L'IFCT en 2018 : les essais en cours, les résultats à venir

Actualités par l’IFCT

P.J. Souquet D. Moro-Sibilot

Figure 1. Principaux types de recherches organisés par l’IFCT.

Recherche interventionnelle : étude de phase II Recherche interventionnelle : étude de phase III Recherche non interventionnelle 50 %

33 % 17 %

50 %

L’IFCT en 2018 : les essais

en cours, les résultats à venir

IFCT in 2018: ongoing clinical trials, expected results

D. Moro-Sibilot*, P.J. Souquet**

* Unité médicale d’oncologie thora- cique, pôle thorax et vaisseaux, CHU Grenoble Alpes ; Inserm U823.

** Service de pneumologie, centre hospitalier Lyon-Sud.

A

près 18 ans d’existence, l’Intergroupe fran- cophone de cancérologie thoracique (IFCT) réunit 500 médecins de plusieurs disciplines, avec pour objectif l’amélioration de la survie et de la qualité de vie des patients atteints de cancers thoraciques, du poumon, de la plèvre et de mésothé- liomes. L’IFCT est promoteur académique d’études cliniques et s’appuie sur un réseau national de plus de 300 centres investigateurs (CHU, CHG, CLCC, centres privés), coordonnés par une unité de recherche clinique labellisée par l’Institut national du cancer (INCa) et la Ligue nationale contre le cancer.

La partie essentielle des objectifs de l’IFCT repose sur le développement de la recherche clinique et biologique en oncologie thoracique. L’IFCT n’a pas vocation à se substituer à l’industrie pharma- ceutique dans le développement et l’enregistrement réglementaire des médicaments ; en revanche, il fait partie de son rôle de proposer des études dans des situations qui ne sont pas explorées, ou peu, par les industriels du médicament – tumeurs rares, stra- tégies multidisciplinaires, situations cliniques ou populations particulières (patients âgés, en mauvais état général, infectés par le VIH, etc.).

Deux types de recherche principaux sont organisés en parallèle : d’une part, des études de recherche clinique interventionnelle et, d’autre part, des études observationnelles (figure 1).

En 2016, les études de recherche intervention- nelle représentaient 10 études en cours d’inclusion (754 patients inclus), 9 études en cours de suivi et 6 études en préparation (figure 2, p. 65). Pour ce qui concerne la recherche non interventionnelle, 2 projets ont été réalisés, représentant 564 patients, et 4 projets sont en cours de suivi (figure 2, p. 65).

L’IFCT s’efforce d’associer des études translation- nelles aux études interventionnelles et observation- nelles. Pour ce faire, depuis 2001, l’IFCT a organisé la mise en place de collections biologiques annexes à ses études. Les échantillons, essentiellement constitués de prélèvements de sang et de ses

composants (n = 28 500), mais aussi d’échantil- lons tumoraux inclus en paraffine (n = 300), sont conservés de façon sécurisée, confidentielle et selon les recommandations ISO et INCa (tempé- ratures contrôlées, traçabilité) au sein de centres de ressources biologiques (CRB) certifiés. Les échan- tillons peuvent être retirés des biobanques pour des programmes de recherche ultérieurs. L’IFCT a mis en place les procédures adaptées permet- tant de respecter les règles juridiques applicables à la préparation et à la conservation d’échantillons biologiques humains.

Un formulaire électronique dédié à la recherche via Internet, e-CRF, adapté à la recherche académique, a été mis en place en 2013 (Marvin®, XClinical) permettant à l’IFCT de suivre en ligne les données des études, et de répondre par ailleurs aux exigences réglementaires de la Food and Drug Administra- tion et de l’Agence européenne des médicaments.

Ces données enregistrées et contrôlées contribuent à la qualité des études interventionnelles, observation- nelles ou translationnelles qui leur sont associées.

