Épidémiologie de l'asthme sévère

La Lettre du Pneumologue • Vol. XIX - n° 2 - mars-avril 2016 | 49

DOSSIER

Asthme sévère

Épidémiologie de l’asthme sévère

Epidemiology of severe asthma

Isabella Annesi-Maesano*

* Sorbonne Universités, UPMC univer- sité Paris-VI, Inserm, institut Pierre- Louis d’épidémiologie et de santé publique (iPLESP UMR S 1136) ; Épi- démiologie des maladies allergiques et respiratoires (EPAR), faculté de médecine Saint-Antoine, Paris.

L’ épidémiologie est une discipline impor- tante dans l’étude de l’asthme sévère, car elle permet de dénombrer les individus qui souffrent de cette affection (épidémiologie descrip- tive), de déterminer les causes de ses différentes manifestations (épidémiologie étiologique) ainsi que d’évaluer l’efficacité des mesures de prévention afin d’éviter son développement et son aggravation (épidémiologie évaluative). Jusqu’ici, en raison de l’absence de données exhaustives sur les facteurs de risque de l’asthme sévère à l’échelle de la population générale, c’est surtout l’épidémiologie descriptive qui s’est développée.

Épidémiologie descriptive

La prévalence (c’est-à-dire le nombre de cas dans une population) de l’asthme sévère dépend étroite- ment de la définition utilisée pour la déterminer. La plus récente est celle proposée par l’European Respi- ratory Society (ERS) et l’American Thoracic Society (ATS) dans un travail intitulé “International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma”, selon laquelle l’asthme sévère est un asthme qui nécessite un traitement avec des doses de corticostéroïdes inhalés élevées ainsi qu’un second médicament (et/ou des corticostéroïdes systémiques) pour empêcher l’asthme de devenir

“incontrôlé”, ou qui reste “incontrôlé” malgré cette thérapie (1). Alors que cette définition est d’une grande utilité dans les études cliniques, elle n’est pas opérationnelle dans les études de population en l’absence d’une visite médicale.

Pour la population générale, selon les types de contextes considérés − cliniques, scientifiques, sociaux, économiques ou culturels −, la sévérité de l’asthme a été définie sur la base des symptômes, de la fonction ventilatoire, d’une hospitalisation, du traitement ou de la gêne occasionnée par les crises, respectivement. Ces différentes définitions ont abouti à des estimations de la prévalence de

l’asthme sévère très variables et qui ne peuvent être comparées entre elles. Dans l’étude multicentrique International Study of Asthma and Allergies in Child- hood (ISAAC), où un protocole unique de sélec- tion des sujets et d’enquête a été utilisé, sur les 298 080 adolescents interviewés, la prévalence de l’asthme sévère allait jusqu’à 7,5 % (2). La définition de l’asthme sévère employée dans cette étude était fondée sur les symptômes qui sont évocateurs, dans l’enfance et l’adolescence, d’un asthme sévère, à savoir au moins 4 crises d’asthme dans les 12 der- niers mois ou au moins 1 nuit par semaine troublée par les sifflements ou l’impossibilité de parler en raison des sifflements.

La première définition standardisée de l’asthme sévère permettant d’obtenir des prévalences comparables au niveau mondial, même en l’absence d’étude multicentrique, a été celle introduite en 1995 par la Global Initiative for Asthma (GINA) [ginasthma.org]. Elle a été utilisée jusqu’en 2008 et était basée à la fois sur les manifestations cliniques (permanentes et limitant l’activité physique) et la fonction respiratoire (débit de pointe ou volume expiratoire maximal par seconde [VEMS] < 60 % et variabilité du débit expiratoire de pointe [DEP]

> 30 %). Successivement, la GINA a tenu compte également, dans la définition de l’asthme sévère, du contrôle des symptômes obtenu par le traitement, ce qui a conduit à exclure de la définition de l’asthme sévère tout asthme qui n’était pas traité et, ainsi, à sous-estimer la prévalence de l’asthme sévère.

