Comment prescrire et surveiller un traitement systémique ?

36 | La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier-février 2017

DOSSIER

Nouvelles approches dans le traitement du CHC

Comment prescrire

et surveiller un traitement systémique ?

How to prescribe and follow-up a systemic treatment?

Jean-Luc Raoul*

* Département d’oncologie médicale, institut Paoli-Calmettes, Marseille.

L

Le sorafénib, un inhibiteur de multiples kinases à action antiangiogène et antiproliférative, est à l’heure actuelle le seul traitement systémique ayant fait preuve de son efficacité dans les CHC avancés (1, 2). La mise en œuvre, le suivi et les règles d’arrêt de ce traitement onéreux (3 426 euros/mois) et potentiellement toxique méritent d’être précisés, car des conseils initiaux, un bon suivi et le respect des règles de prescription en améliorent la tolérance et, certainement, l’efficacité. Cet article présente les règles classiques d’utilisation ainsi que certaines modalités plus personnelles de l’auteur.

Indications, prescription et mise en route du traitement

Les indications de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) sont très larges (traitement du carcinome hépatocellulaire), mais les indications idéales sont celles de l’essai SHARP (2), reprises par les sociétés savantes (1) et la commission de transparence de la Haute Autorité de santé : CHC non éligible pour un autre traitement (ou après son échec), de stade avancé selon la classification de la BCLC, en première ligne de traitement systémique,

sur une cirrhose bien compensée (stade de Child- Pugh A), chez un patient à l’état général correct (PS 0-2), sans anomalie majeure de l’hémogramme, sans insuf fisance rénale, avec une espérance de vie supérieure à 3 mois. Il est conseillé d’éviter ce trai- tement chez les patients à haut risque cardiovas- culaire (coronaro pathie ou hypertension artérielle non contrôlées). La décision de prescription doit être prise après discussion en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) spécialisée, et la prescrip- tion est limitée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie et aux médecins compétents en onco- logie. Au bilan sanguin initial statuant sur le stade de l’hépatopathie (albumine, INR [International Norma- lized Ratio], bilirubine, transaminases, phosphatases alcalines, recherches étiologiques le cas échéant) et de la maladie tumorale (tomodensitométrie quadri- phasique thoraco-abdomino-pelvienne, dosage de l’α-fœtoprotéine), il est raisonnable d’associer une numération formule sanguine et un dosage ionique (incluant le phosphore et le magnésium).

La posologie de départ est de 800 mg/j en 2 prises de 2 comprimés (avec le repas ou 1 h avant ; dans le cas d’un repas gras, 2 h après) séparées de 12 heures.

Elle n’est pas différente en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. Il faut vérifier l’absence de prise concomitante d’inducteurs enzymatiques médi- camenteux (notamment phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, dexaméthasone), imposer certains interdits alimentaires (notamment le jus de pamplemousse, le jus d’orange sanguine, les tisanes de millepertuis) et faire attention à cer- taines associa tions médicamenteuses (anticoagu- lants oraux, digoxine, autres anticancéreux, etc.).

Il ne semble pas y avoir de particularités pharmaco- cinétiques ethniques, malgré l’impression d’une plus mauvaise tolérance dans les séries japonaises.

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Points forts

» Le sorafénib est le seul traitement systémique à avoir démontré son efficacité dans le carcinome hépatocellulaire (CHC).

» Le profil de tolérance est inhabituel, mais la majorité des toxicités peuvent être prévenues ou traitées, notamment en adaptant la dose, la posologie pleine pouvant être reprise après l’atténuation de la toxicité.

» L’efficacité du sorafénib ne s’apprécie pas sur la mesure de la taille tumorale, une réponse étant excep- tionnelle ; il s’agit plutôt d’un traitement contrôlant la maladie : l’appréciation plus fine de son efficacité en imagerie est complexe et se fonde sur la vascularisation tumorale à la phase artérielle.

