L’infection par HPV (Human papillomavirus) représente l’infection sexuellement transmissible la plus fréquente au monde. De plus, on estime le nombre de personnes...

Les cancers ORL

Cancers des voies

aérodigestives supérieures

et vaccinations prophylactiques ou thérapeutiques anti-HPV : où en est-on ?

Update regarding anti-HPV therapeutic

and prophylactic vaccines in head and neck cancers

A. Dardenne ¹ , T. Denize ¹ , S. Outh-Gauer ¹ , M. Nervo ^{1, 6} , H. Péré ² , M. Menard ³ , C. Lépine ¹ , J. Augustin ⁴ , E. Tartour ^{5, 6} , C. Badoual ^{1, 6}

1

Service d’anatomopathologie, hôpital européen Georges- Pompidou, Paris ; faculté de médecine Paris- Descartes.

2

Service de virologie et de micro- biologie, hôpital européen Georges- Pompidou, Paris ; faculté de médecine Paris-Descartes.

3

Service d’ORL, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris ; faculté de médecine Paris-Descartes.

4

Service d’anatomopathologie, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris.

5

Service d’immunologie biologique, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris ; faculté de médecine Paris- Descartes.

6

Inserm U970, PARCC, Paris.

L’ infection par HPV (Human papillomavirus) représente l’infection sexuellement transmis- sible la plus fréquente au monde. De plus, on estime le nombre de personnes infectées par un HPV à environ 660 millions, tous types d’HPV confondus.

Ces virus peuvent se transmettre par simple contact cutané ou muqueux. D’autre part, ces virus résistants peuvent survivre plusieurs heures sur des surfaces, ce qui leur permet d’être transmis par voie indi- recte (objets souillés et doigts). La protection du préservatif n’est pas absolue (de l’ordre de 70 %).

On estime que 70 à 80 % des adultes sexuellement actifs sont infectés au cours de la vie, le plus souvent dès le premier rapport.

Certains sous-types d’HPV possèdent un pouvoir oncogénique. On distingue les sous-types dits “à faible risque”, pouvant être à l’origine de lésions bénignes (verrues, condylomes, etc.), et ceux “à haut risque”, pouvant occasionner des lésions malignes.

Il existe au total environ 200 génotypes ayant un tropisme cutané ou muqueux, dont une vingtaine ont été identifiés comme à haut risque oncogénique (HPV16, 18, 31, 33, 35) [1]. Ceux-ci sont responsables de 4,5 % des cancers des femmes et de 0,7 % de ceux des hommes, avec des incidences variables selon les pays. Globalement, on considère qu’environ 550 000 nouveaux cas de cancers liés à l’HPV sont diagnostiqués dans le monde, chaque année.

Les sites les plus concernés par les cancers liés à l’HPV sont le col de l’utérus, le vagin, la vulve, l’anus, les

voies aérodigestives supérieures (VADS) et le pénis.

Ainsi, en France, chaque année, 3 000 nouveaux carcinomes du col de l’utérus sont diagnostiqués, au moins 31 000 lésions cervicales de haut grade sont détectées et 1 100 décès en lien avec ces pathologies sont enregistrés (2). On dénombre également 900 nouveaux cas de cancers anaux par an en France (3), de façon prédominante chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH), mais ce type de cancer est plus fréquent chez les femmes. Les principaux facteurs de risque des cancers des VADS sont l’intoxication alcoolotabagique et l’infection par l’HPV, surtout dans les localisations oropharyngées. Ainsi, depuis 2017, la classification de l’OMS reconnaît comme 2 entités distinctes les cancers des VADS liés à l’HPV et ceux non liés à l’HPV, qui présentent des profils cliniques, histologiques et pronostiques différents.

