HAUTE AUTORITÉ DE SANTÉ. CNEDiMTS. Mardi 8 septembre 2020

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Du 8 septembre 2020 DAC (kit 1 seringue 5 ml ou 2 seringues 5 ml), Dispositif médical de prévention des infections en orthopédie (6273) – Audition – Demande

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HAUTE AUTORITÉ DE SANTÉ CNEDiMTS

Mardi 8 septembre 2020

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1. DAC (kit 1 seringue 5 ml ou 2 seringues 5 ml), Dispositif médical de prévention des infections en orthopédie (6273) – Audition – Demande d’inscription (LPP)

Les représentants de Novagenit rejoignent la vidéoconférence.

M^me LE PRÉSIDENT.- Bonjour. Si vous voulez bien mettre vos caméras afin de pouvoir vous voir.

De nous-mêmes, nous stopperons nos propres caméras et micros lorsque nous ne parlerons pas pour laisser la qualité de passage sur la bande réseau.

Vous êtes deux ; avez-vous d’autres personnes qui doivent vous accompagner encore ?

M. HANDSCHUH, pour Novagenit.- La troisième personne qui devait nous rejoindre devrait se connecter, mais elle a quelques minutes de retard. C’est le praticien hospitalier donc par définition, il maîtrise un peu moins ses horaires que les nôtres.

M^me LE PRÉSIDENT.- Je vous propose d’attendre 5 minutes.

M. HANDSCHUH, pour Novagenit.- C’est comme vous voulez. Il m’a informé il y a quelques secondes par un message qu’il aurait une dizaine de minutes de retard. C’est à vous de nous dire si voulez que nous démarrions un peu plus tard ou pas ; je comprendrais. Comme vous voulez.

M^me LE PRÉSIDENT.- Dans la mesure où il s’agit d’une audition importante, nous allons attendre 4-5 minutes, le temps qu’il puisse potentiellement nous rejoindre, pour ne pas démarrer sans lui.

M. HANDSCHUH, pour Novagenit.- Merci.

[…]

M^me LE PRÉSIDENT.- Nous avons pris les 10 minutes qui étaient annoncées. Je vous propose de peut-être commencer et votre collègue pourra intervenir en cours de route. Ne vous inquiétez pas, lorsque nous le verrons en salle d’attente, l’équipe de la HAS le fera entrer directement, il n’y a pas de soucis là-dessus.

Quelques propos liminaires : vous êtes venus pour l’audition du dispositif DAC. Vous allez nous en expliquer les raisons et c’est avec plaisir que nous allons vous entendre.

Comme vous le savez, l’organisation est la suivante : dans un premier temps, le chef de projet va nous remémorer le dossier. Ensuite, nous allons vous passer la parole ; vous aurez 10 à 15 minutes de parole libre, sauf à amener de nouvelles données, conformément au Règlement intérieur de la CNEDiMTS. Ensuite, les membres de la Commission pourront poser des questions pendant un même temps imparti, et enfin, nous contrôlerons que vous êtes déconnectés, et nous redélibérerons hors votre présence.

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Bien sûr, tout est enregistré.

Vous ne voyez pas les membres parce que nous avons demandé à tout le monde de couper leurs vidéos, mais les membres à voix consultatives et délibératives sont bien présents ; le quorum est atteint donc il n’y a évidemment pas de soucis là-dessus. Lorsque les membres vous poseront des questions, ils mettront ou non leur vidéo.

Est-ce que le déroulement est clair pour chacun d’entre vous ? M. HANDSCHUH, pour Novagenit.- Tout à fait.

J’avais prévu que Monsieur Boyer interviendrait vers la fin de la présentation. J’espère que cela lui laissera le temps de nous rejoindre.

M^me LE PRÉSIDENT.- Je l’espère vraiment. Nous démarrons avec quasiment un quart d’heure d’écart, mais nous comprenons, je comprends tout à fait et je verrai quelle attitude avoir en fonction de son arrivée.

Je vous propose de commencer et de passer la parole au chef de projet qui va nous remettre le dossier en mémoire.

Le Chef de Projet, pour la HAS.- DAC est un hydrogel biorésorbable.

Description

Il s’agit d’un kit pour préparation d’un revêtement agissant comme une barrière physique, temporaire, à base d’acide hyaluronique et d’acide polylactique, contre l’adhérence des bactéries sur une surface implantée.

Dans le chapitre des mises en garde et des précautions, il est indiqué que le chirurgien, en option, sous sa propre responsabilité, peut hydrater ce produit avec une solution d’eau pour préparations injectables contenant les antibiotiques les plus couramment utilisés en chirurgie prothétique et traumatologique, à savoir la vancomycine et la gentamicine à une concentration finale ni inférieure à 2 % ni supérieure à 5 %.

Demande

L’indication revendiquée est la suivante :

« Interventions chirurgicales en orthopédie en prévention des infections per et postopératoires immédiates, en cas de risque infectieux élevé.

DAC doit être associé en extemporané à un ou plusieurs antibiotiques.

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Le dispositif DAC, associé à un ou plusieurs antibiotiques est indiqué pour :

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Les patients des deux sexes, d’âge adulte ;

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Les patients soumis à une implantation d’une prothèse non cimentée dans le cadre d’une reprise d’arthroplastie articulaire de hanche ou de genou ;

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Les Patients présentant des fractures ouvertes des membres nécessitant une fixation interne avec des dispositifs d’ostéosynthèse non cimentés. »

Le demandeur revendique une ASA de niveau III par rapport à l’état de l’art.

Une remarque concernant le conditionnement : il est bien annoté qu’il ne s’agit pas d’un produit combiné, mais d’une association extemporanée faite sous la responsabilité du chirurgien d’associer un ou plusieurs antibiotiques. La notice mentionne bien qu’il s’agit de la gentamicine ou de la vancomycine de 2 % à 5 %. Ces produits n’ont pas d’indication pour cette voie d’administration dans la voie locale.

Données de preuve Ont été déposées :

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1 revue de la littérature non spécifique, non systématique, de Romano de 2017 ; celle-ci n’a pas été retenue, d’une part parce qu’elle était non systématique, d’autre part, pour le caractère in vitro des 2 études spécifiques du DAC : l’étude de Drago et al. de 2014 ; l’autre étude n’ayant pas eu de publication propre.

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2 études spécifiques préalablement déposées en 2019 :

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L’étude Romano dans l’arthroplastie de genou ou de hanche ;

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L’étude Malizos, pour les ostéosynthèses suite à une fracture fermée.

Dans l’étude contrôlée, randomisée, Romano de 2016 : 30 % des patients étaient inclus en reprise – ce qui correspond à l’indication -, avec un suivi moyen de 14 mois et une utilisation systématique d’antibiotique avec de la vancomycine à 5 % pour 53 % des patients et de la gentamicine à 3,2 % pour 37 % des patients. On voyait, effectivement, une diminution des infections du site opératoire avec 11 ISO dans le groupe contrôle vs 1 ISO dans le groupe DAC.

L’étude Malizos était pour des fractures fermées, avec un suivi moyen de 18 mois, une utilisation systématique d’antibiotique avec de la gentamicine à 4 % pour 62 % des patients et de la vancomycine à 2 % pour 36,5 % des patients.

Dans ces deux études, DAC était utilisé systématiquement avec un ou plusieurs antibiotiques.