Dans l’European Community Respiratory Health Survey (ECRHS), à laquelle ont participé 22 pays européens, des 17 579 individus ayant été initiale- ment recrutés, 685 étaient suivis en tant qu’asth- matiques (3). Parmi ceux-ci, 13,5 % présentaient un asthme sévère selon la classification GINA I, soit 0,05 % de la population initiale.

Actuellement, d’après l’Organisation mondiale de la santé (OMS), l’asthme sévère est une forme de la maladie asthmatique, laquelle se manifeste, malgré un traitement optimal pris tous les jours, par des

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Points forts

» L’asthme sévère représente un fardeau sanitaire et socioéconomique important.

» La compréhension de l’asthme sévère, qui est un syndrome hétérogène, progresse grâce à l’identification des phénotypes de la pathologie.

» À chaque phénotype correspondent des caractéristiques physiopathologiques et des facteurs de risque spécifiques. Leur connaissance contribue à améliorer le contrôle et la prévention de cette pathologie.

Mots-clés

Sévérité GINA Phénotypes

Highlights

» Severe asthma is at origin of an important health and socio- economic burden.

» Understanding severe asthma, which is a heteroge- neous syndrome, has increased with the introduction of the phenotypes of the disease.

» To each phenotype corre- spond specific pathophysiology characteristics and risk factors.

Their knowledge will allow to improve the control and the prevention of this severe disease.

Keywords

Severity GINA Phenotypes

symptômes quotidiens, au cours de la journée ou le jour et la nuit, des exacerbations et une limitation de l’activité, et qui a duré au moins 6 mois. En utilisant cette définition, l’OMS estime que, dans le monde, 5 à 10 % des 300 millions d’asthmatiques souffrent d’asthme sévère, car ils continuent à ressentir des symptômes et des exacerbations fréquentes malgré la prescription d’un traitement à haute dose contre l’asthme. En France, d’après les données de la Sécurité sociale, sur environ 4 millions d’asthmatiques, 6 % ont un asthme sévère répondant à ces critères.

Lors de l’estimation de la prévalence de l’asthme sévère dans les études de population selon les défi- nitions de la GINA et de l’OMS, il est important de se demander si les patients qui rapportent par questionnaire souffrir d’asthme sévère suivent leur traitement, ce qui n’est pas facile à établir dans cette forme d’enquête. Cela ne dépend pas seulement d’une mauvaise observance de la prescription (prise incomplète de médicaments ou utilisation excessive de broncho dilatateurs à courte durée d’action), mais aussi d’une mauvaise utilisation des inhalateurs.

Depuis peu, des dispositifs d’inhalation permettant de surveiller la bonne diffusion du produit dans les bronches et d’enregistrer le calendrier des action- nements du dispositif ont été mis à la disposition des patients. Par ailleurs, un classement fautif de l’asthme en asthme sévère lors de l’estimation de la prévalence peut être dû à la confusion qui peut exister entre l’asthme sévère et d’autres pathologies présentant des caractéristiques communes avec l’asthme grave, telles que la bronchopneumopathie chronique obstructive, la mucoviscidose, la dys- fonction des cordes vocales et l’ACOS (Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease Overlap Syn- drome). Une étude récente menée au Royaume-Uni a constaté que, sur 100 patients chez qui un asthme sévère était diagnostiqué, 12 n’avaient pas d’obs- truction des voies aériennes réversible ni d’histoire suggérant la présence d’un asthme (4).

Plus récemment, des définitions tenant compte du fait que l’asthme sévère n’est pas unique mais se présente sous plusieurs formes (“phénotypes”) ont été proposées. Ces définitions offrent la possibi- lité de mieux identifier les causes de la maladie et de mettre en œuvre une prise en charge adaptée capable de contrôler la pathologie afin d’éviter la

survenue d’effets adverses (exacerbations/crises et perte de la fonction respiratoire). Dans le Severe Asthma Research Program réalisé par le le National Heart, Lung, and Blood Institute, l’utilisation d’une approche non supervisée par clusters a permis, à partir des données concernant la fonction respira- toire, la prise de médicaments ainsi que le recours aux soins, de définir 5 phénotypes cliniques distincts d’asthme sévère, tous correspondant aux critères de sévérité de l’ERS et l’ATS (5). L’application d’al- gorithmes d’apprentissage automatique (“machine learning”) à la même base de données a permis, à partir des résultats provenant du sang, du lavage bronchoalvéolaire, du monoxyde d’azote exhalé et de données cliniques, d’identifier d’autres phé- notypes, dont certains sévères (6). Dans 1 cas, il s’agissait d’un asthme à début tardif caractérisé par des polypes nasaux et une éosinophilie ; dans 1 autre cas, d’un asthme avec une inflammation persistante dans le sang et le lavage bronchoalvéolaire ainsi que des exacerbations en dépit du traitement par corticostéroïdes à fortes doses.