Les cancers liés à l’HPV représentent 30 à 40 % (4)

de la totalité des cancers oropharyngés (en particulier

de l’amygdale et de la base de la langue) en France,

soit environ 400 femmes et plus de 1 500 hommes

chaque année. De nombreuses études cliniques et

fondamentales sont actuellement menées en vue

de mieux comprendre les voies d’oncogenèse liées à

l’HPV et d’améliorer la prévention et la prise en charge

de ces cancers particuliers. Nous présenterons, dans

cette revue de la littérature, les essais thérapeutiques

actuellement en cours intéressant les vaccins prophy-

lactiques et thérapeutiques dans les cancers des VADS.

- Oncogène

- Dérégulation du cycle cellulaire par dégradation de p53

- Oncogène - Dérégulation du cycle cellulaire par dégradation de pRb

- Dérégulation de la transcription et de la réplication

HPV16

ADN double brin

URR E6 E7

E1

L2 E2

E5 E4 L1

- Antigène principal du vaccin prophylactique - Code pour une protéine structurale de la capside virale

Figure. Schéma simplifié des principales protéines constitutives de l’HPV.

Physiopathologie de l’infection par l’HPV oncogénique

Les HPV sont de petits virus à ADN non enveloppés.

Leur pouvoir oncogénique est porté par les protéines virales E6 (“Early 6”) et E7 (“Early 7”), qui sont exprimées précocement au cours du cycle cellulaire et perturbent le fonctionnement des gènes suppresseurs de tumeurs p53 et pRb, respectivement. Les protéines structurales comme L1 (“Late 1”), qui sont exprimées plus tard au cours du cycle viral, sont les cibles des vaccins prophy- lactiques anti-HPV actuellement disponibles (figure).

Classiquement, la primo-infection par l’HPV est asymptomatique et peu immunogène : ainsi, chez la grande majorité des personnes immuno compétentes, le virus est éliminé, le plus souvent en quelques semaines à quelques mois. Pourtant, chez environ 10 % des personnes contaminées, le génome viral peut s’intégrer dans les cellules épithéliales basales des muqueuses et réaliser un portage chronique.

Différents mécanismes permettent cet échappement immunitaire :

➤ une réaction inflammatoire limitée qui entraîne une migration limitée de cellules immunitaires acti- vées vers le site infectieux ;

➤ l’absence de virémie ;

➤ l’absence de lyse cellulaire qui limite la quantité de protéines virales permettant d’activer une réponse spécifique des lymphocytes T ;

➤ la faible présentation des molécules du CMH à la surface des cellules infectées (5).

Les lymphocytes T CD4 et les lymphocytes T CD8 cytotoxiques spécifiques des sous-types d’HPV oncogènes peuvent reconnaître des peptides dérivés des protéines E2, E5, E6 ou E7.

Implication de l’HPV dans les cancers des voies aérodigestives supérieures

Alors que, de façon générale, les campagnes de santé publique contre le tabagisme et l’alcoolisme entraînent une diminution de l’incidence des cancers des VADS, on constate, dans certaines localisations comme les amyg- dales ou la base de la langue, une augmen tation nette

du nombre de cas au cours des 3 dernières décennies.

Les carcinomes épidermoïdes oropharyngés (COP) liés à l’HPV sont le plus souvent retrouvés dans les pays économiquement développés, comme les États-Unis, le Japon et les pays du Nord de l’Europe. En revanche, ils sont moins fréquents en Amérique du sud, en Amérique centrale ou en Asie. Aux États-Unis, la fréquence des COP a augmenté de 225 % entre 1984 et 2004, alors qu’au cours de la même période le nombre de cancers non liés à l’HPV a chuté de 50 %. Le carcinome épidermoïde non kératinisant de l’amygdale lié à l’HPV est, comme nous venons de le souligner, une entité distincte des carcinomes épidermoïdes non associés à l’HPV. De façon stéréotypée, les patients porteurs d’un COP HPV+ sont typiquement des hommes âgés de 40 à 50 ans, non fumeurs, de type caucasien et ayant un niveau socio-économique plutôt élevé (6, 7). Certaines éléments d’ordre sexuel sont associés de manière statis- tiquement significative à un risque augmenté de COP HPV+ : un âge inférieur à 18 ans lors le premier rapport sexuel ; un nombre de partenaires sexuels supérieur à 6, pour des rapports vaginaux, ou à 4, pour des rapports oraux-génitaux, ainsi que le portage d’une autre infection sexuellement transmissible (8). Les voies de carcinogenèse mises en jeu lors d’une infection par l’HPV sont très différentes de celles activées chez les