Il n’y avait pas de standardisation de ces associations dans les études et c’était laissé au choix de l’équipe chirurgicale. L’effet propre du DAC ne pouvait donc pas être observé et aucun des

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antibiotiques utilisés n’a actuellement d’Autorisation de Mise sur le Marché pour cette voie d’administration dans ces indications.

L’étude préalable du risque d’infection n’était pas un critère d’inclusion dans ces deux études.

Enfin, aucune étude en situation de fracture ouverte n’était par ailleurs fournie.

C’est pour ces raisons que la Commission a conclu : « […] en l’absence d’autorisation de mise sur le marché pour un antibiotique dans ces indications et cette voie d’administration, la Commission ne peut se prononcer sur l’intérêt de DAC associé systématiquement à un antibiotique administré par voie locale par mélange extemporané.

Elle considère que les données fournies concernant DAC ne permettent pas de se prononcer sur l’intérêt de ce dispositif utilisé en tant que barrière physique temporaire contre l’adhésion bactérienne dans l’indication revendiquée et souligne par ailleurs qu’aucune étude en situation de fracture ouverte n’est fournie ».

En conclusion, la Commission a estimé que le Service Attendu était insuffisant pour l’inscription.

M^me LE PRÉSIDENT.- Je vous remercie.

Je vous passe maintenant la parole. Peut-être que les deux personnes présentes pour l’audition pourraient se présenter.

Le Docteur Boyer rejoint la visioconférence.

M. HANDSCHUH, pour Novagenit.- Je suis Robert Handschuh, consultant. Le Docteur Bertrand Boyer est chef de service de l’unité du CRIOAC – Centre de Référence des Infections Ostéo- Articulaires Complexes – au CHU de Saint-Étienne. Il a également été responsable de la conférence d’enseignement de la SOFCOT 2020 sur les infections sur prothèse. Par ailleurs, il est promoteur et investigateur principal d’un PHRC. Thierry Châtaigner est chef de produit.

Comme vous l’avez rappelé, nous étions là il y a précisément un an pour parler :

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De l’importance du rôle anti-biofilm et du support de l’antibiothérapie qui est le rôle propre du DAC, les deux étant aussi important l’un que l’autre ; la deuxième ayant été encore plus détaillée dans le deuxième dossier que dans le premier dossier ;

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Des infections ostéo-articulaires, je pense que c’est réglé.

Nous allons reparler très rapidement de l’antibiothérapie et de l’infection ostéo-articulaire. Le problème des comparateurs avait été réglé l’an dernier. Les enjeux du remboursement du DAC.

Aujourd’hui, nous sommes là pour parler :

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Du statut réglementaire ;

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Des études préalables à l’association clinique DAC + antibiotique ;

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De l’Indication du marquage CE versus l’indication de remboursement ;

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Des AMM des antibiotiques et des prescriptions hors AMM ;

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De la responsabilité de la HAS ;

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De l’expérience du Docteur Boyer ;

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Des quelques propositions que nous pourrions faire à la fin de cette audition.

Statut réglementaire

Il s’agit bien de 1 DM de classe III. Les antibiotiques sont des médicaments vendus séparément et en aucun cas, DAC n’est un produit combiné. Néanmoins, l’action du DAC est parfaitement décrite et démontrée, certes dans des études que vous avez écartées, mais celles-ci comprenaient une description dans le dossier et un même un résumé tabulé. Ces études ont été publiées et décrivent parfaitement le rôle antibiofilm et de vecteur d’antibiothérapie que peut jouer le dispositif lorsqu’il est effectivement utilisé.

Par ailleurs, ce rôle de vecteur d’antibiothérapie était également décrit, comme l’a rappelé le chef de projet, avec la description de la stabilité du produit, son homogénéité. Ceci pour répondre au Professeur Louis Bernard à qui vous avez demandé un rapport d’expert. Sauf que pour la deuxième année consécutive, je vous redis que le Professeur Louis Bernard a un conflit d’intérêts majeur vis-à-vis de ce dossier et je suis très étonné que ce soit la deuxième fois qu’il ait été sollicité.

Études préalables à l’association clinique DAC + antibiotique

Les études fournies sont celles que nous avons présentées l’an dernier.

La conclusion, très simple, est effectivement que le DAC a une action supérieure à l’antibiotique seul. Par ailleurs, il y a un effet synergique très clair entre le DAC et l’antibiotique sur la réduction du biofilm - je ne reviendrais pas là-dessus ; cela a déjà été discuté à plusieurs reprises.

Au regard de ces résultats, la synergie démontrée ne pouvait qu’inciter les chirurgiens à associer le DAC aux antibiotiques pour potentialiser les effets préventifs. C’est ce qui s’est passé dans les études randomisées ; c’est ce qui se passe tous les jours dans les centres qui utilisent systématiquement le DAC en association avec des antibiotiques. Enfin, les concentrations à utiliser sont décrites pour les deux antibiotiques majeurs dans les IFU – dans la notice – et dans un article fourni systématiquement aux praticiens et qui vous a également été fourni en témoignage.

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Indication marquage CE versus indication remboursement

Le marquage CE dit clairement que le DAC peut être associé, et c’est le cas puisqu’aujourd’hui, dans les établissements de santé qui l’utilisent, il est systématiquement associé à un antibiotique.

La revendication du remboursement précise effectivement que DAC doit être associé pour se remettre dans les conditions de l’étude clinique fournie. Il s’agit donc d’une condition restrictive qui réduit le périmètre de remboursement par rapport à celui du marquage CE, mais qui reste totalement incluse dans le marquage CE.

Enfin, comme l’a rappelé le chef de projet, l’efficacité et la tolérance de ces associations ont été démontrées dans les études et en utilisation du produit, et précisent les doses à utiliser pour les antibiotiques de référence.

Antibiotique et AMM

Nous allons passer très rapidement sur l’antibiothérapie systémique recommandée par toutes les sociétés savantes. Il n’y a rien de plus à en dire.

L’antibiothérapie locale, nous avions clairement dit l’an passé que c’était un mésusage – aujourd’hui, nous allons parler de « hors AMM » pour être exactement dans la terminologie utilisée –, cependant cette utilisation hors AMM est clairement utilisée tous les jours par les praticiens. Cela m’a été confirmé par le Directeur des affaires réglementaires de Panpharma qui commercialise la vancomycine aussi bien dans le domaine de l’orthopédie que dans celui de la pneumologie.

Par ailleurs, cette association est présente dans les ciments et les antibiotiques, y compris lorsqu’à cette association « ciment + antibiotique » est ajouté un antibiotique non prévu dans le kit, comme cela avait été indiqué dans le rapport concernant les ciments avec antibiotique.

Par ailleurs, un passé récent a démontré que de nombreux médecins acceptent, voire revendiquent, le droit à la prescription hors AMM, mais je ne rentrerai pas dans cette polémique.

Ici, nous préconisons une utilisation de DAC avec antibiotique en intra-articulaire, pas en plaçant simplement les deux produits simultanément dans l’articulation, mais bien à partir d’une préparation permettant une administration utilisant un support, comme cela est préconisé dans la littérature, en particulier par le Docteur George de the University College of London Hospital, cité à plusieurs reprises dans le dossier.

Cette prescription d’antibiotique n’est certes pas validée réglementairement. Je vous rappelle simplement que l’AMM de gentamicine date de 1982, celle de la vancomycine doit dater de 2010

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- en tout cas, c’est la première que j’ai retrouvée ; je n’en ai pas retrouvé de plus anciennes, mais cela fait tout de même 10 ans. Par conséquent, je ne vois pas comment ces deux laboratoires pharmaceutiques auraient pu prévoir une utilisation validée réglementairement avec un support qui n’existait pas. C’est qui explique, tout simplement, que nous sommes dans une situation hors AMM.