» Ce traitement sera poursuivi jusqu’à intolérance ou progression clinique et en imagerie.

Mots-clés

Carcinome hépatocellulaire Sorafénib

Prévention des effets indésirables

Imagerie

Highlights

»Sorafenib is the only systemic treatment with demonstrated efficacy in hepatocellular car- cinoma (HCC).

»The safety profile is unusual but most side effects can be prevented or treated by dose adaptation.

»Efficacy must not be assessed only on tumor size but also on tumor vascularization on arte- rial phase of CT-scan.

»Sorafenib must be continued until intolerance or clinical and imaging progression.

Keywords

Hepatocellular carcinoma Sorafenib

Side effects Medical imaging Il est important de présenter au patient les princi-

paux effets indésirables et de lui donner les moyens de les prévenir ou de les atténuer. Les plus précoces, qui surviennent dès les premières semaines (voire les premiers jours), sont les toxicités cutanées, domi- nées par le syndrome main-pied (SMP), la diarrhée et la fatigue ; habituellement, l’hyper tension artérielle et les complications vasculaires n’apparaissent pas avant plusieurs mois. Le SMP défini par des érythro- dysesthésies palmoplantaires parfois responsables de larges décollements cutanés, essentiellement au niveau des zones de contact et des points d’appui, ou de fissures, peut rapidement devenir très invali- dant et justifie des mesures préventives : pédicurie

“légère” et pommades à l’urée (2) [30 ou 50 %] ou à l’acide salicylique (2 à 6 %) quelques jours avant de commencer le traitement pour faire disparaître les zones cornées, notamment plantaires (au niveau des points d’appui). Ces mesures seront complétées par quelques recommandations : éviter les chaussures trop serrées, les marches prolongées, la chaleur, porter des chaussettes en coton et, éventuellement, des semelles absorbant les chocs, poursuivre les émollients (pommades à l’urée à 10 ou 5 % × 3/j) sur les mains et les pieds les premières semaines.

Un rash généralisé et des dysesthésies prurigineuses du cuir chevelu sont possibles, et il est raisonnable de demander au patient d’éviter l’exposition solaire les premières semaines et de limiter la fréquence des douches et des produits d’hygiène agressifs ; si l’alopécie est rare, les cheveux deviennent parfois frisés. Les troubles digestifs sont plus souvent repré- sentés par le fractionnement de selles molles que par une véritable diarrhée et peuvent s’associer à des ballonnements et à des nausées ; de la diosmec- tite (éventuellement à prendre à long terme) et, si nécessaire, du lopéramide (2 ou 3 gélules/j) seront prescrits avant le début du traitement, et des règles diététiques simples seront données : boire abon- damment, privilégier les aliments pauvres en fibres, limiter les épices, le café, le lait, les légumes crus, etc. Il faudra prévenir le patient que la fatigue est fréquente et que son interprétation est complexe, car, si elle peut être due à la maladie, elle peut aussi être un effet du traitement : il faut donc lui conseiller de limiter son activité et de “se préserver”. L’anorexie est également fréquente ; elle justifie des conseils

hygiénodiététiques initiaux : multiplication des prises alimentaires, et éventuellement adjonction de compléments alimentaires oraux. Les douleurs, notamment articulaires ou musculaires, sont pos- sibles (il sera prescrit au patient du paracétamol, sans dépasser 2 g/j) ; les complications hémor- ragiques sévères n’étaient pas plus fréquentes que sous placebo dans l’essai princeps. Les patients et leur famille doivent également savoir que la voix peut devenir rauque (raucité). Les complications vas- culaires, rares en cas de CHC, justifient néanmoins un autocontrôle tensionnel et des précautions en cas de pathologie artérielle sévère. En cas d’intervention mineure, une interruption du sorafénib 3 à 5 jours avant et après le geste semble suffisante. Enfin, il faudra dire au patient de tenir le médicament hors de la portée des enfants et de le conserver dans un endroit dont la température ne dépasse pas 25 °C.

