Biomarqueurs en neuroimmunologie

P. H. Lalive

introduction

Les marqueurs biologiques en neuroimmunologie peuvent pro­

venir de différentes origines, incluant l’immunité cellulaire, humorale, les cytokines, mais également des constituants neu­

ronaux ou gliaux. Les biomarqueurs actuellement validés en pratique clinique ne concernent quasi exclusivement que les autoanticorps (auto­

Ac) dirigés contre des constituants endogènes physiologiques de nos propres tissus (antigènes du soi). Ils peuvent être la cause directe d’un processus pathologique (par blocage/activation fonctionnel direct d’un récepteur, par l’activation de la cascade du complément, ou via leur opsonisation, par les macrophages) ou être détectés comme un épiphénomène, voire une conséquence de celui­ci. La limita­

tion majeure concernant l’utilisation de ces biomarqueurs dans les maladies neu­

rologiques, comme dans d’autres maladies systémiques, réside dans la capacité à établir des valeurs précises de sensibilité et spécificité en fonction du syndrome neurologique prédéfini.¹ Cela dépend de plusieurs facteurs, incluant le type de matériel examiné (sérum, liquide céphalo­rachidien (LCR), biopsie), la technique de laboratoire utilisée pour la détection des anticorps (Ac), ainsi que la taille des échantillons de patients et contrôles analysés. Plusieurs de ces marqueurs sont hautement spécifiques et/ou sensibles pour certaines maladies inflammatoires du système nerveux et peuvent aider le clinicien à établir un diagnostic définitif, à évaluer le pronostic et à avoir un impact sur le choix thérapeutique. De plus, la reconnaissance récente de nouvelles entités neuroimmunologiques telles que les encéphalites et épilepsies auto­immmunes, ainsi que la redéfinition de certains syndromes grâce à la mise en évidence de nouvelles cibles antigéniques (par exemple : encéphalite à anti­VGKC vs anti­LGI1), nous obligent à constamment revoir la pertinence des biomarqueurs à disposition en clinique.

systèmenerveuxcentral

Sclérose en plaques

La sclérose en plaques (SEP) est la maladie démyélinisante et inflammatoire du système nerveux central (SNC) la plus fréquemment rencontrée dans nos régions Biomarkers in neuroimmunology

Biomarkers of clinical relevance are very im­

portant in the workup of patients presenting with neurological autoimmune diseases. Ner­

vous biopsy remains often the «gold stan­

dard procedure» but is limited in practice due to the risk of complication and insufficient yield. These biomarkers, most often auto­anti­

bodies, can be the direct cause of the neuro­

logical syndrome or be detected as an epi­

phenomenon of the pathogenic process. The detection of these biomarkers, when perfor­

med in well defined clinical conditions, may help the clinician to establish a definite diag­

nosis which may in turn facilitate the thera­

peutic decision. The purpose of this article is to review the biomarkers that are available in daily practice to investigate immune­media­

ted neurological conditions.

Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 860-6

La mise en évidence de biomarqueurs de relevance clinique a une importance essentielle dans la prise en charge des maladies neurologiques dysimmunes. Les biopsies n’étant que rarement effectuées en neurologie, ceci en raison du risque lié à la pro­

cédure et du rendement souvent discutable, la détection d’un biomarqueur spécifique est souvent le seul témoin biologique du processus pathogénique. Lorsque ces biomarqueurs sont recherchés dans le contexte d’un syndrome neurologique bien défini, ils peuvent aider le clinicien à établir un diagnostic de certitude, ce qui va influencer le choix thérapeutique dans de nombreux cas. Cet article fait la revue des marqueurs biologi­

ques de relevance clinique, validés et disponibles en pratique courante lors d’investigations d’affections neurologiques d’ori­

gine dysimmune.

Biomarqueurs ^{en neuro­}

immunologie

revue

Dr Patrice H. Lalive Service de neurologie

Département des neurosciences cliniques

Service de médecine de laboratoire Département de médecine génétique et de laboratoire

HUG, 1211 Genève 14 patrice.lalive@hcuge.ch

(prévalence environ 1,5/1000 habitants).¹ Malgré d’intenses programmes de recherche multicentriques, il n’existe pas à ce jour de biomarqueur spécifique de cette maladie. Cela s’explique en partie par l’hétérogénéité de la maladie, cer­

taines formes étant associées à une immunité cellulaire et humorale, ou exclusivement cellulaire alors que d’autres semblent plus directement liées à un processus dégénéra­

tif oligodendrocytaire.² Le meilleur test biologique actuel pour la SEP reste l’examen du LCR par isoéléctrofocalisa­

tion à la recherche d’une synthèse intrathécale spécifique d’Ac (distribution oligoclonale (DO), sensibilité de L 90%

pour la SEP). La présence d’une DO dans le LCR n’est ce­

pendant pas spécifique pour la SEP, et peut se retrouver dans de nombreuses autres conditions inflammatoires af­

fectant le SNC (tableau 1). Différents patterns d’anticorps peuvent être mis en évidence dans le LCR, toutefois seuls les patterns II et III signent la présence d’une vraie syn­

thèse intrathécale d’Ac (figure 1). Relevons que les critères diagnostiques actuels de la SEP ³ ne nécessitent pas forcé­

ment la réalisation d’un examen du LCR. Néanmoins, cet examen est fortement recommandé afin d’établir un diag­

nostic le plus sûr possible, d’autant que cette maladie reste considérée comme un diagnostic d’exclusion.