L’IFCT a établi des coopérations nationales et inter- nationales pour conduire des essais cliniques multi- centriques ou y participer. Ainsi, au niveau national, nous collaborons avec Unicancer avec 3 études : AcSé crizotinib, AcSé vémurafénib et l’essai clinique basé sur la génomique des tumeurs pulmonaires SAFIR02. Sur le plan international, nous sommes associés avec le Canadian Cancer Trials Group (anciennement appelé National Cancer Institute of Canada), pour l’étude d’immunothérapie adju- vante postopératoire BR.31, et avec l’ETOP (Euro- pean Thoracic Oncology Platform), pour l’étude d’immunothérapie associée à la radiochimiothérapie des carcinomes à petites cellules en forme limitée.

Nous allons détailler ci-dessous les axes majeurs de notre activité dans les années à venir.

Immunothérapie des CBNPC

L’immunothérapie est venue bouleverser le champ thérapeutique en pratique courante, et, si les premiers résultats et les autorisations de mise sur le marché (AMM) ont concerné les carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC) de stade IV et ceux en échec après la chimiothérapie, très rapidement l’effica cité de cette classe thérapeutique lui a permis d’être évaluée dès la première ligne et dans d’autres stades plus précoces. L’IFCT participe à cette évalua- tion, et l’immunothérapie est proposée dans des études concernant presque tous les stades des CBNPC.

Tout d’abord, dans les stades opérables, avec la poursuite de l’étude adjuvante IFCT-1401 BR.31 : le premier patient a été inclus en octobre 2015 (double blind placebo controlled study of adjuvant MEDI4736 in completely resected NSCLC). Cette étude, qui est en cours, évalue le durvalumab, un anti-PD-L1, par rapport à un placebo, après une chimiothérapie adjuvante. Elle se poursuivra en 2018. Elle est étonnement handicapée par un fort taux de refus de consentement, dont il faudra préciser les causes mais qui est probablement lié à la fois à la longueur du traitement et à l’existence

L’étude de phase II IFCT-1601 IONESCO concerne une immunothérapie néo-adjuvante et vient de débuter. Son objectif principal est d’évaluer l’effet sur la résection complète d’un traitement néo- adjuvant par durvalumab administré pendant 1 mois en cas de CBNPC de stade précoce.

L’étude IFCT-1701 DICIPLE va tester le concept d’un

“Stop and Go” de l’immunothérapie associée à ipili- mumab + nivolumab dans les CBNPC de stade IV en première ligne. Cette étude devrait inclure plus de 1 300 patients dont la tumeur exprime PD-L1 en immunohistochimie. Outre l’évaluation du doublet PD-L1 + anti-CTLA-4, cette étude explore surtout les problématiques de durée du traitement et de reprise de l’immunothérapie en cas de progression.

Deux autres études concernent des tumeurs plus rares de stade IV : IFCT-1602 CHIVA2 va évaluer l’efficacité de l’immunothérapie par anti-PD-1 chez des patients VIH+ atteints d’un CBNPC, et l’essai de phase II IFCT-GCO NIPINEC, réalisé en collabora- tion avec le réseau des Groupes coopérateurs en oncologie (GCO), visera à évaluer l’efficacité d’une immunothérapie (nivolumab + ipilimumab) chez des patients atteints d’un carcinome neuroendocrine peu différencié du poumon ou d’origine gastro- intestinale. L’IFCT est, dans cette étude, chargé de la partie poumon.

L’IFCT ne propose pas cette année d’essai d’immunothérapie dans les cas de stade III traités par radiochimiothérapie. L’étude de phase II/III IFCT-1402 RTEP7, randomisée évaluant une radio- thérapie personnalisée avec redistribution de dose chez des patients ayant un CBNPC inopérable de stade III et une fixation FDG persistante après 42 Gy lors d’une radiochimiothérapie concomitante. Elle propose une optimi sation de la radiochimiothérapie concomitante en se guidant sur les résultats de la scintigraphie au TEP-FDG. Depuis les résultats de l’étude PACIFIC (1) et l’apport du durvalumab admi- nistré après une radiochimiothérapie, il est proba- blement justifié de réévaluer l’avenir de cette étude dans un contexte où l’immunothérapie sera proposée dans le cadre de l’AMM dans cette indication.