» La vaccination thérapeutique, en association avec d’autres traitements, a prouvé son efficacité dans les

cancers induits par l’HPV dans des modèles précliniques. Immunothérapie

Prévention

Highlights

» HPV is one of the most f r e q u e n t l y t r a n s m i t t e d oncogenic viral infection accross the world.

» French HPV vaccination coverage for HPV is unsatis- factory, with one of the lowest rates in Europe.

» Prophylactic vaccination allowed a decrease in cervical squamous intraepithelial lesions’ incidence.

» Therapeutic vaccine combined with other treatment proved its efficacy in preclinical models of cancer mimicking the HPV- related cancers in humans.

Keywords

HPV

Head and neck cancer Vaccination

Immunotherapy

Prevention

Les cancers ORL Cancers des voies aérodigestives supérieures et vaccinations prophylactiques ou thérapeutiques anti-HPV : où en est-on ?

patients consommant de l’alcool et du tabac de façon chronique. Chez ces derniers, l’âge médian de survenue du cancer est 50-56 ans, le ratio homme/femme est de 4:1 (4), et les cancers ont un fort taux de mutations qui touchent particulièrement p53 (9).

Le dépistage des COP rencontre plusieurs difficultés.

En effet, l’existence de carcinomes in situ au niveau de l’oropharynx reste fortement débattue, et il apparaît que la maladie se développerait plus probablement d’emblée vers un carcinome épidermoïde infiltrant.

Cette donnée est très importante dans la concep- tualisation d’un dépistage qui présuppose la détec- tion d’une maladie à un stade précoce, car, de fait, il est quasiment impossible de détecter un cancer de l’amygdale avant un stade avancé. Enfin, les moyens de détection de ces lésions restent insuffisants : en effet, ni les frottis amygdaliens, ni les écouvillon- nages, ni les tests salivaires ne présentent de bonnes performances diagnostiques (10). À l’heure actuelle, on peut considérer qu’il n’existe aucun moyen efficace de dépister les cancers de l’oropharynx.

Par ailleurs, il est important de souligner que ces cancers viro-induits sont considérés comme de meilleur pronostic, avec une meilleure radio- et chimiosensi- bilité, que ceux qui sont consécutifs à une intoxica- tion alcoolotabagique. Paradoxalement, ces cancers sont le plus souvent diagnostiqués à un stade méta- statique ganglionnaire. Il s’agit donc de carcinomes épidermoïdes plus lymphophiles mais moins agres- sifs et avec une meilleure survie globale. Vu sa valeur pronostique, la présence de l’HPV doit être recherchée dans les COP (11). De plus, les risques de récidive et de développement d’un second cancer primitif seraient plus faibles dans les COP HPV+, mais ceci doit être confirmé par des données de suivi à long terme.

Il n’y a pas actuellement de recommandation pour instaurer des traitements moins invasifs chez les patients atteints d’un cancer ORL lié à l’HPV, mais des études sont en cours pour évaluer la pertinence de “désesca- lades thérapeutiques”. L’intérêt de l’HPV en tant que biomarqueur prédictif de la réponse aux immuno- thérapies des cancers des VADS reste à valider (12).

Les vaccins prophylactiques anti-HPV

Les stratégies vaccinales actuelles

Comme nous venons de le voir, la prévention et la détection des lésions précancéreuses ou des cancers des VADS à des stades peu avancés est difficile, parce

que les moyens techniques de surveillance sont insuf- fisants et, surtout, parce que les lésions de carcinome in situ ne sont qu’exceptionnellement visualisées.