Neuromyélite optique

La neuromyélite optique (NMO) ou syndrome de Devic est une maladie démyélinisante sévère et récidivante du SNC touchant préférentiellement les nerfs optiques et la moelle épinière.^4,5 La mise en évidence d’un Ac anti­NMO ⁶

spécifiquement dirigé contre la barrière hémato­encépha­

lique et le canal à eau aquaporine­4 (AQP4),⁷ a permis de redéfinir les critères diag nostiques de la NMO et de classer cette maladie comme une channelopathie auto­immune.¹ Cet Ac a démontré son caractère pathogénique lors de trans­

fert passif au rat.^8,9 Grâce à un nouveau test utilisant des cellules transfectées à l’AQP4, la spécificité de la détection des anti­AQP4 pour la NMO atteint L 90%. Le diagnostic de NMO peut donc actuellement être établi à un stade pré­

coce de la maladie, ce qui permet une prise en charge thé­

rapeutique spé cifique, comme l’utilisation de traitement ciblant les lymphocytes B et la réponse humorale.¹⁰ La dé­

tection des Ac anti­NMO peut également se faire lors de myélite longitudinale trans verse extensive d’origine auto­

immune et prédit une évolution progressive par poussées, de moins bon pronostic.¹¹ De plus, la présence de cet Ac lors d’une névrite optique est un facteur prédictif de con­

version en NMO.¹² Le spec tre de la NMO s’est récemment étendu à des syndromes auto­immuns systémiques tou­

chant le SNC incluant les neuro­Sjogren et neuro­Lupus¹³ (figure 2).

Encéphalites auto-immunes

Si les encéphalites ont pendant longtemps été considé­

rées comme étant d’origine presque exclusivement infec­

tieuse ou paranéoplasique, le concept d’encéphalite d’ori­

gine auto­immune primaire s’est développé depuis peu de manière significative. Les encéphalites anti­VGKC/LGI1,

­NMDA/récepteur(/R), ­AMPA/R, ­GABA_B, et ­Glycine/R sont parmi les mieux décrites.¹⁴ Seules les deux premières en­

tités sont présentées ici.

Maladies/syndromes Incidence approximative de la présence d’une DO

dans le LCR (%)

Sclérose en plaques L 90

Panencéphalite sclérosante subaiguë 100

Neurosyphilis 95

Neuro-VIH 50-80

Neuro-Lyme 65-80

Neuro-Lupus 30-80

Neuro-Sjogren 75-90

Neuro-Behçet 20-50

Ataxie-télangiectasie 60

Vasculite primaire SNC (PACNS) Peut être positif

Harada’s meningitis-uveitis 60

Neuro-sarcoïdose 30-70

Encéphalite infectieuse (HSV, VZV…) 10-30 (souvent non persistante)

Adrénoleucodystrophie Elevé

Syndromes paranéoplasiques 10-50

Encéphalites auto-immunes Elevé

Epilepsies auto-immunes Elevé

Tableau 1. Diagnostic différentiel de la présence d’une distribution oligoclonale (DO) d’anticorps dans le liquide céphalo-rachidien (LCR)

Figure 1. Représentation des cinq patterns classi ques d’isoéléctrofocalisation du liquide céphalo-rachidien (LCR) à la recherche d’une distribution oligoclonale (DO) d’anticorps dans le LCR

CSF : liquide céphalo-rachidien (LCR) ; S : sérum.

Type 1 : absence de distribution oligoclonale (DO) dans le LCR ; Type 2 : synthèse intrathécale d’anticorps (Ac) (DO positive) ; Type 3 : idem type 2 mais certaines bandes se retrouvent également dans le LCR (DO positive) ; Type 4 : les bandes oligoclonales sont identiques dans le sang et le LCR (diffusion passive d’Ac du sérum dans le LCR, DO négative) ; Type 5 : détection d’une paraprotéine monoclonale dans le sérum avec diffusion passive dans le LCR (DO négative).

Seuls les types 2 et 3 signent une vraie synthèse intrathécale d’Ac (DO positive) dans le LCR.

6,5 pH 9,0

Type 1 Type 2

Type 3

Type 4

Type 5 CSF

S CSF

S CSF

S CSF

S CSF

S

Récemment, Dalmau et coll. ont décrit une cohorte ré­

trospective de 100 patients avec encéphalite à Ac anti- NMDA/R.¹⁵ 90% de ces patients sont des jeunes femmes (âge médian 23 ans) qui se présentent typiquement avec des symptômes psychiatriques aigus, vus dans les trois quarts des cas en première intention par des psychiatres.

Les autres symptômes incluent typiquement des crises d’épilepsie, des mouvements anormaux, une dysautonomie ainsi qu’une hypoventilation centrale pouvant évoluer par des troubles sévères de la vigilance, voire un coma. L’EEG et l’analyse du LCR sont pathologiques dans L 90% des cas alors que l’IRM n’est anormale que dans 55% des cas. Si une tumeur est trouvée dans environ 60% des cas (typique­

ment un tératome ovarien), les 40% restants sont attribués à une origine auto­immune primaire. Le meilleur pronostic con cerne les patients avec tumeur rapidement opérée. Les autres patients peuvent bénéficier d’une immunothérapie.