Surveillance du traitement

Il est important de revoir le patient 14 puis 28 jours après le début du traitement par sorafénib (examen, interrogatoire alimentaire simple, pesée, numération sanguine, ionogramme avec phosphore et magné- sium) pour vérifier la tolérance immédiate et rap- peler les règles d’utilisation. Il semble également indispensable de revoir le patient au bout du deu- xième mois puis, si la tolérance est bonne, tous les 2 mois. Une consultation infirmière avant la consul- tation médicale ou par contact téléphonique entre 2 consultations médicales est un apport majeur. Ces consultations seront précédées d’un bilan sanguin (numération sanguine, ionogramme avec phosphore, albumine, bilirubine, taux de prothrombine, trans- aminases et phosphatases alcalines) ; un dosage de la thyréostimuline peut être proposé à un rythme trimestriel. L’hypophosphatémie, fréquente (2), est parfois sévère (de grade 3 dans 11 % des cas) et doit toujours être corrigée.

Le suivi spécifique de la maladie tumorale est com- plexe à définir. Un scanner avec injection de produit de contraste à 2 mois est raisonnable. Ensuite, un rythme de suivi trimestriel, adapté selon l’aspect cli- nique (la durée médiane du traitement est inférieure à 6 mois), pourrait être suffisant. En effet, ce traite-

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DOSSIER

Nouvelles approches

dans le traitement du CHC Carcinome hépatocellulaire : comment prescrire et surveiller un traitement systémique ?

Sorafénib 800 mg/j 2 mois

Figure. Coupes scanner avec injection de produit de contraste d’un patient porteur d’un volumineux carcinome hépatocellulaire, avant traitement (à gauche) et après 2 mois de sorafénib (à droite). Il est à noter que, dans ce cas caricatural, la taille de la tumeur reste grossièrement stable mais que la tumeur devient presque avasculaire, ce qui traduit l’efficacité du traitement.

ment n’entraîne une réduction de la tumeur que dans 2 à 3 % des cas [2, 3] ; on notera plus souvent une diminution de taille de la partie hypervascularisée à la phase artérielle, mais cela est difficile à quan- tifier, et le sorafénib (figure) doit, selon les critères de l’essai SHARP, être poursuivi jusqu’à toxicité ou progression tumorale et dégradation clinique. Une progression tumorale modérée, appréciée selon les critères de mesure usuels, ne justifie pas l’arrêt du traitement si les données cliniques restent satisfai- santes, ce d’autant que dans certains cas (les cancers du rein), la croissance tumorale au moment de la progression accélère après l’arrêt du sorafénib (3).

La place du dosage de l’α-fœtoprotéine est discu- table (2) ; une diminution nette d’un taux initiale- ment élevé serait de bon pronostic, son élévation est d’interprétation plus complexe et ne justifie pas l’arrêt du traitement.

Gestion des effets indésirables

En cas de survenue de SMP sévère, il faut diminuer la posologie du sorafénib à 400 mg/j, voire inter- rompre le traitement en renforçant les soins locaux (dermo corticoïdes forts, parfois avec pansements occlusifs ; en cas de douleurs intenses : patch de lidocaïne) jusqu’à l’amélioration, puis reprendre progressivement le traitement jusqu’à pleine dose lorsque l’amélioration est nette. Si le SMP récidive rapidement, recommencer, mais envisager de main- tenir la dose de sorafénib à 400 mg/j. En cas de lésion sévères, notamment avec gros décollements

cutanés, l’avis d’un dermatologue familier des effets indésirables des thérapies ciblées est indispensable.

En cas de rash diffus ou de xérose sévère, des soins locaux (émollients, notamment à base d’urée) ou une modification posologique transitoire sont parfois nécessaires.