Certains pays comme l’Australie, le Canada ou les États-Unis ont fait le pari de proposer la vaccination prophylactique anti-HPV aux jeunes filles mais aussi aux garçons, dans le but de prévenir l’apparition des cancers viro-induits.

Les vaccins prophylactiques disponibles sur le marché, injectables par voie intramusculaire, sont formulés à base de pseudoparticules virales (Virus- Like Particles [VLP]), résultat d’un auto- assemblage de la protéine L1 (protéine de capside) obtenue par clonage du gène, qui sont antigéniquement iden- tiques aux virions naturels, mais ne contiennent pas d’ADN et ne sont donc pas infectieuses. La vacci- nation prophylactique aboutit à une immunisation et à la production par les plasmocytes d’anticorps sériques anti-L1 spécifiques de chaque type de virus.

Les vaccins, en ciblant la protéine L1, empêchent l’internalisation du virus par les cellules souches malpighiennes basales (réservoir des cellules infectées). Ces anticorps IgG ont la capacité de trans- suder à travers la muqueuse (ils migrent des vais- seaux sanguins jusqu’à la surface de la muqueuse).

Lors d’une contamination par l’HPV, les anticorps anti-L1 vont se fixer sur la capside virale et empêcher le virus de pénétrer dans les cellules de la muqueuse : on dit qu’il y a neutralisation virale.

Ces vaccins ont été initialement développés pour les jeunes filles en prévention des cancers et des lésions précancéreuses du col de l’utérus. Les vaccins dispo- nibles à l’heure actuelle sont le Cervarix® bivalent, qui cible les sous-types à haut risque HPV16 et HPV18, ainsi que le Gardasil® tétravalent, qui cible les sous-types HPV16 et HPV18 et les sous-types à bas risque HPV6 et HPV11, les plus fréquemment retrouvés dans les condylomes ou les papillomes au niveau des muqueuses, ou dans les verrues au niveau de la peau. Un vaccin nonavalent appelé Gardasil 9®, dirigé contre les sous-types HPV6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58, est en cours de mise sur le marché dans de nombreux pays. Ces 5 valences supplémentaires permettraient d’aug- menter la prévention attendue de 70 à 90 % pour les cancers du col de l’utérus. Une AMM européenne a été obtenue en mars 2015 (13).

En France, la vaccination est recommandée par

le Haut Conseil de la santé publique (14) chez les

jeunes filles âgées de 11 à 14 ans, avec un rattra-

page possible jusqu’à 19 ans inclus. La vaccination

est également proposée aux personnes immuno-

déprimées ainsi qu’aux HSH jusqu’à l’âge de 26 ans,

dans une optique de prévention des lésions anales.

À l’heure actuelle, il n’est pas précisé si un rappel est nécessaire à distance de la vaccination.

Effets indésirables, toxicité et obstacles à la vaccination prophylactique

Depuis 2006, plus de 270 millions de doses d’anti-HPV ont été administrées de par le monde.

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sont des céphalées (environ 15 % des personnes vaccinées) et des réactions au site d’injection (environ 80 %). Le risque d’anaphylaxie est estimé à 1,7 cas par million de doses (15, 16).