Néanmoins, nous nous appuyons sur un faisceau de preuves fortes, aussi bien in vitro, in vivo ou cliniques. Les études cliniques portant effectivement sur 380 patients et 280 patients de l’autre côté, nous avons des données très fortes venant à l’appui de cette utilisation.

C’est précisément sur cette base que nous pensons que rien ne vous empêche de valider cette association.

Par ailleurs, si cela vous inquiète également, le dossier de vigilance rapporte   doses vendues au moment du dépôt de dossier sans aucun cas de vigilance déclaré ce qui, pour un statisticien de base, signifie qu’il y aura, au maximum, 1 événement tous les 14 370 patients, soit trois fois plus que le nombre de doses déjà vendues.

La responsabilité de la HAS : sécurité

La responsabilité de la HAS est clairement de veiller à la sécurité et au respect des prescriptions et des pratiques des praticiens. Le marquage CE, dans son texte, est parfaitement respecté et nous n’avons pas eu l’intention de le modifier.

Le praticien conserve parfaitement le droit d’utiliser le DAC – avec ou sans antibiotique d’ailleurs – dans le cadre du marquage CE et de le faire financer par son établissement de santé, ce qui au final se fait financer par nous-mêmes.

Le choix d’utiliser un antibiotique et donc d’être remboursable, si vous l’acceptez, revient au chirurgien et n’est en rien modifié par le remboursement. Ce choix a d’ailleurs été fait dans toutes les études et toutes les utilisations du DAC par des chirurgiens et leurs équipes.

Au niveau des études fournies, je ne vois pas comment les praticiens pourraient être mis en cause par l’association DAC + antibiotique, même hors AMM.

Enfin, je vous rappelle que les équipes chirurgicales travaillent systématiquement avec des infectiologues pour choisir l’association d’antibiotique approprié pour chaque cas et chaque patient et nous avons tendance à leur faire confiance.

La responsabilité de la HAS est aussi de travailler à l’efficacité des produits mis sur le marché et ceci le plus tôt possible pour permettre aux patients d’en bénéficier. Lorsque l’on présente un

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produit réduisant de 90 % le nombre de patients infectés dans la population traitée, nous nous attendons à ce qu’il soit effectivement pris en considération que ce soit pour des raisons d’intolérance inacceptable ou de raisons extrêmement solides qu’il puisse être repoussé dans le temps. Aujourd’hui, sur la base des indications, en prenant simplement les arthroplasties et les reprises d’arthroplastie, 22 000 reprises d’arthroplastie avec un taux d’infection de 5 % sans traitement, cela représente 1 100 infections annuelles concernées dont 90 % pourraient être évitées. Par conséquent, je pense que c’est un enjeu suffisamment important pour que le rôle de la HAS soit aussi de considérer cette efficacité.

Par ailleurs, nous espérons que les orthopédistes et les représentants d’associations prendront en compte ces aspects humains, médicaux et éthiques, dont nous n’avons pas beaucoup entendu parler jusqu’à maintenant.

Je vais passer la parole au Docteur Boyer qui va nous parler de son expérience. Vous verrez que celle-ci ne se superpose pas totalement à nos indications, mais éclaire l’intérêt du DAC dans les indications en orthopédie. C’est la raison pour laquelle nous lui avons demandé d’être présent.

M. le D^r BOYER, pour Novagenit.- Merci de m’avoir attendu, surtout que ce dossier me tient à cœur. Nous utilisons déjà le DAC depuis l’Autorisation de Mise sur le Marché. C’est un produit que nous suivions puisque nous attendions ce genre de produit depuis longtemps, notamment dans plusieurs indications un peu clés.

On m’a déjà un peu introduit, je m’occupe beaucoup d’infections sur prothèses et d’infections sur le matériel ; c’est principalement mon cœur de métier. Nous utilisons le DAC depuis plus de 3 ans, particulièrement sur 3 indications, notamment les fractures ouvertes. Ce ne sont pas des fractures ouvertes en urgence dès le départ, nous attendons 48 heures de damage control, c’est- à-dire qu’il y a une 1^ère chirurgie de nettoyage. Ensuite, si nous constatons qu’il n’y a pas de signes d’infection et que les prélèvements qui ont été faits n’ont pas d’action, nous utilisons le DAC pour pouvoir mettre du matériel d’ostéosynthèse ce que nous ne pouvons pas faire si nous n’avons pas un système empêchant l’apparition d’une infection parce que nous considérons que c’est contaminé.

Les autres indications – je vais moins rentrer dans les détails – sont les infections sur matériel.

Nous nous servons du DAC pour permettre d’attendre les résultats des prélèvements, pour être sûr que l’infection est sous contrôle pour éviter de contaminer les implants.

Nous avons utilisé environ 50 doses dans ces 3 ans. Nous aurions pu en utiliser beaucoup plus, mais nous sommes freinés par la pharmacie puisque le coût pour l’établissement fait qu’il a fallu

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négocier auprès de notre pharmacien. C’est justement en colligeant les cas et en montrant cette efficacité à la pharmacie que nous arrivons à avoir ce nombre de doses sur les trois ans, mais si nous avions un remboursement, nous l’aurions clairement utilisé beaucoup plus.

Nous croyons tellement dans ce produit-là que malgré le fait que je n’ai aucun conflit d’intérêts vis-à-vis de ce produit, que nous l’avons associé à un projet dont nous sommes l’investigateur principal, un Protocole Hospitalier national de recherche clinique – La DGOS a donné 905 k€ – qui va démarrer cette semaine ou la semaine prochaine. C’est une étude spécifique dans la reprise de prothèse après descellement, en tout cas après infection chronique.

Nous avons deux bras :

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Un bras dans lequel nous allons utiliser directement le DAC avec les antibiotiques qui sont sur une liste, choisis avec des posologies définies à l’avance et acceptées par les centres. Ce premier bras permet de faire le nettoyage de l’infection, enlever la prothèse. Ensuite, après un nettoyage important, dans la même chirurgie, remettre une prothèse en ne sachant pas si nous avons pu éliminer tous les germes, nous utilisons le DAC pour protéger l’implant pendant 3 jours, le temps d’être sûr qu’un germe supplémentaire n’aurait pas été découvert lors des prélèvements avant l’intervention. Cela nous permet d’éviter de mettre en danger l’implant.

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Le deuxième bras, est le bras contrôle, c’est-à-dire le traitement gold standard en deux temps.

L’infection nous empêche de remettre un implant tout de suite ; dans ces cas-là, nous nettoyons et nous attendons 1,5 mois à 3 mois d’antibiotique et nous faisons une 2^ème chirurgie. C’est lourd pour le patient qui n’a pas de vraie prothèse pendant 1,5 mois à 2 mois.

Par conséquent, cela a un vrai intérêt et nous sommes vraiment confiants – nous l’avons déjà fait sur des patients – dans le fait que DAC peut nous servir à franchir l’étape et nous permettre d’utiliser des implants, même dans des cas de contamination. C’est une étude pour laquelle la grande majorité des centres CRIOAC, les centres de références, nous suivent. Il y a 19 centres en France, dont CRIOAC, ce qui screene à peu près l’ensemble des cas français.