Une majoration de la fatigue justifie un bilan sanguin pour vérifier l’absence d’anémie, de troubles ioniques (notamment de baisse du phosphore, voire du magnésium) ou encore d’hypothyroïdie (plus rare avec le sorafénib qu’avec le sunitinib). Si aucun argument ne permet d’expliquer cette asthénie, une pause de 1 semaine sera proposée ; en cas d’améliora- tion, la reprise à 400 mg/j (en 2 prises) sera proposée, avec éventuellement, plus tard, un retour à la pleine dose. Habituellement, l’asthénie s’accompagne d’une anorexie relative qui justifie une supplémentation calorique et protidique ; prendre ces compléments au coucher est souvent utile pour les cirrhotiques (4).

Adaptations posologiques

De façon schématique, il est proposé au patient une règle simple : l’apparition d’une toxicité modérée doit l’amener à diminuer pendant 1 semaine la poso- logie à 400 mg/j, puis à reprendre la pleine dose lorsque cette toxicité aura disparu, éventuel lement grâce à un traitement spécifique ; une toxicité sévère conduira à interrompre le traitement 1 semaine, avant une reprise progressive à 400 mg/j puis, éven- tuellement, à 800 mg/j par paliers de 1 semaine en cas d’amélioration. Des posologies très faibles (200 mg/j) sont parfois nécessaires, le passage à 400 mg/j pouvant être mal toléré ; l’efficacité d’une telle dose est probablement discutable.

Proposition de schéma décisionnel En cas de signes cliniques non typiques de la toxi- cité du sorafénib et pouvant laisser craindre une progression tumorale (asthénie, anorexie, subictère, etc.), un bilan morphologique est indispensable. Si la progression tumorale est avérée, ce tableau impo- sera l’arrêt du sorafénib. Si la maladie est stable en imagerie, une adaptation posologique devra être proposée. Une progression isolée en imagerie alors que le traitement est bien toléré et l’hépatopathie stable (le sorafénib peut augmenter légèrement le taux de bilirubinémie [4]) ne doit pas amener à un arrêt thérapeutique (sauf s’il est possible d’inclure le patient dans un essai de deuxième ligne).

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Nouvelles approches dans le traitement du CHC

JEUDI VENDREDI SAMEDI

16 FÉV. 17 FÉV. 18 FÉV.

BARCELONE 15-18 FÉV.

2017

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de l’ ECCO 2017

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Conclusion

Le sorafénib est depuis plus de 8 ans la seule théra- peutique systémique efficace dans le CHC. Son maniement n’est pas simple, mais, entre des mains habituées et en donnant au patient des conseils simples

et pratiques ainsi que des mesures préventives, et en le revoyant initialement régulièrement, les toxicités sont de moins en moins fréquentes. Les règles de l’arrêt vont bientôt être modifiées, après la mise en évidence de l’efficacité du régorafénib en seconde ligne – chez les patients ayant bien toléré le sorafénib, bien sûr. ■

L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec Bayer Sp, BTG, BMS.

1. Boige V, Barbare JC, Rosmorduc O et al. Utilisation du sorafénib (Nexavar®) dans le traitement du carcinome hépatocellulaire : recommandations Prodige Afef. Gastroenterol Clin Biol 2008;32(1 Pt. 1):3-7.

2. Edeline J, Boucher E, Rolland Y et al. Comparison of tumor response by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) and modified RECIST in patients treated with sorafenib for hepatocellular carcinoma. Cancer 2011;118(1):147-56.

3. Shao YY, Lin ZZ, Hsu C et al. Early alpha-fetoprotein response predicts treatment efficacy of antiangiogenic systemic therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma.

Cancer 2010;116(19):4590-6.

4. Raoul JL, Bruix J, Greten T et al. Relationship between baseline hepatic status and outcome, and effect of sorafenib on liver function : SHARP trial subanalyses. J Hepatol 2012;56:1080-8.

Références bibliographiques

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