En France, les données disponibles sur le site de la Haute Autorité de santé (HAS) [17] sont les suivantes : à ce jour, environ 5,2 millions de doses de Gardasil® ont été distribuées depuis sa mise sur le marché. Sur cette période, 435 cas d’effets indésirables graves, dont 135 cas de maladies auto- immunes incluant 15 cas de scléroses en plaques, ont été rapportés au réseau national des centres régio- naux de pharmacovigilance (CRPV) et au laboratoire fabriquant ce vaccin. Le taux de déclaration est stable, de même que la proportion des maladies auto-immunes (dont les maladies auto-immunes du système nerveux central) depuis le début de la commercialisation de ce vaccin. L’Agence natio- nale de sécurité du médicament (ANSM) a mené une étude prospective sur une cohorte de près de 2 millions de jeunes filles nées entre 1992 et 1996 et suivies sur une période allant de 2008 à 2012. Elle a permis de comparer 842 120 jeunes filles vaccinées à 1 410 000 non vaccinées. Le taux d’hospitalisa- tion pour des maladies auto-immunes (données du Programme de médicalisation des systèmes d’information [PMSI]) est similaire chez les jeunes filles vaccinées (2,01 pour 10 000 patients/année) et chez les jeunes filles non vaccinées (2,09 pour 10 000 patients/année). Cependant, cette étude montre une association probable avec le syndrome de Guillain-Barré (HR ajusté = 4 ; IC : 1,84-8,69 ; p < 0,001, soit 1 à 2 cas supplémentaires pour 100 000 jeunes filles). Cet effet indésirable n’a pas été confirmé dans une autre série anglaise compor- tant une population pour laquelle 10,4 millions de doses avaient été administrées sur une période de 8 ans (18).

Ainsi, compte tenu de la rareté de ces effets indési- rables, qui restent controversés, l’ANSM et l’Assurance maladie estiment que les résultats de ces études ne remettent pas en cause la balance bénéfice/risque

pour les vaccins concernés. Malgré ces données rassurantes, il persiste au sein de la population française une réticence envers la vaccination, pour plusieurs raisons : crainte d’effets indésirables, hostilité envers les firmes pharmaceutiques après la médiatisa- tion de différents scandales sanitaires, et tabou de la sexualité (facteur de risque de l’infection par l’HPV).

En effet, pour être efficace, la vacci nation doit être proposée avant la primo- infection, soit avant le début de la vie sexuelle (19). Il s’agit donc, pour les parents, d’anticiper le début de la vie sexuelle active de leurs jeunes adolescents. D’autre part, les bénéfices de la vaccination prophylactique sur les cancers viro-induits ne sont pas immédiatement apparents, en raison de l’histoire naturelle de l’infection virale oncogénique.

D’après l’avis de la commission de la transparence de la HAS de 2007 sur le Gardasil®, “son effet préventif sur la survenue des cancers du col de l’utérus, non démontré actuellement et dans la limite d’environ 70 % d’entre eux, ne sera manifeste qu’à long terme puisque l’on estime que le délai entre l’infection à papillomavirus humain et l’apparition d’un cancer invasif est de l’ordre de 15 à 25 ans”.

Effets de la vaccination prophylactique sur les cancers des VADS

De façon générale, par le passé, les essais de vacci- nation ont retenu comme critère de jugement principal l’apparition de lésions précancéreuses.

Le processus de transformation carcinologique

étendu sur des années et la latence d’apparition de

lésions dysplasiques en font un bon critère d’évalua-

tion de l’efficacité. Toutefois, en pathologie des VADS,

ce critère ne peut pas être utilisé, car, comme nous

l’avons mentionné précédemment, les COP induits

par l’HPV se développent à partir d’une muqueuse

particulière, dite lympho épithéliale (épithélium de

surface malpighien formant des cryptes sous-tendues

par un tissu lymphoïde), et il est difficile d’identifier

des lésions précancéreuses dont l’existence même est

encore débattue. Il est donc très difficile de démon-

trer, comme pour les lésions du col de l’utérus, la raré-

faction des lésions dysplasiques dans les cohortes

de patientes vaccinées. Peu de données sont dispo-

nibles dans la littérature à propos de l’efficacité de

la vaccination anti-HPV contre l’apparition des COP

en raison, notamment, du délai de 10 à 15 ans entre

l’infection oncogénique et la survenue d’un cancer

lié à l’HPV au sein des VADS. D’autre part, la popu-

lation des vaccinés concerne en très grande majorité

des jeunes filles ou des femmes et peu de garçons.

Les cancers ORL Cancers des voies aérodigestives supérieures et vaccinations prophylactiques ou thérapeutiques anti-HPV : où en est-on ?