Nous avons utilisé des protocoles antibiotiques bien définis : soit en bithérapie, systématiquement de la vancomycine pour les cocci à Gram + et le choix entre de la ceftazidime et de la gentamicine. Les doses sont définies à l’avance ; ils parlent même de faire la préparation pour simplifier la vie des chirurgiens. Tous les chirurgiens ont accepté cela.

Nous avons des constats sur ces antibiotiques. Nous savons que les antibiotiques ne diffusent pas en dehors de l’articulation ; c’est déjà démontré pour DAC, je ne vais pas y revenir. C’est également démontré pour les ciments avec antibiotique. Les Américains utilisent massivement de la gentamicine et de la vancomycine dans leurs spacers, c’est-à-dire de fausses prothèses en

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ciment utilisées pour garder la place des implants et améliorer la 2^ème chirurgie pour remettre une vraie prothèse. Ce sont de fausses prothèses fabriquées en ciment avec des moules tout faits.

Dans la poudre qui sert à faire le ciment, nous pouvons ajouter des antibiotiques. En général, nous ne nous gênons pas, en tout cas, c’est systématique pour nous à Saint-Étienne et dans toute région Rhône-Alpes : on rajoute à la gentamicine – l’antibiotique pré-utilisé en général dans la poudre – de la vancomycine. Des papiers nous ont montré qu’il y a un vrai intérêt, dans le cadre de germes spécifiques, de staphylocoques résistants, d’utiliser de la vancomycine en plus. Nous le faisons, bien évidemment hors AMM, mais sans aucun problème particulier depuis que nous l’utilisons, c’est-à-dire depuis 10 ou 15 ans.

L’avantage du DAC est qu’il y a une rémanence pendant 72 heures ce qui est encore plus intéressant que dans le cadre de spacers. Cette rémanence va nous permettre d’attendre le nombre de jours qu’il nous fait pour avoir les résultats de nos prélèvements pendant l’intervention. C’est vraiment l’intérêt de l’associer aux antibiotiques parce que cela permet de mettre du matériel dans des conditions contaminées en attendant que les résultats des prélèvements nous disent si les antibiotiques que nous avons utilisés pendant l’intervention sont efficaces ou pas. Cela permet donc d’éviter de mettre en danger ces implants que nous avons mis, qui ont un certain coût et qui ont surtout permis aux patients de faire une rééducation. Si nous ne mettions pas ces prothèses tout de suite, les patients auraient une perte de chance en termes d’autonomie, de récupération fonctionnelle.

Le ciment chirurgical va avoir une diffusion des antibiotiques mal contrôlée, complètement aléatoire ; elles vont simplement permettre d’éviter que des germes se fixent dessus, mais à la limite, une deuxième chirurgie est prévue derrière donc nous faisons avec. Par contre, dans le cadre du DAC, nous mettons de vrais implants. Là, nous avons un intérêt à maîtriser complètement la durée de la diffusion des antibiotiques et cette fois-ci avoir peut-être une action bactéricide pouvant avoir un véritable intérêt dans le cadre d’une infection.

Dans l’application intra-articulaire, nous savons que cela ne fonctionne pas s’il y a une absorption immédiate ou des résidus d’antibiotiques qui persistent. Ce n’est pas du tout intéressant et c’est pour cette raison que ce n’est pas utilisé par les équipes. Les antibiotiques utilisés majoritairement en peropératoire, c’est dans le ciment.

M^me LE PRÉSIDENT.- Je vous interromps. Vous noterez que vous avez déjà bien dépassé votre temps imparti. Je vous demande à tous les trois de vous diriger petit à petit sur votre conclusion.

M. le D^r BOYER, pour Novagenit.- C’est important de pouvoir choisir les antibiotiques. C’est le rôle des équipes pluridisciplinaires comprenant des infectiologues et des chirurgiens et nous

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avons besoin d’avoir un petit peu l’association des deux. Il y a aussi les habitudes d’équipe ; il faut maîtriser les effets secondaires et là-dessus, le fait de pouvoir choisir les antibiotiques est primordial pour nous. Il faut laisser aux équipes la possibilité d’utiliser un antibiotique qu’ils maîtrisent.

Il est hyper important pour nous de maîtriser, par le biais du CRIOAC, ces indications-là et ces antibiotiques-là, et éventuellement de faire valider ces indications de DAC par un CRIOAC et de servir notre rôle de centre de référence de donner des conseils aux chirurgiens et le type d’association d’antibiotiques.

M. HANDSCHUH, pour Novagenit.- Comme vous avez pu le voir, le Docteur Boyer fait une présentation légèrement décalée par rapport aux indications que nous proposons, mais montrant tout le potentiel de ce produit.

Ce que nous souhaitions faire comme proposition pour faire un pas vers la Commission, c’est en premier prendre en compte l’absence d’indication démontrée pour les fractures ouvertes, même si le Docteur Boyer a montré que l’on peut, sous couvert de certaines techniques, éventuellement traiter des fractures ouvertes, mais nous sommes prêts à abandonner cette indication si cela facilite l’acceptation par la Commission.

Deuxièmement, nous voulons faire une remarque qui n’apparaissait pas directement dans le compte rendu de la CNEDiMTS, mais qui a fait partie de l’exposé du Docteur Boyer. En effet, nous sommes tout à fait prêts à réserver le remboursement à l’association de DAC avec les deux antibiotiques majeurs préconisés aux doses indiquées et en suivant des protocoles qui peuvent être écrits et précisés dans l’avis final, si vous le souhaitez.

Troisièmement, nous sommes disposés à faire valider chaque prescription de DAC avec un antibiotique par une réunion de concertation professionnelle gérée par un CRIOAC ou en collaboration avec les CRIOAC. Je pense que le Docteur Boyer nous a clairement dit qu’ils étaient tout à fait disposés à faire ce type de prestation.

Enfin, la Société Novagenit est tout à fait disposée à mettre en œuvre une étude de suivi sur tous les patients traités pendant la 1^ère année de remboursement, et à rapporter les résultats obtenus auprès de la Commission dès que ceux-ci seront disponibles.

Notre présentation s’arrête là et nous sommes à votre disposition pour répondre à vos questions.

M^me LE PRÉSIDENT.- Je vous remercie. Les membres ont assurément des questions à poser.

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M. Le P^r LE FEUVRE.- Bonjour. J’ai trois questions assez courtes. Je voulais demander au Docteur Boyer quel était le critère primaire du PHRC.

Monsieur Handschuh, j’ai été surpris par cette notion de conflit d’intérêts majeur. Je voulais savoir s’il s’agissait d’une conclusion du Comité de déontologie de la HAS ou une opinion personnelle ?

Ma troisième question est pour l’industriel, je voulais savoir s’il envisageait une demande de marquage CE pour DAC + antibiotique ?

M. le D^r BOYER, pour Novagenit.- Le critère primaire pour le PHRC est la guérison de l’infection 1 an après l’arrêt des antibiotiques.

M. Le P^r LE FEUVRE.- Merci. Concernant le lien d’intérêts ?

M. HANDSCHUH, pour Novagenit.- Je suppose que si la HAS avait décelé un lien d’intérêts dans son Code de déontologie, elle l’aurait signalé ; j’ose l’espérer. Ceci étant, pour votre information – et je l’avais déjà dit lors de la 1^ère Commission il y a un an –, l’équipe du Professeur Louis Bernard est celle qui a travaillé depuis 10 ans, peut-être probablement plus, sur les implants argentiques.