L’encéphalite à Ac anti-canaux potassiques (Voltage-gated po- tassium channel – VGKC) est une condition clinique qui fait partie du diagnostic différentiel de l’encéphalite limbique.¹⁶ L’origine est auto­immune dans 60­70% des cas et paranéo­

plasique dans les 20­30% restants. L’IRM cérébrale au début de la maladie révèle typiquement des modifications de si­

gnal dans la partie médiane des lobes temporaux et le LCR montre souvent une DO. Ces patients sont négatifs pour les Ac paranéoplasiques, ne montrent pas de signe de neuro­

myotonie (diagnostic différentiel : syndro me de Morvan) et ont habituellement une bonne réponse clinique à l’immu­

nothérapie. En 2010, Dalmau et coll. ont remis en doute la cible antigénique des «canaux potassi ques» de cette encé­

phalite. En effet, ils démontrent sur la base d’une cohorte de 57 patients avec encéphalite à anti­VGKC que ces Ac sont plutôt dirigés contre l’antigène nommé Leucine-rich, glioma- inactivated 1 (LGI1). Dalmau propose que le terme d’encé­

phalite limbique à anti­VGKC soit renommé encéphalite limbique à anti­LGI1 et classée comme encé phalopathie auto­immune synaptique.¹⁷

Epilepsies auto-immunes

La crise d’épilepsie est très souvent le premier symp­

tôme présenté par le patient avec une encéphalite d’ori­

gine auto­immune. Il peut s’agir de crise d’épilepsie isolée mais également d’une véritable épilepsie pharmaco­résis­

tante, le plus souvent dans le contexte d’encéphalopathie limbique non paranéoplasique. Les auto­Ac le plus souvent retrouvés sont les anti­NMDA/R, les anti­Glutamine acid de- carboxylase (anti­GAD) et les anti­VGKC^18,19 ainsi que, plus récemment, les anti­GABAB.²⁰

Syndromes paranéoplasiques neurologiques

Les syndromes paranéoplasiques neurologiques (SPN) sont la conséquence d’un processus dysimmun touchant le système nerveux, secondaire à un cancer systémique. Une suspicion de SPN se base sur : 1) le type de syndrome clini­

que (classique ou atypique) ; 2) les examens paracliniques incluant l’analyse du LCR (pléiocytose, augmentation des protéines, présence d’une DO, élévation de l’index IgG) et la recherche d’anomalies à l’IRM ou à l’électroneuromyo­

gramme (ENMG) ; 3) la mise en évidence d’Ac paranéopla­

siques ; 4) la démonstration d’un cancer et 5) l’exclusion d’autres étiologies. Les SPN les plus fréquents se présen­

tent sous des formes dites «classiques» et sont résumés dans le tableau 2. Les Ac anti­Hu, ­Ri, ­Yo, ­Tr, ­CV2/CRMP5,

­Ma2, et ­amphiphysine ont une spécificité élevée pour les SPN, alors que leur capacité de détection (Ac testés en bloc) est d’environ 50­60%. Cela signifie que dans près de la moitié des cas de SPN confirmés (syndrome clinique clas­

sique associé à la découverte d’une tumeur), aucun Ac para­

néoplasique n’est retrouvé. La pathogénicité de la plupart des Ac associés aux SPN n’a pas pu être démontrée. Dans 50% des SPN, le syndrome clinique précède la découverte de la tumeur et il est important de souligner que celle­ci peut être révélée jusqu’à quatre ans après le début du SPN (par l’examen clinique, CT­scan et/ou PET­scan répétés).

Figure 2. Spectre clinique de la neuromyélite optique

Syndromes Tumeurs Auto-anticorps

paranéoplasiques

Encéphalite limbique* • SCLC • Hu

• Testicule • Ma2

• Sein • CV2/CRMP5

• Hodgkin, thymome • Amphiphysine

Neuronopathie • SCLC • Hu

subaiguë sensitive • Sein, ovaires • CV2/CRMP5

• Sarcome, Hodgkin

Dégénérescence • Sein, ovaires • Yo, Hu

cérébelleuse • SCLC • Tr

• Hodgkin • CV2/CRMP5

Opsoclonus- • Poumons • Ri, Hu

myoclonus • Gynécologique, sein • Ma2

• Mélanome • Amphiphysine

• Histocytome

• Neuroblastome

Syndrome de Lambert- • SCLC • VGCC Eaton (LEMS)* • Thymome

Syndromes • Thymome • VGKC

d’hyperexcitabilité • SCLC, non SCLC nerveuse périphérique • Hodgkin

(PNH)* • Plasmocytome

Syndrome de la • Sein • GAD (cave : diabète) personne raide (SPS)* • Amphiphysine Tableau 2. Auto-anticorps et syndromes paranéo- plasiques

SCLC : carcinome pulmonaire à petites cellules.

* Peuvent être primairement auto-immuns (non paranéoplasiques).

Relevons également que les Ac paranéoplasiques ont plus de valeur pour indiquer la présence d’une tumeur sous­

jacente que le syndrome neurologique lui­même. Le trai­

tement d’un SPN est essentiellement basé sur la thérapie anti­tumorale et les traitements immunosuppresseurs sont la plupart du temps inefficaces, exception faite du syndro­

me de Lambert­Eaton (LEMS) et des syndromes d’hyper­

excitabilité nerveuse périphérique (PNH) qui peuvent être d’origine paranéoplasique et avoir une bonne réponse à l’immunothérapie. Notons également que les Ac paranéo­

plasiques se dosent dans le sang et que leur détection dans le LCR reste souvent difficile à interpréter (diffusion vs vraie synthèse intrathécale). Des nouvelles recomman­

dations pour le dépistage des patients avec suspicion de SPN (EFNS task force) viennent d’être publiées.²¹

Syndrome de la personne raide (Stiff-person syndrome – SPS)