Dans les études non interventionnelles sur l’immunothérapie, on retient IFCT-1502 CLINIVO (évaluation et suivi des patients porteurs d’un Angiogenèse

Mésothéliome

Summary

The IFCT organizes interven- tional or noninterventional clinical research studies, most often associated with transla- tional studies, in a large part of the perimeter of thoracic oncology. This article details the current studies that will include patients in 2018 or whose first results will be presented this year.

Keywords

Lung cancer Targeted therapy Checkpoint inhibitors Angiogenesis Mesothelioma

DOSSIER

Figure 2. Les essais actifs de l’IFCT en 2017.

Clos aux inclusions mais en cours de suivi ATU : autorisation temporaire d’utilisation ; ITK : inhibiteur de tyrosine kinase.

Ouverts aux inclusions au 30 juin 2017 En cours d’ouverture au 30 juin 2017 Suivi terminé En cours de cloture/publication

Cancers bronchiques à petites cellulesCancers bronchiques non à petites cellules Stade I/II IFC T-0801 TASTE Phase IIR Traitement adjuvant personnalisé

Phase IIR Traitement adjuvant personnalisé

Phase II Cétuximab + radiochimiothérapie

Phase II Cancers bronchio- alvéolaires Chimiothérapie versus ITK de l’EGFR

Bio-observatoire des patients non fumeurs Marqueurs moléculaires et prédiction de la réponse aux traitements Typage moléculaire EGFR, KRAS, BRAF, HER2, ALK Thérapie ciblée en ATU, patients ALK + crizotinib Immunothérapie par nivolumab en ATU

Phase II Chimiothérapie patients VIH+ Phase II Stratégie Stop and Go Phase III Paclitaxel + bévacizumab Phase IIR Hormonothér

apie + ITK de l’EGFR Femme

Phase IIR Immunothérapie (nivolumab + ipilimumab) radiochiomiothér

apie Phase IIR Immunothérapie (nivolumab ± ipilimumab)

Phase III Pémétrexed + cisplatine ± bévacizumab

Phase II/III Tumeurs thymiques Thérapie ciblée (bélinostat) Observatoire des tumeurs thymiques (initiative de l’INCa)

Phase IIR Tumeurs neuroendocrines Immunothérapie (nivolumab ± ipilimumab)Phase IIR Immunothérapie par anti-PD-L1 (atézolizumab) Phase III Maintenance adaptée à la réponse du traitement d’induction Phase II Stratégie guidée par la technologie haut débit Phase III Chimiothérapie de maintenance Patients âgés Phase IIR Bithérapie ciblée EGFR muté (Afatinib + cétuximab) Phase II Immunothérapie par nivolumab Patients VIH + Phase II Immunothérapie PD-L1 + stratégie Stop and Go

Phase II/III Replanification de la radiothérapie par TEP-scanner

Phase IIR Pazopanib adjuvant Phase III Surveillance postopératoire

Phase III Surveillance postopératoire Phase III Radiothérapie postopératoire Phase III Immunothérapie adjuvante (durvalumab)

Phase III Immunothérapie adjuvante (durvalumab) Phase II Immunothérapie néo-adjuvante (durvalumab)

IFC T-0801 TASTEIFC T-0803IFC T-0504IFC T-1003 BIOCASTETOP/IFCT STIMULIIFC T-0701 MAP SIFC T-1604 BELCAP GCO-IFC T NIPINEC IFC T-1104 RYTHMIC