Il a conduit tous les travaux pour tenter de mettre sur le marché des implants argentiques dans un objectif de prévention des infections ostéo-articulaires. Jusqu’à présent, ses efforts n’ont pas abouti. Il y a eu différentes tentatives de modifier les ions d’argent, voire les nanoparticules d’argent. Tout cela a été coordonné par l’équipe du Professeur Louis Bernard au CHU de Tours.

C’est la raison pour laquelle je me suis permis de mentionner ce conflit d’intérêts qui, pour moi, est évident et qui avait été signalé il y a un an, de façon moins directe. Je n’avais pas mis les pieds dans le plat, j’avais dit les choses plus gentiment, mais j’avais déjà signalé qu’il était celui qui avait coordonné les travaux des équipes qui ont travaillé sur les implants argentiques.

M. Le P^r LE FEUVRE.- Merci. Et pour le côté industriel ?

M. CHÂTAIGNER (Novagenit).- La notion de créer un produit combiné a toujours été dans les débats de l’industriel. Maintenant, les différentes expériences qui existent montrent qu’il faut faire une combinaison énorme. Il faut sortir une gamme de produits absolument énorme pour avoir les différents antibiotiques et il est strictement impossible de faire des concentrations telles que l’équipe du Docteur Boyer, aujourd’hui, les définit ou les utilise. Par conséquent, nous ne pouvons pas faire de chirurgie adaptée au patient.

La notion de produit combiné n’est pas enterrée, mais nous avons réellement un souci de définition de cette gamme de produits.

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M. HANDSCHUH, pour Novagenit.- Si je peux ajouter un mot sur le sujet, pour en parler avec le Directeur des affaires réglementaires de Panpharma, je peux vous garantir qu’il était totalement intéressé par la discussion que nous avons pu avoir sur la prescription hors AMM, sur le fait que ce produit pourrait avoir un potentiel combiné éventuellement avec la gentamicine. Évidemment, pour le moment, rien n’est en cours puisque ce n’était pas propice à la discussion, mais nous avons bien prévu de reprendre contact avec eux à l’avenir.

Sur un produit repris par le laboratoire, qui n’est plus distribué par le laboratoire d’origine et dont l’AMM date de 1982, vous comprendrez que les choses sont un peu complexes.

M^me LE PRÉSIDENT.- Les membres ont-ils d’autres questions ? Vous avez été parfaitement clairs tous les trois.

M. le P^r SAUTET.- J’aurais une question pour le Docteur Boyer. Qu’appelez-vous une équipe qui maîtrise les antibiotiques ? Les adaptez-vous au prélèvement qui a été fait par la prothèse ou par une biopsie préreprise préchirurgicale ?

M. le D^r BOYER, pour Novagenit.- Une équipe qui maîtrise les antibiotiques, pour nous, c’est le principe de la RCP du CRIOAC ; il s’agit d’une équipe qui a l’habitude d’utiliser les antibiotiques dans des conditions bien définies, qui maîtrise surtout les effets secondaires et qui est capable de switcher les antibiotiques si jamais il y a des soucis, des effets secondaires indésirables graves, des choses comme cela. C’était le sens de mon propos.

M. le P^r SAUTET.- Vous parlez d’événements indésirables graves. Cela veut dire qu’avec une dilution à 2 % ou 5 %, vous pensez qu’il y a un risque de dissémination systémique suffisamment important pour avoir des complications graves avec les antibiotiques ?

M. le D^r BOYER, pour Novagenit.- Non, pas du tout. Ces antibiotiques utilisés dans le DAC sont en général les mêmes que ceux que nous utilisons en intraveineux. Que ce soit la vancomycine ou la daptomycine pour certaines équipes, la gentamicine ou la céfazoline, ce sont des antibiotiques que nous avons l’habitude d’utiliser en intraveineux et que nous utilisons ensuite per os pour les patients.

Par conséquent, les infectiologues, en l’absence de données à moyen ou à long terme, préfèrent utiliser des implants dont ils ont l’habitude de gérer les conséquences en intraveineux ou en per os, même si on les utilise en local. C’est uniquement cela. Après, ce sont des histoires d’habitude aussi de gérer les dosages et les adaptations posologiques en fonction des cas. Ce n’est pas spécifique dans le cadre du DAC.

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M. HANDSCHUH, pour Novagenit.- Si je peux ajouter un mot, Madame Adenot, c’est la raison pour laquelle nous avons proposé, dans cette dernière diapositive, que les futurs utilisateurs de DAC, qui ne seront pas, pour la plupart, des CRIOAC – on ne fait pas des reprises de prothèses dans toute la France – puissent avoir accès à un CRIOAC dans le cadre du choix des antibiotiques peropératoires s’ils considéraient qu’ils ont besoin de cette aide, voire systématiquement. Ils pourraient effectivement faire appel à un CRIOAC avant l’intervention pour vérifier si ce dernier valide l’association DAC avec 1 ou 2 antibiotiques comme cela est préconisé dans le cadre de ce dossier.

M^me LE PRÉSIDENT.- Très bien.

Je ne vois plus de demande de prise de parole. Aucun membre ne souhaite s’exprimer ? Aucune demande d’intervention

Les choses me semblent très claires. Vous vous êtes exprimé clairement et votre demande l’est également.

Je vais d’abord vous remercier, bien sûr, et vous proposez de vous déconnecter puisque nous allons maintenant redélibérer hors votre présence.

Bon retour à chacun. Merci.

Les représentants de Novagenit quittent la vidéoconférence.

Nous allons avoir besoin du chef de projet pour plusieurs éléments et je vais en proposer certains aux membres.

Pour commencer, la question de déontologie du Professeur Bernard. Comme toujours, les experts font l’objet de demandes auprès de notre déontologue. La question que je voulais poser était de savoir si nous avions bien l’avis positif de notre déontologue.

M^me LUZIO.- Oui, nous avons eu l’avis favorable du déontologue ; celui-ci date du 28 juin 2019.

M^me LE PRÉSIDENT.- Est-ce que ce qui a été signalé par Monsieur Handschuh était dans la demande ?

M^me LUZIO.- Dans la DPI de Monsieur Louis Bernard, non, il n’y a pas ce qui est évoqué. Dans la base de transparence, idem, je ne trouve pas de convention là-dessus.

M^me LE PRÉSIDENT.- Cela signifie qu’aujourd’hui, les membres peuvent s’appuyer sur l’avis du déontologue. C’était un point important donc je propose de ne pas en discuter dans la mesure où

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cela a été vu par le Comité de déontologie. Nous n’avons pas d’autres éléments meilleurs à voir ici en séance.

Par ailleurs, au début de la présentation, il me semble que Monsieur Handschuh a parlé d’études écartées. Pourriez-vous préciser cette question aux membres ?

Le Chef de Projet, pour la HAS.- Oui, il s’agit de la revue de littérature non spécifique, non systématique de Romano et al. de 2017, déposée sous forme de résumé tabulé. Elle contient 2 études spécifiques de DAC : la première est une étude in vitro de Drago et al. de 2014 associant un antibiotique au DAC. Elle n’a pas été retenue puisqu’elle était in vitro. La seconde n’a jamais été publiée ; elle était relative au DAC utilisé seul et également in vitro. Elle n’a donc pas été retenue.

M^me LE PRÉSIDENT.- Pour les membres, il est indiqué dans notre Règlement intérieur que les études non publiées ne sont pas retenues sauf si le protocole… il y a des conditions, mais celles- ci n’étaient pas respectées, je suppose ?