Le syndrome de la personne raide (SPS) est typiquement associé à un enraidissement et à une rigidité musculaire progressive touchant préférentiellement la musculature axia­

le, une posture anormale (accentuation de la lordose lom­

baire) et des spasmes musculaires. L’étiologie peut être paranéoplasique (souvent cancer du sein) ou primairement auto­immune. Cette dernière condition peut être associée à un diabète ou à d’autres maladies auto­immunes systé­

miques.²² Les Ac anti­GAD sont typiquement associés au SPS non paranéoplasique. Il est cependant important de noter que les anti­GAD sont également fréquemment re­

trouvés dans le diabète sans SPS mais à des taux moins élevés. Quand un SPS est suspecté et que les anti­GAD sont négatifs, les Ac anti­amphiphysine devraient être tes­

tés (également souvent associés au cancer du sein).²² Les IVIG (immunoglobulines intraveineuses) ont été démon­

trées comme étant un traitement efficace du SPS dans une études clinique contrôlée.²³

systèmenerveuxpériphérique

Syndrome de Guillain-Barré

Le syndrome de Guillain­Barré (GBS), ou polyradiculo­

névrite inflammatoire, est considéré comme le prototype d’une maladie auto­immune postinfectieuse (mimicrie mo­

léculaire) dans laquelle le système immunitaire agresse la myéline et/ou les axones du système nerveux périphérique.

Les symptômes neurologiques débutent typiquement une à trois semaines après une infection virale ou bactérienne et sont caractérisés par une parésie et des troubles sensi­

tifs subaigus, progressifs et ascendants associés à une aré­

flexie, des douleurs ainsi que des troubles neurovégétatifs variés.²⁴ Le Campylobacter jejuni, le cytomégalovirus, le virus Epstein­Barr, le Mycoplasma pneumoniae, l’Haemophilus influenzae et le VIH sont les agents infectieux le plus souvent retrouvés.

Cependant, deux études multicentriques ont montré que la mise en évidence d’un agent infectieux n’était détermi­

née que dans l 15% des cas.^25,26 Le mode de présentation du GBS peut être très variable, raison pour laquelle il con­

viendrait plutôt de parler de syndromes au pluriel. Les neu­

ropathies motrices ou sensitivo­motrices de type axonale (AMAN/AMSAN) sont typiquement associées à des Ac de

type IgG, détectables dans le sérum, et dirigés contre les gangliosides (glycosphingolipides présents à la surface des membranes neuronales) comme le GM1 (64%), GM1b (66%), GD1a (45%) et GalNAc­GD1a (33%, AMAN seulement) (ta­

bleau 3). Au contraire, la polyneuropathie aiguë inflamma­

toire de type démyélinisante (AIDP, 90% des GBS dans nos régions) ainsi que sa variante chronique (CIDP) ne sont en général pas accompagnées d’auto­Ac détectables dans le sérum. D’autres variantes de GBS incluent la neuronopathie sensitive aiguë (ASN) qui peut être associée aux anti­GD1b et le syndrome de Miller­Fisher (MFS), dont la triade clini­

que comprend ataxie, ophtalmoplégie et hypo­aréflexie, et qui est typiquement associé à des anti­GQ1b (90%) ou plus rarement des anti­GT1a. Les anti­GT1a peuvent aussi être trouvés dans les formes plus rares de GBS avec présenta­

tion oropharyngée.²⁷ Exception faite du dosage des anti­

GQ1b Abs dans le syndrome de Miller­Fisher, la détection des anti­gangliosides a un intérêt clinique limité sur le plan du diagnostic des différentes formes de GBS. Globalement, l 50% des GBS sont associés à des Ac anti­gangliosides détectables.

Neuropathie motrice multifocale à bloc de conduction

La neuropathie motrice multifocale à bloc de conduction (NMM) est caractérisée par la présence de blocs de conduc­

tion moteurs multiples et asymétriques démontrés par l’élec­

trophysiologie.^28,29 La NMM est associée, dans environ 50%

des cas, à des anticorps anti­GM1 de type IgM.²⁹ Une réponse clinique favorable aux IVIG est en général observée.³⁰ Re­

levons que cette neuropathie peut mimer une maladie du motoneurone inférieur (type sclérose latérale amyotrophi­

que), ce qui renforce la nécessité d’établir un diagnostic de certitude d’une NMM.

Neuropathie dysautonomique auto-immune

La neuropathie dysautonomique auto­immune (AAN), également décrite comme ganglionopathie auto­immune dysautonomique ou pandysautonomie aiguë, se traduit par une dysfonction sévère du système nerveux autonome d’ori­

gine auto­immune. Les patients présentent typiquement des symptômes de dysfonction du système nerveux sympathi­

que (hypotension orthostatique et anhidrose), et parasym­

pathique (trouble du rythme cardiaque, sécheresse buccale, mydriase) ainsi que des troubles de la motilité gastro­in­

Syndromes de Guillain-Barré Auto-anticorps Polyradiculoneuropathie démyélinisante aiguë Inconnu inflammatoire (AIDP)

Neuropathie aiguë axonale motrice et sensitive GM1, GM1b, GD1a (AMSAN)

Neuropathie aiguë axonale motrice (AMAN) GM1, GM1b, GD1a, GalNac-GD1a Neuronopathie aiguë sensitive (ASN) GD1b

Syndrome de Miller-Fisher (MFS) GQ1b (85%), GT1a

Variante oropharyngée GT1a

Tableau 3. Auto-anticorps selon le type de syndrome de Guillain-Barré

testinale.³¹ Environ 50% des patients avec une AAN sont porteurs d’auto­Ac dirigés contre le récepteur neuronal ni­

cotinique à acétylcholine qui se situe dans les ganglions du système nerveux autonome (Ganglionic neuronal (Alpha3) AChR).³² Des améliorations cliniques suite à des plasmaphé­

rèses ³³ ou aux IVIG ont été décrites.