IFC T-1501 MAPS-2 IFC T-1603 petites cellules

PREDIC T.amm BIOMARQUEURS France IFC T-1302 CLINALK IFC T-1502 CLINIVO

IFC T-1001 CHIVA IFC T-1102 BUCIL IFC T-1103 ULTIMATE IFC T-1003 LADIE IFC T-GFPC-1101 IFC T-1201 MODEL IFC T-1602-CHIVA2 IFC T-1701 DICIPLE

IFC T-1503 ACE Lung

SAFIR02 IFC T-1301

IFC T-1402 R TEP 7IFC T-0703 IFC T-0302

IFC T-0302 IFC T-0503 Lung ART IFC T-1401 BR.31IFC T-1401 BR31 IFC T-1601 IONESCO

Stade IIIAStade IIIStade IVCohortes

Mésothéliome pleur

al malinTumeurs rares

ONCOLOGIE THORACIQUE

l’autorisation temporaire d’utilisation [ATU]). L’ATU du nivolumab a concerné, de janvier à août 2015, les CBNPC épidermoïdes et, de juin à août 2015, les CBNPC non épidermoïdes, dès la deuxième ligne thérapeutique. Neuf cent deux patients atteints d’un CBNPC de stade IIIB/IV, ayant reçu au moins 1 dose de nivolumab 3 mg/kg/2 sem., ont été inclus dans l’étude CLINIVO. L’objectif principal était la survie globale, et les objectifs secondaires étaient la survie sans progression sous nivolumab et sous traitement après le nivolumab ; les résultats d’efficacité et de tolérance actuellement dispo- nibles sont encourageants et comparables à ceux des essais cliniques. Cette étude, encore en cours d’analyse, apporte des renseignements sur le type et l’efficacité des traitements administrés après le nivolumab.

Immunothérapie des CBPC

Après les succès initiaux de la chimiothérapie décou- verts pendant les années 1980, les multiples tenta- tives infructueuses qui ont suivi pour améliorer les résultats des traitements des CBPC ont conduit à une certaine forme de découragement et de désintérêt.

Ce désintérêt a prévalu ces 20 dernières années, le meilleur indicateur en étant la quasi-disparition des communications sur ce sujet dans les congrès. Ces dernières années, l’immunothérapie est évaluée dans les CBPC. Ainsi, l’IFCT participe à 2 études.

Le premier patient inclus dans l’étude ETOP/IFCT STIMULI (étude de phase II ouverte et randomisée sur le traitement de consolidation par le nivolumab et l’ipilimumab après radiochimiothérapie) a été recruté en juillet 2014. L’objectif principal est d’éva- luer si les résultats obtenus en survie sans progres- sion et en survie globale sont meilleurs chez les patients traités par radiochimiothérapie + irradiation crânienne prophylactique (ICP) suivies d’un traite- ment de consolidation (nivolumab + ipilimumab) que chez les patients traités par radio chimiothérapie + ICP sans traitement de consolidation.

IFCT-1603 petites cellules est une étude de phase II randomisée, multicentre, ouverte et non comparative évaluant l’atézolizumab versus une chimiothérapie en deuxième ligne de traitement chez des patients atteints d’un CBPC. Cette étude a débuté avec le premier patient en mars 2017 ; 70 patients devront être inclus. La période d’inclusion est de 18 mois, mais il est fort probable que cette étude finisse ces inclusions bien avant la date prévue, puisque

ce qui témoigne de la capacité de l’IFCT à recruter des patients présentant des tumeurs rares ou moins fréquentes que les CBNPC.

Traitements des tumeurs rares

Pour les mésothéliomes, l’année 2017 a été marquée par l’étude de phase II randomisée IFCT-1501 MAPS- 2. Celle-ci visait à évaluer l’efficacité et la tolérance de 2 protocoles d’immunothérapie : une monothérapie (nivolumab seul) et une bithérapie (nivolumab + ipilimumab), en deuxième ou troisième ligne de traitement d’un mésothéliome pleural malin non opérable. Cette étude a atteint son critère principal d’évaluation, en démontrant un taux de contrôle de la maladie à 12 semaines de 44,4 % pour les patients traités par nivolumab et de 50 % pour ceux traités par nivolumab + ipilimumab. Le taux de réponses objectives est de 18,5 et 27,8 %, respectivement.