Un essai clinique effectué au Costa Rica sur une cohorte de plus de 7 000 femmes a montré une réduction de la prévalence des infections orales HPV+ détectées par PCR, 4 ans après une vacci- nation par un anti-HPV bivalent, par rapport à une cohorte de femmes vaccinées contre l’hépatite A (20). Deux autres études de suivi épidémiologique concernant des jeunes femmes américaines et suédoises vaccinées ont montré une réduction de la prévalence de l’HPV au niveau oral chez celles qui avaient été vaccinées par rapport à la population générale (21, 22). Récemment, L.A. Pinto et al. ont démontré que la vaccination des hommes induit des niveaux d’anticorps anti-HPV dans la salive qui sont en corrélation avec ceux des anticorps circulants (23). De plus, 2 autres études américaines montrent, dans une cohorte de jeunes adultes (hommes et femmes), que la vaccination quadrivalente anti-HPV est associée à une réduction de 88 % de la prévalence des sous- types HPV16, 18, 6 et 11 au niveau oral (24, 25).

Il apparaît cependant que d’autres études sont nécessaires sur le long terme pour apprécier un bénéfice éventuel de la vaccination prophylactique sur les COP (26). Certains résultats indirects (hommes au sein de populations de femmes majo- ritairement vaccinées) peuvent apporter quelques éléments de réponse. Ainsi, une étude australienne (où un programme national de vaccination contre l’HPV indépendant du genre est en place depuis 2007) a montré, sur des prélèvements urétraux et urinaires d’hommes hétérosexuels infectés par Chlamydia trachomatis réalisés entre 2004 et 2015, une réduction de 22 à 6 % du portage des sous- types d’HPV concernés par le Gardasil® (soit une baisse de 78 % de la prévalence) [27], sans modifi- cation de la prévalence des autres sous-types. Enfin, un bénéfice indirect de la vaccination par Gardasil®

a été observé sur la papillomatose juvénile en Australie. La prise en charge de ces lésions bénignes liées aux HPV6 et 11 est particulièrement difficile, du fait de leur évolutivité imprévisible et de leur tendance à la récidive. Les papillomatoses peuvent, dans de rares cas, se transformer en carcinomes épidermoïdes ou mettre en jeu le pronostic vital en obstruant les voies aériennes. L’incidence des papillomatoses de l’enfant au sein d’une cohorte nationale pédiatrique australienne est passée de 0,16 cas pour 100 000 enfants, en 2012, à 0,02 cas pour 100 000 enfants, en 2016, après la vaccination anti-HPV d’une partie importante des mères. Les auteurs soulignent que les mères des 15 enfants atteints n’étaient pas vaccinées (28).

Les vaccins thérapeutiques anti-HPV

Les vaccins thérapeutiques

Contrairement aux vaccins prophylactiques stimulant la fabrication d’anticorps, les vaccins thérapeutiques visent à induire une réponse lymphocytaire T, en particulier sur le plan cyto- toxique. Cette réponse immunitaire est dirigée contre les antigènes de l’HPV, comme les onco- protéines E6 et E7. Le développement des vaccins thérapeutiques est un des axes importants de la recherche actuelle pour le contrôle de l’infection à HPV. Le vaccin thérapeutique nécessite un antigène cible, associé à un adjuvant ou vectorisé par un virus recombinant ou un vecteur protéique ciblant, le plus souvent, les cellules dendritiques (29).

Cette vectorisation virale ou protéique permet de cibler les antigènes dans une voie de présentation restreinte par les molécules du CMH de classe I, ce qui est nécessaire pour l’activation des lympho- cytes T CD8.