Neuropathie à anti-MAG

Chez L 70% des patients avec neuropathie à gammapa­

thie monoclonale IgM, des Ac spécifiques sont retrouvés.

Les anti-Myelin-associated glycoprotein (MAG) représentent L 50%, les autres auto­Ac le plus souvent détectés étant des anti­sulfatides et des anti­gangliosides.³⁴ La neuropa­

thie à anti­MAG est caractérisée par une atteinte démyéli­

nisante distale et symétrique, de type sensitivo­moteur, médiée par des Ac anti­MAG. La prévalence de cette neu­

ropathie chez des patients avec gammapathie monoclonale à IgM (qui ont bénéficié d’un examen neurologique) est de l’ordre de 30%. La vaste majorité de ces patients (75%) ont une gammapathie monoclonale de signification inconnue (MGUS), alors que les autres patients présentent fréquem­

ment des syndromes myélodysplasiques plus sévères in­

cluant lymphome, plasmocytome ou maladie de Walden­

ström.³⁵ La détection des anti­MAG peut précéder dans le temps la mise en évidence par immunoélectrophorèse dans le sang d’une gammapathie monoclonale. Relevons égale­

ment qu’une biopsie cutanée limitée a été récemment pro­

posée afin de visualiser par immunofluorescence la dépo­

sition des Ac anti­MAG sur les nerfs.^36,37 La neuropathie à anti­MAG est fréquemment résistante aux stéroïdes, aux plasmaphérèses/IVIG ainsi qu’aux immunosuppresseurs clas­

siques. Trois études dont une contre placebo ³⁸ ont montré que le rituximab (anticorps monoclonal anti­CD20 déplé­

tant les lymphocytes B circulants) constitue une alternative thérapeutique de choix qui peut se discuter en première intention chez ces patients.

Syndromes d’hyperexcitabilité nerveuse périphérique

Les syndromes d’hyperexcitabilité nerveuse périphérique (PNH) incluent le syndrome crampes­fasciculations (CFS), la neuromyotonie (syndrome d’Isaac)^39,40 et le syndrome de Morvan.⁴¹ Les Ac spécifiques identifiés dans ces condi­

tions sont dirigés contre les VGKC. 35% des PNH acquis et 85% des PNH associés à un thymome sont positifs pour cet Ac.^39,42 La détection de cet auto­Ac permet d’aider à diffé­

rencier les diverses origines des syndromes PNH (auto­im­

mune/paranéoplasique vs toxique/familiale/génétique). Le syndrome de Morvan associe des symptômes dysautono­

miques et encéphalitiques à ceux d’une neuromyotonie.

Ce syndrome a été associé à des anti­VGKC, mais sa faible prévalence rend l’évaluation de la spécificité et de la sen­

sibilité de ce test difficile.

jonctionneuromusculaire

Myasthénie grave

La myasthénie grave (MG) est le prototype de la mala­

die neurologique auto­immune secondaire à des auto­Ac­

pathogéniques. L’Ac dirigé contre le récepteur à l’acétylcho­

line (AChR) de la jonction neuromusculaire (post­synapti­

que) est un biomarqueur sérologique spécifique de la MG acquise. Les anti­AChR sont connus pour leurs propriétés pathogéniques via la fixation et l’internalisation des AChR ainsi que l’activation de la cascade du complément. Le trans­

fert passif des anti­AChR de l’homme à l’animal ou de la femme enceinte à son enfant (myasthénie néonatale) con­

firme le caractère pathogénique de ces Ac. Ces éléments démontrent formellement le caractère auto­immun de la pathogenèse de la MG selon les critères rigoureux de Rose- Witebsky.⁴³ Les anti­AChR sont donc spécifiques de la MG et leur sensibilité atteint 85% dans les formes généralisées et 50­75% dans les formes purement oculaires.^44,45 Les titres des anti­AChR varient beaucoup d’un patient à l’autre et ne permettent pas de prédire la sévérité de la maladie, bien que les formes purement oculaires aient tendance à avoir des titres plutôt bas. Les faux positifs sont exceptionnels.

Les Ac anti­tyrosine kinase spécifiques du muscle (MuSK) ont été plus récemment découverts et comportent plusieurs intérêts cliniques dont celui d’être présents seulement chez les patients avec MG séronégative pour les anti­AChR.⁴⁶ Si seulement 5% de patients avec une MG sont positifs, jus­

qu’à 45% des patients anti­AChR négatifs sont anti­MuSK positifs.⁴⁷ En plus, les anti­MuSK sont souvent associés à des présentations cliniques atypiques incluant des attein­

tes bulbaires ou faciales, pouvant toucher la musculature du cou, des épaules et éventuellement des atteintes respira­

toires. Ces patients sont souvent plus difficiles à stabiliser sur le plan thérapeutique. Contrairement aux anti­AChR, la pathogénicité des Ac anti­MuSK n’est pas démontrée. La combinaison du dosage des anti­AChR et des anti­MuSK peut donc être considérée comme hautement spécifique et sensible pour exclure ou confirmer une MG généralisée.