Sur une durée médiane de suivi de 15 mois (au 31 juillet 2017), la survie médiane sans progression était de 4,0 et 5,6 mois. La médiane de survie globale était de 13,6 mois dans le groupe traité par nivo- lumab, tandis que la durée médiane n’a pas encore été atteinte dans le groupe de traitement combiné (plus de 50 % des patients étant en vie au moment de l’analyse), et pourrait donc excéder 15 mois. Cette étude est encore en cours d’analyse, avec l’étude des données de qualité de vie rapportées par les patients et, d’autre part, les travaux corrélatifs translationnels.

IFCT-1104 RYTHMIC est né à l’initiative de l’INCa pour coordonner la prise en charge des patients atteints de tumeurs épithéliales thymiques (les thymomes malins et les carcinomes thymiques).

RYTHMIC est composé de 2 centres experts natio- naux – Gustave-Roussy Cancer Campus (centre coordonnateur), pour la région Île-de-France, et les hospices civils de Lyon, pour la région Rhône- Alpes – et de 12 centres experts régionaux. Un des objectifs est d’homogénéiser la prise en charge des tumeurs thymiques sur le territoire national. En janvier 2016, l’IFCT a lancé une campagne de suivi et de recueil des données cliniques des patients inclus dans l’observatoire E-RYTHMIC.

Traitements ciblés

et médecine personnalisée

L’IFCT a été l’opérateur de l’étude BIOMARQUEURS France initiée par l’INCa. La base de données,

DOSSIER

20 000 patients, a permis la mise en œuvre de plusieurs études annexes s’intéressant à des sous- groupes de patients (mutations concomitantes, mutations rares de l’EGFR, mutations de BRAF, patients opérés, etc.), dont certaines ont déjà fait l’objet de publications (2, 3).

De façon parallèle, la cohorte IFCT-1302 CLINALK (4) [n = 318] a suivi les patients traités par crizotinib pour un réarrangement d’ALK. Le projet translationnel BioCLINALK, qui est une étude annexe translationnelle, propose d’étudier, sur les prélè- vements tumoraux des patients, les mécanismes moléculaires prédisant la résistance au crizotinib et l’efficacité de ce dernier. Parmi ceux-ci, les premiers travaux concernent l’expression des variants du transcrit de fusion, qui pourraient jouer un rôle dans la réponse au crizotinib. D’autre part, l’exploration du microenvironnement immunitaire semble du plus haut intérêt dans un groupe de tumeurs où les données cliniques et biologiques évaluant le possible rôle de l’immunité dans le traitement font défaut.

Sur le plan de la recherche interventionnelle, 2 études concernent les mutations de l’EGFR. À coté de l’évaluation par les firmes pharmaceutiques des nouveaux ITK, l’IFCT évalue, chez les patients porteurs de mutations de l’EGFR, l’intérêt des asso- ciations thérapeutiques.

L’étude IFCT-1003 LADIE, un essai clinique rando- misé de phase II évaluant un traitement par inhibi- teur de la tyrosine kinase de l’EGFR associé ou non à un traitement antiestrogénique (fulvestrant) chez les femmes porteuses d’un CBNPC de type non épider- moïde de stade avancé, vient de finir son recrute- ment. L’année 2018 sera celle des premiers résultats.

L’étude de phase II IFCT-1503 ACE Lung, qui évalue l’association de cétuximab à l’afatinib en première ligne de traitement des CBNPC chez des patients porteurs d’une mutation du récepteur à l’EGFR, est en cours. Une des hypothèses précliniques est qu’une proportion significative de tumeurs devenues résis- tantes au géfitinib/erlotinib restent dépendantes de la signalisation de l’EGF pour leur survie (5).