Différentes approches vaccinales anti-HPV ont été développées (30) :

➤ vaccins recombinants reposant sur le clonage de l’antigène dans un vecteur viral ou bactérien ou l’utilisation d’un vecteur protéique ciblant les cellules dendritiques (cyclase A, sous-unité B de la toxine de Shigella Dysenteriae, anticorps anti-DEC205 ou Clec9a) [adénovirus, alphavirus, Listeria, Salmonella] [31]. L’une des limites de ce type de vecteurs, notamment pour ceux qui sont dérivés de pathogènes, est leur forte immuno- génicité intrinsèque, qui entraîne leur neutralisation lors des rappels ;

➤ les longs peptides dérivés des protéines E6 et E7 d’HPV ont démontré leur efficacité chez les femmes atteintes de lésions prénéoplasiques cervicales et/ ou vulvaires (32) ; ces vaccins sont le plus souvent stables, faciles à produire et sans danger. Cependant, leur capacité à induire une réponse lymphocytaire T CD8 reste faible (33) ;

➤ les vaccins à ADN : un essai de phase IIb en double aveugle contre placebo chez l’homme a montré l’effi- cacité d’un vaccin à ADN codant les protéines E6 et E7 sur des lésions cervicales intranéoplasiques de grade 2 ou 3. En effet, l’élimination des lésions et la charge virale étaient plus importantes chez les patientes vaccinées (34) ;

➤ les vaccins à base de cellules dendritiques (par

exemple, dans le cancer de la prostate, avec le

Tableau. Essais de vaccinothérapie thérapeutique en cours incluant des cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) HPV+.

Essai

thérapeutique Phase Recrutement Date d’obtention des

résultats Types de cancers Vaccins Type de vecteur NCT03162224 Ia/II En cours,

recrutement Juillet 2019 Cancers des VADS MEDI0457 ADN (en association

avec le durvalumab) NCT02002182 II En cours,

plus de recrutement Août 2019 Cancers oropharyngés

épidermoïdes (VADS) ADXS11-001 Bactérien

(Listeria) NCT02865135 Ib/II En cours,

recrutement Mai 2023 Cancers des VADS, du col

de l’utérus, de l’anus DPX-E7 Peptide

NCT02526316 I Terminé Juillet 2017 Tous cancers induits par l’HPV VicOryx

2 Peptide

NCT00257738 I Terminé Mars 2017 Cancers des VADS MAGE A3 Peptide

NCT02379520 I En cours,

recrutement Octobre 2033 Cancers oropharyngés (VADS), anaux, péniens, vulvaires

et du col de l’utérus

Transfert adoptif de cellule

NCT03260023 Ib/II En cours,

recrutement Mai 2021 Cancers oropharyngés

épidermoïdes (VADS) Vvax001

TG4001 Viral (en association avec l’avélumab) VADS : voies aérodigestives supérieures.

sipuleucel-T) qui possèdent une forte immunogénicité.

Cependant, la préparation de ces vaccins est difficile, chère et doit être faite ex vivo pour chaque patient.

Les vaccins thérapeutiques anti-HPV et les cancers des VADS

◆ Quelles cibles permettent une vaccination thérapeutique contre l’HPV ?

Lors de l’intégration au génome humain, l’HPV perd ses gènes L1 et L2, ce qui rend les vaccins prophy- lactiques inefficaces sur le plan curatif. Lorsque le gène E2, répresseur des gènes E6 et E7, est également perdu, le pouvoir oncogène de ceux-ci est augmenté.

Les vaccins thérapeutiques sont dirigés contre E6 et E7. Actuellement, l’administration, hors essais, d’un vaccin thérapeutique anti-HPV n’est pas autorisée par les autorités sanitaires de santé américaines ni européennes, bien que de nombreux candidats prometteurs soient en cours d’étude (tableau).

Il est important de noter que ces vaccins, de par leur coût, risquent de demeurer des traitements inaccessibles dans les pays les plus pauvres qui sont les plus concernés.