D’autres auto­Ac peuvent être dosés dans la MG, notam­

ment ceux dirigés contre des constituants musculaires. Les anti­muscles striés incluent les anti­StrAb, les anti­muscles striés intracellulaires (anti­titine) ainsi que les anti­ryano­

dine. Les anti­StrAb sont présents dans 30% des MG et sont typiquement associés à la présence d’un thymome (80%), mais sont aussi détectables chez 24% des patients avec thymome sans MG.⁴⁵ Cet Ac est considéré comme un mar­

queur utile de thymome chez les patients avec MG de l 40 ans. Les Ac anti­titine sont détectés dans 95% des MG avec thymome mais sont également présents chez 50% des pa­

tients âgés avec MG sans thymome.⁴⁸ Enfin les Ac anti­rya­

nodine sont présents dans 50­75% des MG avec thymome et sont souvent associés à des thymomes malins.⁴⁹ Les pa­

tients avec anti­titine ou anti­ryanodine ont tendance à dé­

velopper une maladie plus sévère et à répondre moins bien aux traitements.⁵⁰ La combinaison des Ac anti­muscles striés peut être utile afin de prédire la présence d’un thy­

mome, principalement chez les patients jeunes. Néanmoins, la valeur ajoutée du dosage de ces Ac pour la recherche d’un thymome, par rapport à un CT­scan thoracique (effectué dans le bilan de base d’une MG) reste discutable.

Syndrome de Lambert-Eaton

Le syndrome de Lambert­Eaton (LEMS) est une maladie auto­immune touchant la jonction neuromusculaire présy­

naptique et se caractérise cliniquement par une parésie

fluctuante intéressant préférentiellement les ceintures sca­

pulaires et pelviennes. L’ENMG est l’examen de choix pour établir le diagnostic en montrant un incrément (au lieu du décrément typique de la MG) à la stimulation répétitive.

85% des LEMS ont des Ac dirigés contre les canaux calci­

ques de type P/Q­type voltage gated calcium channel (VGCC).⁵¹ 60% des LEMS sont paranéoplasi ques (P­LEMS), essentiel­

lement associés au carcinome pul monaire à petites cellu­

les (SCLC) qui est connu pour exprimer les VGCC à la surface des cellules tumorales.^52,53 La présence d’un thymome est également fréquemment associée au LEMS. 40% des LEMS sont non paranéoplasiques (NP­LEMS) et le titre d’anti­

VGCC ne permet pas de différencier une P­LEMS d’une NP­

LEMS.

conclusion

Le dosage de biomarqueurs en neuroimmunologie fait partie intégrante de la prise en charge des maladies neu­

rologiques à consonance dysimmune, et est en constante évolution. Pour une interprétation optimale des résultats, ces biomarqueurs doivent être testés dans des situations cliniques ou paracliniques suggestives, tout en gardant en mémoire que la sensibilité et la spécificité de ces tests doivent être appréciées en relation avec un syndrome cli­

nique spécifique. Certains de ces biomarqueurs, essentiel­

lement des auto­Ac, peuvent être utiles pour confirmer ou

exclure une affection neurologique particulière (exemples : PNS, MG, LEMS, neuropathie à anti­MAG, DO dans la SEP), pour différencier des variantes de maladie (NMO vs SEP) et, également, pour détecter des syndromes cliniques nou­

vellement décrits (encéphalite à anti­VGKC/LGI1, anti­

NMDA). La détection de ces biomarqueurs permet souvent d’établir un diagnostic de certitude (tableau 4), de mieux évaluer le pronostic et surtout d’adapter des stratégies thérapeutiques spécifiques comme, par exemple, l’utilisa­

tion d’une immunothérapie ciblant préférentiellement la réponse inflammatoire de type cellulaire ou humorale.

Implications pratiques

De nombreux auto-anticorps sériques mesurables en routine sont hautement spécifiques de certaines maladies neurologi- ques d’origine dysimmune. Ils permettent souvent de confir- mer le diagnostic présumé et d’offrir une thérapeutique ciblée La présence d’une distribution oligoclonale (synthèse intra- thécale d’anticorps) dans le liquide céphalo-rachidien de pa- tients avec une sclérose en plaques (SEP) est un test sensible (L 90%) mais non spécifique. Il n’y a actuellement aucun test biologique ou paraclinique spécifique de la SEP, ce diagnostic reste donc un diagnostic d’exclusion

Mis à part les anti-GQ1b IgG, qui sont retrouvés dans 90%

des syndromes de Miller-Fisher (MFS), et les anti-GM1 IgM retrouvés dans environ 50% des neuropathies motrices mul- tifocales à bloc de conduction (MMN), le dosage des anti- gangliosides dans les syndromes de Guillain-Barré n’aide que rarement au diagnostic final

La détection des anti-NMO/AQP4 a permis de définir un spectre de maladies démyélinisantes du système nerveux cen- tral (SNC) qui se différencie de la SEP

Le dosage des anti-AChR associés aux anti-MuSK permet de confirmer le diagnostic de myasthénie grave de forme géné- ralisée dans L 90% des cas

La détection d’auto-anticorps associés à un syndrome para- néoplasique précède la découverte d’une tumeur dans L 50%

des cas. En conséquence, lors de suspicion d’un syndrome paranéoplasique en l’absence de tumeur détectable, la recher- che d’une origine oncologique doit être poursuivie durant plusieurs années

Le concept d’encéphalite auto-immune primaire (non virale, non paranéoplasique) s’est récemment développé grâce à la mise en évidence de nombreux auto-anticorps dirigés contre des antigènes présents dans le SNC

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Syndromes neurologiques Auto-anticorps Fréquence Myasthénie grave généralisée a-AChR p 85%

a-MuSK p 45% des formes AChR nég.