Une étude de phase IB associant afatinib et cétu- ximab, dont les résultats ont précédemment été publiés par un autre groupe académique (6), a inclus 126 patients déjà fortement traités et résistant à l’erlotinib/géfitinib. Le taux de réponses objec- tives (29 % dans l’ensemble) est comparable que les tumeurs soient T790M+ ou T790M– (32 versus 25 % ; p = 0,341). La survie sans progression médiane est de 4,7 mois (IC₉₅ : 4,3-6,4), et la durée médiane de la réponse objective confirmée est de 5,7 mois (extrêmes : 1,8-24,4). L’association afatinib +

cétuximab a démontré une activité clinique bien établie et un profil de sécurité gérable dans les cancers pulmonaires, justifiant d’autres travaux, dont l’étude IFCT-1503, qui est menée en première ligne thérapeutique. Avec 54 patients déjà inclus fin septembre 2017, cette étude nécessite le plein soutien de nos investigateurs. En effet, les stan- dards thérapeutiques risquent fortement d’être modifiés après les résultats de l’étude FLAURA (7).

Celle-ci a comparé l’osimertinib, un ITK de troisième génération de l’EGFR, à un ITK de première géné- ration (géfitinib ou erlotinib). Cette étude pivotale démontre la supériorité de l’osimertinib sur les ITK de première génération. Le critère de jugement prin- cipal, la survie sans progression, surpasse ce qui a été observé auparavant avec les ITK de première et de deuxième génération. Les résultats montrés lors de l’ESMO (European Society for Medical Oncology) puis de la WCLC (World Conference on Lung Cancer) vont probablement conduire les organismes régula- teurs à attribuer l’AMM à l’osimertinib en traitement de première ligne. L’étude IFCT-1503 ACE Lung devra de ce fait se positionner par rapport à cet éventuel nouveau standard de traitement.

D’autres anomalies moléculaires, plus rares, sont également étudiées dans des études transversales multiorganes désignées sous le terme d’études

“basket”. Réalisées en partenariat avec Unicancer, qui en assure la promotion, ces études concernent, pour la partie thoracique, les mutations de MET et les réarrangements de ROS1, dans le programme AcSé crizotinib, et les mutations de BRAF, dans le programme AcSé vémurafénib.

Enfin, un effort de coopération soutenue a été consenti ces 2 dernières années pour le programme SAFIR02 IFCT-1301. Cette étude, promue par Unicancer, évalue l’efficacité de la génomique à haut débit comme outil de décision thérapeutique pour les patients porteurs d’un CBNPC métastatique. En fonction des anomalies moléculaires diagnostiquées, les patients recoivent, après une chimiothérapie, un traitement de maintenance dont le choix est fondé sur les anomalies moléculaires et qui peut être une chimiothérapie, une immunothérapie ou un traitement ciblé.

Traitements conventionnels des cancers bronchiques

L’IFCT conserve naturellement une activité de recherche sur la prise en charge traditionnelle des cancers bronchiques.

Cette année, V. Westeel a présenté, à l’ESMO (8), l’étude IFCT-0302, qui a comparé, chez 1 775 patients opérés d’un CBNPC, 2 modalités de suivi. Cette étude a montré l’absence de différence de survie globale entre les 2 populations de patients opérés et suivis pendant 9 ans : l’une avec un suivi clinique et tomo- densitométrique tous les 6 mois pendant 2 ans et annuel pendant les 3 années suivantes, et l’autre avec un simple suivi radiographique dans le même intervalle de temps. L’analyse de cette étude se pour- suit, tout comme l’étude annexe Bio-IFCT-0302, qui consiste en une analyse génétique pangénomique. Les génotypes seront par la suite saisis dans une base de données de génétique Cancer, maintenue conjoin- tement par le Centre national de génotypage et le Centre d’étude du polymorphisme humain. L’asso- ciation de ces génotypes sera évaluée au regard de la prédisposition au cancer du poumon, en les comparant à ceux obtenus dans la population française témoin.

