :)&"'5-#5='$2%-3* (=-* #-"='")&()* $-))3* '6* %,-* $>&5* =-3!'#3&%)-* 6'=*

-)-$%=&$().&#3")(%&'#* '6* %,-* (F'#* (#5* %,-* 6(3%* %=(#-)&#"* '6* -)-$%=&$* &0!")3-3*

()'#"* (F'#35* !='#&5-5* %2* 3"=='"#5&#"* %,-0* C&%,* !,'3!,')&!&5* )(2-=3* *%,-*

02-)&#* 3,-(%,3+;* 400"#-* 323%-0* (%%($8* ("(&#3%* 02-)&#* 3,-(%,3* -#-#%"())2*

)-(53*%'*5-02-)&#(%&'#*(#5*(F'#()*)'33**&%-&#0(#5*9../+;**

(24)

! "#

:=&"&#())25*8&*C(3*%,'"",%*'6*'#)2*(3*(#*&#6)(00(%'=2*5-02-)&#(%&#"*5&3-(3-*

(#5* (F'#()* &#D"=2* ,(3* '#)2* =-$-#%)2* -0-="-5* (3* (* 0(D'=* $'0!'#-#%* '6* 8&*

!(%,')'"25*(#5*&3*($8#'C)-5"-5*%'5(2*(3*%-&#"*=-3!'#3&%)-*6'=*%,-*5&3(%&)&%2*

%,(%*$,(=($%-=&R-3*8&*!(%&-#%3;*?"=&#"*%,-*!(3%*%,=--*5-$(5-3*%,-*3%=(%-"&-3*

'6* %,-=(!-"%&$* &#%-=#-#%&'#* ,(#-* %--#* %(3-5* '#* (#%&.&#6)(00(%'=2* (#5*

&00"#'0'5")(%'=2* %=-(%0-#%3* C,&$,* 5&3!)(2* %-#-6&$&()* -66-$%3* '#)2* &#* %,-*

&#&%&()* =-)(!3&#".=-0&%%&#"* !,(3-5* %"%* 0&#&0()* '=* #'* $)&#&$()* %-#-6&%* &#*

!=-#-#%&#"* &%3* !='"=-33&'#* (#5* =-3")%&#"* #-"=')'"&$()* 5&3(%&)&%2;* 13* (*

$'#3-<"-#$-* '6* &#$=-(3&#"* -#&5-#$-* '#* %,-* $'#%=&%"%&'#* '6*

#-"='5-"-#-=(%&#-* !='$-33-3* %'* %,-* !(%,')'"2* '6* 8&5* (F'#()* )'33* &3*

#'C(5(23*$'#3&5-=-5*(3*(#*-(=)2*(#5*!-=3&3%-#%*-#-#%5*C,&$,*&3*0'3%*)&8-)2*%'*

%-* =-3!'#3&%)-* 6'=* %,-* #-"=')'"&$()* 5-6&$&%3* *7D(=%0(=* -%* ();5* 9../G* 7D(=%0(=*

(#5* '=(!!5* 9../G* ?"%%(* (#5* '=(!!5* 9..O+;* 4#5--55* &#* -(=)2* (#5* $,='#&$* 8&*

)-3&'#3* "!* %'* L.W* =-5"$%&'#* &#* (F'#()* 5-#3&%2* C(3* 6'"#5* *<#(#"-)'"* -%* ();5*

9...G* 8-C3* -%* ();5* /NN=G* '=(!!* -%* ();5* /NN=+* (#5* (F'#()* )'33* ,(3* %--#*

'%3-=#-5*&#*'%,-=C&3-*#'=0())2*(!!-(=&#"*C,&%-*0(%%-=;*

*

',-* 0-$,(#&303* '6* (F'#()* )'33* (=-* "#8#'C#5* ()%,'"",* 3-#-=()* 3%"5&-3*

3"""-3%-5* %,(%* &00"#-.0-5&(%-5* 0-$,(#&303* %(8-* !(=%* &#* %,-* !='$-33;*

('C-#-=5* =(%,-=* %,(#* (* 3!-$&6&$* &00"#')'"&$()* (%%($8* ("(&#3%* (F'#35* &%* &3*

3"""-3%-5* %,(%* &00"#-* (#5* ")&()* $-))3* $'#%=&%"%-* %'* (F'#()* 5(0("-* 0'=-*

)&8-)2*%,='"",*%,-*=-)-(3-*'6*3-#-=()*6($%'=3*3"$,*(3*0(%=&F*0-%())'!='%-(3-35*

!='&#6)(00(%'=2*$2%'8&#-35*3"!-='F&5-3*(#5*6=--*=(5&$()35*())*$'#%=&%"%&#"*%'*(*

=-3")%&#"* (F'#()* &#3")%* *(',)6-)55* /NNO+;* 4%* &3* 3%&))* $'#%='#-=3&()* C,-%,-=*

&00"#-* (#5* ")&()* $-))* ($%&#(%&'#5* $("3-* 02-)&#* (#5* (F'#()* 5(0("-* '=* &6*

()%-=#(%&#-)25* %,-3-* $-))3* =-3!'#5* (3* 3$(#-#"-=3* '6* 5-%=&3* !='5"$-5* %2* (*

!=-$-5&#"*')&"'5-#5='")&'!(%,2*(#5*&%3*$'#3-<"-#%*($$"0")(%&'#*'6*(!'!%'%&$*

!)(30(* 0-0%=(#-3* (#5* 5(0("-5* 02-)&#* *7(=#-%%* -%* ();5* 9..LG* 7(=#-%%* (#5*

7=&#-(35* 9..-+;* 1F'#* 5-"-#-=(%&'#* &3* !=-3-#%* &#* %,-* $,='#&$* !='"=-33&#-*

3%("-*'6*8&*(%*5-02-)&#(%-5*!)(<"-35*C,-=-*&#6)(00(%&'#*&3*)'C*'=*(%3-#%5*

Functional whole-genome analysis identifies Plk2 and PVR as essential for neuronal differentiation upstream of the negative regulator cryab

Thesis

Reference