Myasthénie grave oculaire a-AChR p 50-70%

Neuropathie motrice a-GM1 (IgM) p 50%

multifocale à bloc de conduction (MMN)

Neuropathie à gammapathie a-MAG p 30%

monoclonale IgM

Syndrome de Lambert-Eaton a-VGCC p 85%

(LEMS)

Syndromes d’hyperexcitabilité a-VGKC p 35%

nerveuse périphérique (PNH) (85% si thymome) Neuropathie dysautonomique a-ganglionic neuronal p 50%

auto-immune (AAN) (Alpha3) AChR

Neuromyélite optique (NMO) a-AQP4 p 90%

Tableau 4. Résumé des principaux auto-anticorps avec implication clinique en neurologie

(Syndromes paranéoplasiques : voir tableau 2).

1 Lalive P. Autoantibodies in inflammatory demyelina- ting diseases of the central nervous system. Swiss Med Wkly 2008;138:692-707.

2 Lucchinetti C, Bruck W, Parisi J, et al. Heteroge- neity of multiple sclerosis lesions : Implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol 2000;47:

707-17.

3 Polman CH, Reingold SC, Edan G, et al. Diagnostic

criteria for multiple sclerosis : 2005 revisions to the

«McDonald Criteria». Ann Neurol 2005;58:840-6.

4 Lalive PH, Perrin L, Chofflon M. Neuromyelitis op- tica/Devic’s syndrome : New perspectives. Rev Med Suisse 2007;3:950-5.

5 Wingerchuk DM, Lennon VA, Lucchinetti CF, et al.

The spectrum of neuromyelitis optica. Lancet Neurol 2007;6:805-15.

6 Lennon VA, Wingerchuk DM, Kryzer TJ, et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica : Distinction from multiple sclerosis. Lancet 2004;364:

2106-12.

7 Lennon VA, Kryzer TJ, Pittock SJ, Verkman AS, Hinson SR. IgG marker of optic-spinal multiple sclero- sis binds to the aquaporin-4 water channel. J Exp Med 2005;202:473-7.

Bibliographie

8 Bradl M, Misu T, Takahashi T, et al. Neuromyelitis optica : Pathogenicity of patient immunoglobulin in vivo.

Ann Neurol 2009;66:630-43.

9 Bennett JL, Lam C, Kalluri SR, et al. Intrathecal pa- thogenic anti-aquaporin-4 antibodies in early neuromye- litis optica. Ann Neurol 2009;66:617-29.

10 Cree BA, Lamb S, Morgan K, et al. An open label study of the effects of rituximab in neuromyelitis optica.

Neurology 2005;64:1270-2.

11 Weinshenker BG, Wingerchuk DM, Vukusic S, et al. Neuromyelitis optica IgG predicts relapse after lon- gitudinally extensive transverse myelitis. Ann Neurol 2006;59:566-9.

12 Matiello M, Lennon VA, Jacob A, et al. NMO-IgG predicts the outcome of recurrent optic neuritis. Neu- rology 2008;70:2197-200.

13 ** Pittock SJ, Lennon VA, de Seze J, et al. Neuro- myelitis optica and non organ-specific autoimmunity.

Arch Neurol 2008;65:78-83.

14 ** Graus F, Saiz A, Dalmau J. Antibodies and neu- ronal autoimmune disorders of the CNS. J Neurol 2010;257:509-17.

15 * Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, et al. Anti- NMDA-receptor encephalitis : Case series and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2008;7:1091-8.

16 Vincent A, Buckley C, Schott JM, et al. Potassium channel antibody-associated encephalopathy : A poten- tially immunotherapy-responsive form of limbic ence- phalitis. Brain 2004;127:701-12.

17 * Lai M, Huijbers MG, Lancaster E, et al. Investiga- tion of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis pre- viously attributed to potassium channels : A case series.

Lancet Neurol 2010;9:776-85.

18 Seeck M, Zacharia A, Rossetti AO. Autoimmune epilepsy. Rev Med Suisse 2010;6:925-9.

19 ** Vincent A, Irani SR, Lang B. The growing reco- gnition of immunotherapy-responsive seizure disorders with autoantibodies to specific neuronal proteins. Curr Opin Neurol 2010;23:144-50.

20 Lancaster E, Lai M, Peng X, et al. Antibodies to the GABA(B) receptor in limbic encephalitis with seizures : Case series and characterisation of the antigen. Lancet Neurol 2010;9:67-76.

21 * Titulaer MJ, Soffietti R, Dalmau J, et al. Screening for tumours in paraneoplastic syndromes : Report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2011;18:19-e3.

22 Wessig C, Klein R, Schneider MF, et al. Neuropa- thology and binding studies in anti-amphiphysin-asso- ciated stiff-person syndrome. Neurology 2003;61:195-8.

23 Dalakas MC, Fujii M, Li M, et al. High-dose intrave- nous immune globulin for stiff-person syndrome. N Engl

J Med 2001;345:1870-6.

24 van Doorn PA, Ruts L, Jacobs BC. Clinical features, pathogenesis, and treatment of Guillain-Barre syndrome.

Lancet Neurol 2008;7:939-50.