L’IFCT continue ses travaux pour améliorer la prise en charge des patients âgés. Après l’étude IFCT-0501 (9), qui a consacré l’utilisation du doublet carboplatine + paclitaxel hebdomadaire chez le patient âgé, l’étude de phase III IFCT-1201 MODEL a comparé une maintenance par pémétrexed ou gemcitabine à une observation, chez les patients

âgés de 70 ans et plus, atteints d’un CBNPC avancé, et contrôlés par une chimiothérapie d’induction ; elle a comparé la survie globale des patients dont la maladie est contrôlée après la chimiothérapie d’induction par 4 cycles de carboplatine + paclitaxel et qui ont reçu ultérieurement soit une maintenance soit une simple observation. Cette étude a clos son recrutement en 2017 et sera présentée dans les prochains congrès.

Enfin, l’étude IFCT-0503 Lung ART, ouverte en 2005 et dont les premiers patients ont été recrutés en 2007, compare une radiothérapie médiastinale conformationnelle postopératoire à l’absence de radiothérapie après chirurgie complète chez des patients présentant un CBNPC avec envahissement médiastinal N2. Cette étude devrait atteindre ses objectifs de recrutement en 2018.

Conclusion

Après 18 années d’expérience, l’IFCT est devenu un groupe reconnu sur le plan international pour la qualité de sa recherche tant sur le plan des essais interventionnels que des études observationnelles

ou translationnelles. ■

D. Moro-Sibilot déclare ne pas avoir de liens d’intérêts relatifs à cet article.

P.J. Souquet n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

1. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer.

N Engl J Med 2017;377(20):1919-29.

2. Leduc C, Merlio JP, Besse B et al. Clinical and molecular characteristics of non-small cell lung cancer (NSCLC) har- boring EGFR mutation: results of the nationwide French Coo- perative Thoracic Intergroup (IFCT) program. Ann Oncol 2017;28(11):2715-24.

3. Tomasini P, Brosseau S, Mazières J et al. EGFR tyrosine kinase inhibitors versus chemotherapy in EGFR wild-type pre-treated advanced nonsmall cell lung cancer in daily practice. Eur Respir J 2017;50(2).

4. Duruisseaux M, Besse B, Cadranel J et al. Overall survival with crizotinib and next-generation ALK inhibitors in ALK- positive non-small-cell lung cancer (IFCT-1302 CLINALK) : a French nationwide cohort retrospective study. Oncotarget 2017;8(13):21903-17.

5. Pirazzoli V, Ayeni D, Meador CB et al. Afatinib plus Cetu- ximab delays resistance compared to single-agent erlotinib or afatinib in mouse models of TKI-naïve EGFR L858R-induced lung adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2016;22(2):426-35.

6. Janjigian YY, Smit EF, Groen HJ et al. Dual inhibition of EGFR with afatinib and cetuximab in kinase inhibitor-resis- tant EGFR-mutant lung cancer with and without T790M mutations. Cancer Discov 2014;4(9):1036-45.

7. Ramalingam S, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B et al. Osimertinib vs standard of care (SoC) EGFR-TKI as first-line therapy in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC: FLAURA. ESMO 2017: abstr. LBA2_PR.

8. Westeel V, Barlesi F, Foucher P et al. Results of the phase III IFCT-0302 trial assessing minimal versus CT-scan-based fol- low-up for completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO 2017: abstr. 1273O.

9. Quoix E, Zalcman G, Oster JP et al. Carboplatin and weekly paclitaxel doublet chemotherapy compared with mono- therapy in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: IFCT-0501 randomised, phase 3 trial. Lancet 2011;378:1079-88.

Références bibliographiques