Le Chef de Projet, pour la HAS.- Oui, il s’agissait d’une revue de la littérature non systématique donc, de ce fait, elle n’a pas été retenue. Dans cette revue non systématique, il y avait 2 études in vitro qui, à cause de ce statut, ne pouvaient pas être retenues. De plus, l’une des deux n’était pas publiée et pour laquelle nous n’avions ni rapport ni protocole.

M^me LE PRÉSIDENT.- Les deux études sont in vitro ? Le Chef de Projet, pour la HAS.- Tout à fait.

M^me LE PRÉSIDENT.- Comme vous le dites, l’une n’était pas publiée et nous n’avions pas de protocole.

Le Chef de Projet, pour la HAS.- C’est cela.

M^me LE PRÉSIDENT.- Sur ce point-là, je propose aux membres de ne pas plus s’alourdir puisque nous avions les éléments et c’est conforme au Règlement intérieur.

Sur la demande de l’industriel, je ne me souviens plus si nous avions modifié l’indication par rapport à la demande.

Le Chef de Projet, pour la HAS.- Nous n’avions pas modifié l’indication par rapport à la demande.

M^me LE PRÉSIDENT.- Comme indication, ils ont revendiqué : « […] en prévention des infections per et postopératoires immédiates en cas de risque infectieux élevé. DAC doit être associé en

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extemporané […]. » Cela concerne des adultes. Ils proposaient dans le cadre d’une reprise ou de fracture ouverte.

Ils viennent de proposer de ne plus s’occuper des fractures ouvertes puisque l’étude ne comporte aucun cas de fracture ouverte. Est-ce bien cela ?

Le Chef de Projet, pour la HAS.- Tout à fait.

M^me LE PRÉSIDENT.- Je propose aux membres de la Commission de se pencher sur cette nouvelle indication, c’est-à-dire une restriction par rapport à la demande, pour savoir si vous souhaitez ou souhaiteriez changer d’avis en ne vous préoccupant que du cadre d’une reprise d’arthroplastie articulaire.

Je vous laisse la parole.

Pouvez-vous nous faire un rappel de l’étude ?

Le Chef de Projet, pour la HAS.- Il s’agit d’une étude contrôlée, randomisée, en ouvert, multicentrique, avec 190 patients dans chaque groupe. L’objectif était d’évaluer l’efficacité et la sécurité d’une utilisation de DAC dans la prévention des infections du site opératoire après une arthroplastie de hanche ou de genou. Les patients inclus devaient avoir une arthroplastie de hanche ou genou avec prothèse cimentée ou hybride.

Les critères d’inclusion regroupaient la primo-implantation et la reprise ; cette dernière correspondant à l’indication revendiquée. Il n’y avait pas de sélection dans les critères d’inclusion en fonction du risque infectieux élevé comme cela est mentionné dans la demande.

M. le P^r SAUTET.- Je suis étonné qu’il y ait marqué « prothèse cimentée » puisque par définition, le DAC se met sur des implants non cimentés.

Le Chef de Projet, pour la HAS.- C’est une erreur de ma part ; c’est bien « non cimenté ».

M. le P^r SAUTET.- L’hybride me convient, mais généralement il s’agit d’un cotyle non cimenté et une tige cimentée.

M^me LE PRÉSIDENT.- C’est bien non cimenté, donc nous sommes bien dans le cadre de l’indication revendiquée.

Le Chef de Projet, pour la HAS.- Oui, c’est exactement l’indication.

Dans les types de chirurgie, 30 % des patients correspondaient à une révision.

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Les antibiotiques étaient systématiquement associés en administration locale hors AMM avec le DAC. Pour 53 %, il s’agissait de vancomycine 5 % et de gentamicine à 3,2 %pour environ 37 %.

Cela correspond à la notice : entre 2 %et 5 %.

Le critère principal était l’infection du site opératoire. Il y avait 11 infections du site opératoire dans le groupe contrôle « prothèse non cimentée » vs 1 infection sur les 190 patients dans le groupe DAC. Il y avait une différence statistiquement significative.

Dans le sous-groupe des reprises, étudié a posteriori, il y avait 7 reprises dans le groupe contrôle pour 54 patients vs aucune reprise pour 52 patients dans le groupe DAC.

4 autres complications ont été rapportées dans le groupe DAC vs 5 dans le groupe contrôle.

Le critère principal était au niveau de toutes les arthroplasties, primaires ou de reprise pour 30 % des patients. Effectivement, le taux ISO du groupe contrôle était un peu supérieur à ce que nous pouvons voir dans les autres études.

Le suivi moyen était d’environ 14 mois. Des prothèses hybrides étaient incluses. Le choix d’utilisation de l’antibiotique systémique peropératoire était laissé à chaque centre sans analyse de sensibilité.

L’association d’antibiotique était systématique au niveau local hors AMM avec l’hydrogel DAC, avec majoritairement de la vancomycine 5 % et de la gentamicine à 3, 2 %. Il n’y avait pas d’observation du DAC seul dans cette étude.

M^me LE PRÉSIDENT.- Je vous remercie, c’est très clair.

Si je résume les propos, nous nous retrouvons dans une situation un peu complexe. On nous demande d’évaluer un dispositif médical, mais celui-ci est toujours utilisé, dans le cadre des études, comme le permet le marquage CE, avec des antibiotiques.

L’industriel est donc de réduire l’indication, « d’oublier » les fractures ouvertes et de ne garder que les reprises. Il s’agit bien de non cimenté et d’hybride.

Leur seconde proposition est de faire appel aux centres de référence des infections ostéo- articulaires complexes pour voir la question des différents antibiotiques.

Par rapport à tout cela, je vois qu’il y a plusieurs questions donc je vous passe la parole.

M. Le P^r LE FEUVRE.- Une comparaison a été faite entre DAC + antibiotique et ciment + antibiotique. Je voulais savoir si cette comparaison était pertinente parce qu’il me semble me souvenir que « ciment + antibiotique » avait le marquage CE. Pourriez-vous me confirmer ?

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Le Chef de Projet, pour la HAS.- Le ciment + antibiotique est un produit combiné ayant un marquage CE pour l’ensemble et les indications sont différentes.

M. le P^r SAUTET.- C’est un dispositif combiné c’est-à-dire que le chirurgien mélange la poudre pour réaliser le ciment PMMA que nous avons déjà vu ce matin. Le plus souvent, c’est de la gentamicine.

M. Le P^r LE FEUVRE.- On ne peut pas comparer les deux situations puisque « ciment + antibiotique » a le marquage CE alors que ce n’est pas le cas pour DAC + antibiotique.

Le Chef de Projet, pour la HAS.- Le problème réglementaire de l’AMM n’existe pas pour le ciment, puisque c’est « ciment + antibiotique » dans le même conditionnement pour le même marquage CE.

M^me LE PRÉSIDENT.- Je rappelle que la prescription hors AMM n’est pas interdite par la loi française. Le hors AMM est autorisé dans des conditions particulières que la loi expose, notamment avec des obligations par rapport aux patients qui doivent être informés que le médecin souhaite utiliser un médicament hors AMM.

La loi française n’interdit pas le hors AMM.

M^me le P^r DOUTRE.- Ma question était justement de savoir si nous avions le « droit » de prescrire un médicament dans une indication pour laquelle la voie d’administration n’avait pas l’AMM.

Vous venez de dire que oui.

M^me LE PRÉSIDENT.- Ces débats ont eu lieu en 2011 essentiellement avec l’affaire du Mediator.