Dans le consortium U-BIOPRED, les phénotypes d’asthme sévère ont été définis en utilisant une approche biologique des systèmes utilisant des

“omiques” permettant de caractériser l’inflam- mation des voies aériennes (7). Au moins 2 grands groupes d’asthmes sévères ont été identifiés :

➤ d’un côté, les asthmes allergiques avec pré- sence d’immunoglobulines E spécifiques avec sur- production de cytokines Th2 (interleukines 4, 5 et 13) dans les voies aériennes. Ces cytokines provoquent l’éosino philie et participent au remodelage des bronches. Pour ces patients, des biothérapies à base d’anticorps spécifiques contre les interleukines 4, 5 et 13 peuvent être envisagées ;

➤ de l’autre, des cas chez qui les cytokines Th2 ne sont pas activées dans les voies aériennes (patients “Th2−”) et qui répondent mal aux corti- coïdes. Ces patients peuvent présenter des immuno- globulines E spécifiques et une éosinophilie, mais résultant de processus inflammatoires différents.

En ce qui les concerne, la recherche thérapeutique est moins avancée.

Les phénotypes d’asthme sévère de l’enfant sont caractérisés par un terrain atopique et une obs- truction sévère, comme l’a montré le consortium

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U-BIOPRED (8) et le Severe Asthma Research Program (9). Dans l’étude Trousseau Asthma Pro- gramme, réalisée en Île-de-France, nous avons aussi pu déterminer 2 phénotypes d’asthme sévère parmi les enfants scolarisés (10) : d’une part, un asthme avec des exacerbations graves et de mul- tiples allergies caractérisé par une éosinophilie et une basophilie ; d’autre part, un asthme sévère avec obstruction bronchique caractérisé par une neutro- philie. Parmi les enfants âgés de moins de 36 mois, l’asthme sévère était retrouvé chez les garçons pluriallergiques et chez les filles non allergiques mais ayant des parents souffrant d’un asthme non allergique (11).

La distribution de l’asthme sévère a aussi été évaluée de façon indirecte, en considérant des indicateurs de santé liés à la sévérité de l’asthme, tels que les hospitalisations, les visites aux urgences et les décès dus à l’asthme. En France, l’asthme sévère est directement associé à environ 600 000 jour- nées d’hospitalisation par an, et 849 décès en 2013, dernière année disponible (cepidc.inserm.fr). Dans le monde, tous les ans, environ 250 000 individus meurent à cause de l’asthme. Beaucoup de ces décès pourraient être évités, car ils sont dus à la mauvaise observance du traitement et au retard de la prise en charge des crises graves. En fait, la plupart des décès liés à l’asthme surviennent dans les pays à revenu faible ou intermédiaire. L’OMS fait observer que, si aucune action d’urgence n’est entreprise, les décès par asthme augmenteront de 20 % dans les 10 prochaines années. En raison de la morbidité et de la mortalité associées, l’asthme sévère engendre des coûts directs élevés. Il entraîne également des coûts indirects, car il augmente l’absentéisme et altère la qualité de vie.

Épidémiologie étiologique

D’autres facteurs de risque connus de l’asthme sévère sont l’âge et le sexe, les personnes âgées et les femmes étant plus à risque d’asthme sévère que le reste de la population (12, 13). Dans l’ECRHS, la sensibilisation à Cladosporium sp. était asso- ciée à un risque plus de 5 fois plus élevé d’avoir un asthme persistant (léger, modéré ou sévère) qu’un asthme intermittent. L’asthme persistant était positivement associé à la sensibilisation aux acariens de la poussière, à l’asthme non saisonnier, à un âge avancé au début de l’asthme et à la toux et aux crachats chroniques (14). La sensibilisation à l’allergène majeur du chat, Feld I, n’augmentait

que le risque d’asthme sévère. Le tabagisme était fortement associé à l’asthme sévère uniquement chez les hommes, tandis que la rhinite était plus fortement associée à l’asthme sévère chez les femmes (14).