◆ Stratégies de combinaison

Une multitude de stratégies d’association de la vaccinothérapie thérapeutique à des traitements plus conventionnels sont en cours de développement. Les stratégies dites de “prime-boost” associent 2 vaccins thérapeutiques de vecteurs différents, en combi- nant soit des inhibiteurs de checkpoints, soit d’autres

modalités thérapeutiques standard, telles que la chimiothérapie ou la radiothérapie. Certains résultats sont prometteurs, aussi bien chez la souris que chez l’homme. Ainsi, notre équipe Inserm a développé un modèle murin de greffe d’une tumeur exprimant les protéines E6 et E7 de l’HPV. L’administration à ces souris, après la greffe de la tumeur, d’un vaccin composé de la sous-unité B de la toxine de Shiga (ciblant les cellules dendritiques) et d’un peptide dérivé d’E7, entraîne une forte infiltration par des lymphocytes T CD8 anti-E7 (35). Ce vaccin est encore plus efficace sur la régulation de la croissance tumorale en association avec des anti-PD-L1 (36).

Une étude de phase II, présentée à l’ESMO 2017, a montré l’intérêt de l’association du nivolumab avec l’ISA10, un vaccin peptidique anti-HPV, qui comporte 13 peptides synthétiques longs issus des protéines oncogènes E6 et E7 de l’HPV16) chez des patients atteints d’un cancer HPV+ incurable ayant bénéficié d’une première ligne à base de platine.

L’étude a montré un taux de réponses objectives des carcinomes oropharyngés de 36 % (contre 16 % avec le nivolumab en monothérapie). Cette réponse est durable, et la combinaison est bien tolérée, sans effets indésirables sévères. Un essai randomisé de phase III est programmé pour confirmer ces résultats.

Des essais précliniques utilisant un vaccin peptidique

ciblant E7 combiné à une chimiothérapie à base de

cis platine ont montré le potentiel synergique de

cette approche (37). Ces résultats ont été confirmés

chez l’homme, où l’association d’un vaccin composé

de longs peptides administré 2 semaines après une

chimiothérapie à base de carboplatine + paclitaxel

Les cancers ORL Cancers des voies aérodigestives supérieures et vaccinations prophylactiques ou thérapeutiques anti-HPV : où en est-on ?

entraîne une diminution des cellules myéloïdes suppressives et une amélioration de la réponse vaccinale (38).

Le tableau, p. 323 décrit les essais répertoriés en cours incluant les tumeurs des VADS.

◆ La voie d’administration

La voie d’administration est importante et permet d’optimiser la vaccination. La voie intra musculaire est la plus utilisée, afin d’induire une réponse humo- rale aussi bien systémique que muqueuse (par trans- sudation des anticorps sériques). La voie muqueuse semble plus efficace pour induire le développement d’une immunité muqueuse et systémique protec- trice, notamment dépendante des lymphocytes T CD8. Il a été montré chez la souris que la voie intranasale serait plus efficace que la voie intra- musculaire pour déclencher une réponse immunitaire des lymphocytes T CD8 dans le microenvironnement des tumeurs des VADS implantées chez la souris (39).

Cette réponse locale induite par une vaccination intranasale s’accompagne d’une régression tumo- rale qui est significativement plus importante que lors d’une immunisation par voie systémique (40).

Conclusion

Nous venons de voir que la prise en compte d’une infection par l’HPV est absolument cruciale pour le diagnostic et le traitement de certains cancers des VADS, comme ceux de l’oropharynx. À l’heure actuelle, les tests de dépistage d’une infection par l’HPV sont insatisfaisants et ne sont pas utilisés en routine. D’autre part, le suivi de l’évolution des lésions dysplasiques, au niveau des muqueuses lymphoépithéliales oropharyngées, s’avère être un véritable défi pour les cliniciens et les anatomo- pathologistes. Ainsi, le plus souvent, dans ces loca- lisations, les carcinomes épidermoïdes sont diagnostiqués à des stades tardifs avec atteinte ganglionnaire. Dans ce contexte, les vaccinations préventives et thérapeutiques sont des options thérapeutiques qui doivent être discutées ou déve- loppées, pour que les preuves de concept de leurs potentielles efficacités soient mieux appréhendées.

Ceci afin, à terme, de prévenir le portage chronique d’un HPV oncogène ou de proposer une prise en charge optimale aux patients ayant un cancer lié

à l’HPV. ■

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