Cela avait paru sur toutes les questions de prescription hors AMM puisque cela avait fait largement débat à l’époque.

Le choix en France n’a pas été d’interdire aux médecins de prescrire quoi que ce soit hors AMM.

En revanche, leurs obligations sont marquées dans la loi et les choses sont claires là-dessus, maintenant.

M^me le P^r DOUTRE.- Il y a deux choses : il y a peut-être des indications hors AMM et des voies d’administration hors AMM.

M^me LE PRÉSIDENT.- Nous sommes d’accord.

M^me le P^r DOUTRE.- Peut-être que cela marche pour tout.

M^me LE PRÉSIDENT.- À partir du moment où on est hors AMM… l’Autorisation de Mise sur le Marché concerne « l’ensemble » pour le médicament.

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M^me le P^r DOUTRE.- L’indication et sa voie d’administration.

M^me LE PRÉSIDENT.- Exactement, donc un ou plusieurs éléments peuvent être hors AMM.

M. le P^r CROCHET.- Dans l’indication, il a été ajouté « chez les patients avec risque infectieux élevé ». Or, dans l’étude Romano à laquelle nous nous référons à l’heure actuelle, il semble que cela a été proposé sans cette restriction-là. Quel intérêt avons-nous à garder cette restriction dans l’indication ?

D’autre part, si une modification était opérée, si j’ai bien compris, ils demandaient un encadrement. Y aurait-il un intérêt alors à le préciser : RCP CRIOAC et autres.

M^me LE PRÉSIDENT.- Effectivement, c’est à débattre. Nous pourrons en discuter et voir si des membres souhaitent changer et apporter des éléments.

Sur cette notion du risque infectieux élevé, Monsieur Sautet, celle-ci est-elle définie ?

M. le P^r SAUTET.- Non, le risque infectieux est lié à deux choses et tout d’abord au patient. On sait que le patient diabétique, le patient immunodéprimé par cancer ou autre, a un risque infectieux plus important. Dans la chirurgie de reprise, il y a systématiquement des taux d’infection plus importants. Et encore plus loin, la chirurgie oncologique, dont nous avons vu la semaine dernière avec AGLUNA que le risque infectieux devient extrêmement important, de l’ordre de 25 % à 30 %.

M^me COLLIGNON, pour la HAS.- Je voudrais revenir sur les questions de qualification et le point abordé sur les ciments, notamment à la gentamicine. La question de qualification repose, en général, sur l’action principale du produit. Si les ciments incorporant un antibiotique ont un statut de DM, cela signifie que l’action principale est celle du ciment et c’est de façon donc cela a été considéré. Nous ne savons pas quelle qualification il pourrait y avoir pour l’utilisation systématique du DAC avec antibiotiques puisque le marquage CE prévoit l’utilisation facultative de l’antibiotique.

Je voulais apporter une précision sur ce point qui peut vous éclairer sur ces questions de qualification.

Par ailleurs, il me semble que l’industriel, dans ses propositions, a recommandé – ce qui n’était pas dans son dossier de départ – une standardisation des protocoles. Sauf erreur de ma part, je crois que cela n’était pas standardisé, par conséquent, je ne sais pas sur quelles bases nous allons pouvoir émettre des sortes de protocoles standardisés sur la base des données apportées.

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M^me LE PRÉSIDENT.- Vous avez raison ; sur ce deuxième point, pour moi, les choses sont claires.

Nous voyons les propos de Monsieur Boyer : c’est en leur âme et conscience, si je peux dire, que les médecins choisissent les dosages donc la notion de protocole tombe à l’eau. Eux-mêmes l’ont dit, c’est du moins de cette façon que je l’ai compris.

Par ailleurs, effectivement, nous sommes là pour un dispositif médical, pour nous positionner sur un DM. Ce DM « doit » être utilisé, même si le marquage CE indique « peut », mais cela n’exclut pas le « doit » -. Ici, c’est « doit ». La question est de savoir quel est l’apport du DM lui-même par rapport au médicament. Il me semble qu’ils ont apporté certains éléments de réponse par rapport à l’administration différente – c’est du moins ce que j’ai compris – des antibiotiques. C’est le fait que ce soit avec le DAC, que ce soit différemment absorbé.

M^me COLLIGNON, pour la HAS.- Je pense que nous ne connaissons pas l’action principale puisque l’effet rapporté dans les études est observé avec les associations.

M^me LE PRÉSIDENT.- Nous avions déjà vu ce dossier dont le problème vient du fait que les études sont systématiquement avec des antibiotiques et qu’il est tout le temps utilisé avec des antibiotiques. Par conséquent, par définition, nous ne pouvons pas nous prononcer pour le DAC seul, puisque ce n’est pas le cas dans les études.

M^me le P^r DULY-BOUHANIK.- Concernant le hors AMM, nous avons tout à fait le droit, effectivement, mais il faut informer le patient du rapport-bénéfice/risque, lui dire s’il existe des alternatives thérapeutiques et nous engageons notre responsabilité de médecin juridique. Le fait que ce soit dans l’AMM est quand même mieux ; c’est ce que nous disons à nos étudiants.

Pour Alain Sautet, j’ai l’impression que la position des orthopédistes est nuancée, pour dire les choses comme cela, et j’aurais bien aimé que vous nous disiez, par rapport à Monsieur Boyer, si vous êtes sur la même longueur d’onde, s’il y a des nuances particulières pour nous éclairer dans notre décision. Merci.

M. le P^r SAUTET.- C’est un peu compliqué parce que la discussion que nous avons eue avec Boyer s’appelle une profession de foi. Il dit que c’est sûrement très bien ; il y en a eu 50 sur 3 ans, c’est ce qui ne fait que 15 par an avec les fractures et les prothèses. On sent qu’il y croit et qu’il y croit suffisamment pour avoir monté un PHRC qui a manifestement été accepté. Je pense qu’il est sincère. Cependant, le PHRC nous donnera une réponse, mais pas avant 3 ans ou 4 ans, voire 5 ans.

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M^me LE PRÉSIDENT.- En complément, Madame Duly, tout ce que vous avez dit sur le hors AMM est parfaitement exact, et je voulais apporter un élément. Sauf erreur de ma part, lorsqu’un médecin prescrit un médicament hors AMM, il n’est pas pris en charge par l’Assurance maladie.

M^me le P^r DULY-BOUHANIK.- Parfaitement.

M. le P^r SAUTET.- En pratique, beaucoup de médicaments sont donnés hors AMM. Le meilleur exemple – sans vouloir donner une préférence –, la Loxaparine est donnée très régulièrement en traumatologie, et pour l’instant aucune étude n’a été réalisée en traumatologie. Là, on est en plein hors AMM et c’est donné depuis plus de 15 ans et remboursé de la même manière.

M^me LE PRÉSIDENT.- Nous sommes dans des établissements de santé donc, de toute façon, ils peuvent utiliser le DAC avec ou sans antibiotique, comme cela a d’ailleurs été précisé. La question est celle de la prise en charge : D’un côté, c’est l’établissement de santé qui le prend en charge sur sa propre décision, sur ses deniers ou bien une partie est remboursée si c’est pris en charge dans le cadre de la LPP.

Dans ce cas là, DAC serait alors probablement pris en charge, mais je ne vois pas dans quel cadre les antibiotiques le seraient. Ils seraient pris en charge par l’établissement de santé, c’est une certitude si c’est un choix ; par contre, remboursé dans le cadre de l’Assurance maladie, je n’en suis pas convaincue.