Par ailleurs, la comparaison entre asthmatiques modérés et sévères dans l’étude ENFUMOSA (European Network For Understanding Mechanisms of Severe Asthma), qui a inclus 9 pays européens, a montré que l’état de santé des patients atteints d’asthme sévère est significativement influencé par l’activité professionnelle (15). Dans cette même étude, le partage d’une chambre avant l’âge de 5 ans et l’alimentation étaient liés à l’asthme sévère ; les patients atteints d’asthme sévère man- geaient moins souvent des “snacks” de type apéritif et des gâteaux.

C’est l’introduction de la notion de phénotypes d’asthme spécifiques qui a offert la possibilité de rechercher les gènes impliqués dans l’asthme sévère. Ainsi, l’étude COPSAC (Copenhagen Pros- pective Studies on Asthma in Childhood) a permis d’identifier les gènes GSDMB, IL33, RAD50, IL1RL1 et CDHR3 comme étant significativement associés à l’asthme sévère (15) ainsi que les expositions envi- ronnementales engagées dans les interactions de type gène-environnement, telles que les infections à rhinovirus (16). Parmi les gènes, CDHR3 n’avait pas été identifié auparavant comme intervenant dans l’asthme et semblerait spécifique des formes graves d’asthme.

Épidémiologie évaluative

Il y a peu de données concernant l’efficacité de l’éviction des facteurs de risque de l’asthme sévère qui sont modifiables au niveau de la population générale. Notamment, les données sur l’évidence de l’éviction allergénique font défaut dans le cas de l’asthme sévère d’origine allergique. Pourtant, en cas d’asthme allergique, la persistance de l’exposition à un allergène tel que les acariens, les moisissures ou les poils d’animaux peut affaiblir le contrôle de l’asthme en général. L’arrêt du tabac permet un meilleur contrôle (17). Le sevrage tabagique permet en effet d’augmenter l’efficacité du traitement par corticoïdes inhalés et de diminuer la fréquence et la gravité des crises. En cas de surpoids ou d’obésité, une perte de poids, même modérée, permet d’atté- nuer la maladie asthmatique en réduisant l’inflam- mation systémique et en augmentant l’efficacité du traitement médicamenteux contre l’asthme (18), ce

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Asthme sévère

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qui pourrait marcher dans le cas de l’asthme sévère.

Enfin, sur la base des données cliniques, l’hypothèse selon laquelle le traitement des pathologies ORL (rhinite, sinusite ou polypes nasaux) ou du reflux gastro-œsophagien peut permettre d’améliorer l’asthme sévère a été émise, mais il n’y a pas de données de population pour l’étayer (19).

Besoin de recherche

Jusuqu’à ce jour, une erreur dans la compréhen- sion de l’asthme sévère fut de penser qu’on peut réduire la gravité de l’asthme en en maîtrisant les symptômes grâce à des médicaments et en évitant ce qui le déclenche. Les données de la littérature nous indiquent qu’il faut s’attaquer aux facteurs de développement des différents phénotypes d’asthme

sévère. La recherche les concernant ne fait que com- mencer. D’une façon générale, d’autres études de population multicentriques sont nécessaires pour mieux comprendre l’asthme sévère.

Conclusion

L’asthme sévère est un syndrome hétérogène qui reste à ce jour en partie mal connu. En dépit de sa faible prévalence, il a un coût socioéconomique important. L’introduction de phénotypes, voire d’endotypes, peut améliorer la compréhension et le traitement de l’asthme sévère. L’identification et l’utilisation de biomarqueurs, en particulier ceux liés à l’inflammation de type Th2, peuvent aider les patients en prédisant ceux qui répondront aux thé-

rapies spécifiques (20). ■

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Références bibliographiques

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