25 Van Koningsveld R, Van Doorn PA, Schmitz PI, Ang CW, Van der Meche FG. Mild forms of Guillain- Barre syndrome in an epidemiologic survey in The Netherlands. Neurology 2000;54:620-5.

26 Hadden RD, Karch H, Hartung HP, et al. Preceding infections, immune factors, and outcome in Guillain- Barre syndrome. Neurology 2001;56:758-65.

27 Hughes RA, Cornblath DR. Guillain-Barre syndro- me. Lancet 2005;366:1653-66.

28 Roth G, Rohr J, Magistris MR, Ochsner F. Motor neuropathy with proximal multifocal persistent conduc- tion block, fasciculations and myokymia. Evolution to tetraplegia. Eur Neurol 1986;25:416-23.

29 Leger JM, Behin A. Multifocal motor neuropathy.

Curr Opin Neurol 2005;18:567-73.

30 Van Asseldonk JT, Franssen H, Van den Berg-Vos RM, Wokke JH, Van den Berg LH. Multifocal motor neuropathy. Lancet Neurol 2005;4:309-19.

31 Wang Z, Low PA, Jordan J, et al. Autoimmune auto- nomic ganglionopathy : IgG effects on ganglionic acetyl- choline receptor current. Neurology 2007;68: 1917-21.

32 Vernino S, Low PA, Fealey RD, et al. Autoantibo- dies to ganglionic acetylcholine receptors in autoimmune autonomic neuropathies. N Engl J Med 2000; 343:847- 55.

33 Schroeder C, Vernino S, Birkenfeld AL, et al. Plasma exchange for primary autoimmune autonomic failure.

N Engl J Med 2005;353:1585-90.

34 Caudie C, Vial C, Petiot P, et al. Monoclonal IgM autoantibody activity vis-a-vis glycoconjugates of peri- pheral nerves : apropos of 112 cases. Ann Biol Clin (Paris) 2001;59:567-77.

35 Steck AJ, Stalder AK, Renaud S. Anti-myelin-asso- ciated glycoprotein neuropathy. Curr Opin Neurol 2006;19:458-63.

36 Lombardi R, Erne B, Lauria G, et al. IgM deposits on skin nerves in anti-myelin-associated glycoprotein neuropathy. Ann Neurol 2005;57:180-7.

37 Stalder AK, Erne B, Reimann R, et al. Immunoglo- bulin M deposition in cutaneous nerves of anti-myelin- associated glycoprotein polyneuropathy patients cor- relates with axonal degeneration. J Neuropathol Exp Neurol 2009;68:148-58.

38 * Dalakas MC, Rakocevic G, Salajegheh M, et al.

Placebo-controlled trial of rituximab in IgM anti-mye- lin-associated glycoprotein antibody demyelinating neuropathy. Ann Neurol 2009;65:286-93.

39 Hart IK, Maddison P, Newsom-Davis J, Vincent A, Mills KR. Phenotypic variants of autoimmune peripheral nerve hyperexcitability. Brain 2002;125:1887-95.

40 Vernino S, Lennon VA. Ion channel and striational antibodies define a continuum of autoimmune neuro- muscular hyperexcitability. Muscle Nerve 2002;26:702- 7.

41 Lee EK, Maselli RA, Ellis WG, Agius MA. Morvan’s fibrillary chorea : A paraneoplastic manifestation of thy- moma. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;65:857-62.

42 Mygland A, Vincent A, Newsom-Davis J, et al. Auto- antibodies in thymoma-associated myasthenia gravis with myositis or neuromyotonia. Arch Neurol 2000;57:

527-31.

43 Rose NR, Bona C. Defining criteria for autoimmune diseases (Witebsky’s postulates revisited). Immunol To- day 1993;14:426-30.

44 Vincent A, Newsom-Davis J. Acetylcholine receptor antibody as a diagnostic test for myasthenia gravis : Re- sults in 153 validated cases and 2967 diagnostic assays.

J Neurol Neurosurg Psychiatry 1985;48:1246-52.

45 Drachman DB. Myasthenia gravis. N Engl J Med 1994;330:1797-810.

46 Hoch W, McConville J, Helms S, et al. Auto-anti- bodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without acetylcholine receptor antibodies. Nat Med 2001;7:365-8.

47 McConville J, Farrugia ME, Beeson D, et al. Detec- tion and characterization of MuSK antibodies in sero- negative myasthenia gravis. Ann Neurol 2004;55:580-4.

48 Skeie GO, Mygland A, Aarli JA, Gilhus NE. Titin anti- bodies in patients with late onset myasthenia gravis : Clinical correlations. Autoimmunity 1995;20:99-104.

49 Skeie GO, Lunde PK, Sejersted OM, et al. Auto- immunity against the ryanodine receptor in myasthenia gravis. Acta Physiol Scand 2001;171:379-84.

50 Romi F, Skeie GO, Aarli JA, Gilhus NE. The seve- rity of myasthenia gravis correlates with the serum concentration of titin and ryanodine receptor antibo- dies. Arch Neurol 2000;57:1596-600.

51 Newsom-Davis J. Lambert-Eaton myasthenic syn- drome. Rev Neurol (Paris) 2004;160:177-80.

52 O’Neill JH, Murray NM, Newsom-Davis J. The Lambert-Eaton myasthenic syndrome. A review of 50 cases. Brain 1988;111(Pt 3):577-96.

53 Tim RW, Massey JM, Sanders DB. Lambert-Eaton myasthenic syndrome : Electrodiagnostic findings and response to treatment. Neurology 2000;54:2176-8.

* à lire

** à lire absolument