M. le P^r SAUTET.- Ce qui coûte cher est le support, le DAC, et pas tellement 2 % d’antibiotiques.

M^me LE PRÉSIDENT.- Exactement. C’est la raison pour laquelle il joue là-dessus, d’ailleurs.

M. le P^r SAUTET.- Je pense que la proposition d’être encadré par une question systématique, un CRIOAC, paraît être une bonne idée parce que ces réunions pluridisciplinaires sont ce qui se fait de mieux actuellement pour la prise en charge de ces patients.

M^me LE PRÉSIDENT.- Pour vous, Monsieur Sautet, cela fait sauter la notion de risque infectieux élevé. Est-ce que le CRIOAC pourrait définir pour qui ce serait bon ou pas bon ? Monsieur Crochet a soulevé la question de savoir s’il fallait laisser le risque infectieux élevé dans l’indication ou pour ceux qui voudraient changer, l’indiquer dans un encadrement particulier.

M. le P^r SAUTET.- Je le mettrais dans un encadrement « CRIOAC » : montrer le dossier à un CRIOAC et sa validation pour justifier l’utilisation du DAC par un risque d’infectieux élevé.

M^me LE PRÉSIDENT.- Dans l’indication, vous laisseriez le terme « risque infectieux élevé », mais avec un encadrement qui fait que le CRIOAC le vérifie.

M. le P^r SAUTET.- Tout à fait.

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Le Chef de Projet, pour la HAS.- Je rappelle à la Commission que dans le marquage CE, même si effectivement le libre choix de l’antibiotique peut être intéressant, le marquage CE ne mentionne que la gentamicine et la vancomycine.

Par ailleurs, sur la discussion avec Monsieur Sautet concernant l’avis de Boyer pour le PHRC, les conclusions des 2 études fournies mentionnent que le besoin en cas de risque d’infectieux élevé, se retrouve en cas de fracture ouverte.

M. le D^r BÉNEZET.- Je suis dans le questionnement sur l’indication. Au travers des discussions et même de la présentation de l’industriel et des propos du Docteur Boyer, nous voyons que tantôt c’est pour la prévention des infections, tantôt sur la reprise de prothèse de hanche, tantôt les fractures fermées, tantôt les fractures ouvertes. Par ailleurs, Le PHRC porte sur des critères d’inclusion et des indications qui ne sont pas en rapport avec les indications sollicitées aujourd’hui pour ce DM.

Par conséquent, je trouve que nous n’avons pas, aujourd’hui, de mon point de vue, les éléments nous permettant de connaître les indications de ce dispositif.

M^me le P^r BOUSSON.- A-t-on une idée actuellement en France du nombre de centres d’orthopédie utilisant le DAC avec ou sans antibiotique ? Est-ce déjà utilisé couramment ou pas ?

M^me LE PRÉSIDENT.- Il avait l’air de dire que c’était dans 8 ou 9 centres au moins, de mémoire.

Le Chef de Projet, pour la HAS.- Je vérifie. Il me semble qu’ils ont dit qu’il y avait 9 centres.

M^me le P^r BOUSSON.- D’autre part, j’aimerais savoir si, actuellement, tous les services d’orthopédie ou au minimum les centres hospitalo-universitaires, ont des liens faciles avec le CRIOAC. Est-ce systématique ? Est-ce très facile ou pas ?

M. le P^r SAUTET.- Oui, l’accès au CRIOAC est très facile. Il n’y en a que 2 à l’Assistance publique : Ambroise Paré et le centre hospitalier Diaconesses Croix Saint-Simon.

Le recours au CRIOAC n’est pas systématique, mais se fait volontiers devant des infections récidivantes, des germes un peu particuliers ou des reconstructions difficiles.

M^me LE PRÉSIDENT.- Sur internet, il semble qu’il y en ait un petit peu partout : Tourcoing, Lille…

M. le P^r SAUTET.- Oui, la France est quadrillée par les CRIOAC ; il y en a dans tous les CHU et dans certains CH.

Le Chef de Projet, pour la HAS.- Je n’ai pas retrouvé le nombre de centres, mais le nombre d’unités vendues en France, à savoir : en 2019 et au total depuis 2014.

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M. le P^r SAUTET.- vendus, au moins l’ont été au CHU de Saint-Étienne.

M^me COLLIGNON, pour la HAS.- Dans la suite des questions à Alain Sautet, dans des situations de perspective de discussion avec un CRIOAC sur des situations de reprise en situation de risque infectieux, serait-il possible d’avoir recours au CRIOAC ? Cela élargirait les sollicitations qui vont arriver. Cela te semble-t-il faisable ?

M. le P^r SAUTET.- Oui, cela me semble faisable de demander l’avis du CRIOAC pour l’utilisation du DAC.

M. le P^r CORNU.- Nous avons vu que cela se faisait avec des prothèses cimentées + antibiotiques et dans ce cas particulier, c’est une prothèse non cimentée – c’est encore une question à notre collègue Alain Sautet – ; ce serait pour savoir s’il y a un avantage supplémentaire à utiliser, dans les cas qui nous ont été présentés, des prothèses non cimentées par rapport aux cimentées.

M^me LE PRÉSIDENT.- Il me semblait que c’était non cimenté partout.

M. le P^r CORNU.- Je sais, mais c’était pour savoir si le non cimenté pouvait avoir un avantage supplémentaire.

M. le P^r SAUTET.- Ce sont des histoires de stock osseux, de repousse ; les prothèses non cimentées sont souvent recouvertes d’hydroxyapatite qui est un ostéoconducteur, un ostéoinducteur donc en fonction de la qualité de l’os et de ce qu’il en reste, etc., le choix se fait entre les implants cimentés ou non cimentés. Néanmoins, le DAC ne va s’appliquer que sur les implants non cimentés.

M. le P^r CORNU.- J’ai bien compris, mais justement, dans les cas où il faudrait utiliser du non cimenté, l’adjonction d’antibiotique à l’hydrogel apporte-t-elle un plus ?

M. le P^r SAUTET.- C’est toute la question !

M. le P^r CORNU.- Je sais, mais c’est aussi pour savoir où est la pertinence de ce que nous évoquions tout à l’heure.

M. le P^r SAUTET.- Je n’ai pas la réponse.

M^me LE PRÉSIDENT.- Je pense que nous allons pouvoir nous diriger vers le vote. Je vais essayer de m’expliquer très clairement.

Dans un premier temps, nous allons nous positionner sur le maintien de l’avis, oui ou non.

Si la Commission vote « oui », vous maintenez l’avis et le SA insuffisant, mais nous nous gardons la possibilité d’une relecture du projet d’avis.

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Si vous votez « non », c’est un non-maintien de l’avis et nous nous dirigerions vers un nouveau vote pour revoir l’indication, etc.

Est-ce clair ?

Aucune demande d’intervention

M^me LE PRÉSIDENT.- Je passe au vote.

Non-maintien de l’avis : 9 voix Maintien de l’avis : 11 voix Abstention : 2

La Commission est sur un maintien de l’avis ; nous maintenons donc l’avis avec toutes ses conclusions. En revanche, nous relirons le projet d’avis et nous vous le resoumettrons pour adoption définitive le 22 septembre 2020. Est-ce bien cela, Madame Collignon ?

M^me COLLIGNON, pour la HAS.- C’est cela.

M^me LE PRÉSIDENT.- Ce dossier est donc partiellement clos, puisque nous allons y revenir ultérieurement.