يملعلا ثحبلا و يلبعلا نيلعتلا ةرازو
République Algérienne Démocratique et Populaire
Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche scientifique
يحي نب قيدصلا دمحـم ةـــعماـــج -
لجيج -
Université Mohammed Seddik Ben Yahia – Jijel -
Mémoire de fin d’études
En vue de l’obtention du Diplôme : Master Académique en Biologie Option : Biochimie et Biologie Moléculaire
Thème
Membres de jury : Présenté par:
Présidente: Mme. BOUTENNOUNE Hanane ALILICHE Amina
Examinatrice : Mme. BENSEGHIER Salima BOUKERCHE Fatima Z Encadreur : Dr. RECHRECHE Hocine ZIADA Amina
Année Universitaire 2015-2016
Numéro d’ordre :………
Etude rétrospective et descriptive du cancer de pancréas de quelques Wilayas de l’Est Algérien:
analyse épidémiologique, biochimique et clinicopathologique
Faculté des Sciences de la Nature et de la Vie Département de Biologie Moléculaire et Cellulaire
ةبيحلا و تعيبطلا مىلع تيلك تيىلخلا و تيئيسجلا بيجىلىيبلا نــسق
Sommaire
Introduction ... 1
Partie I. Revue bibliographique I.1. Pancréas : anatomie, physiologie et fonction ... 3
I.2 Cancer du pancréas (CP). ... 4
I.2.1.Classification TNM et stades des CP ... 5
I.3. Epidémiologie des CP ... 6
I.4. Facteurs de risque des CP ... 6
I.5. Populations à haut risque ... 7
I.6. Carcinogénèse pancréatique ... 8
I.6.1.Gènes fréquemment mutés ... 8
I.6.2. Autres gènes mutés ... 11
I.7. Symptômes et diagnostic des CP ... 14
I.8. Thérapie des CP ... 16
I.9. Nouvelles approche thérapeutique. ... 17
Partie II. Matériel et méthodes II.1. Population et type d’étude ... 18
II.2. Recueil de données ... 18
II.3. Paramètres choisis pour mener l’étude ... 18
II.4. Saisie des données et analyses statistiques ... 18
II.5. Limites et contrainte de l’étude ... 19
Partie III. Résultats et discussion III.1. Répartition en fonction des paramètres épidémiologiques... 22
III.2. Répartition en fonction des paramètres cliniques ... 26
III.3. Répartition en fonction des examens para cliniques ... 26
III.4. Répartition des CP en fonction des bilans d’extension ... 29
III.5. Répartition des CP en fonction des thérapeutiques employées ... 30
Conclusion. ... 32
Références bibliographiques ... 34
LE plus grand remerciement à « ALLAH » le tout puissant pour le courage, l’espoir et la réussite.
Notre Sincère gratitude à Dr. RECHRECHE Hocine qui nous a suivi dans ce travail et qui nous a dirigé et conseillé et par qui cette étude est devenue possible.
Au médecin chef du service d’oncologie le Pr.FILALI Taha pour son aide et sa collaboration .
A Mme BOUTENNOUNE Hanane qui nous a fait l’honneur d’avoir accepté de présider le jury de ce travail.
Notre profond respectueux remerciements à Mme BENSEGHIER Salima d’avoir accepté de faire partie de jury.
La direction du CHU de Constantine, tous le personnelles du service d’oncologie, surtout l’équipe d’archives.
Nos vifs remerciements s’adressent à nos collègues pour leur soutien sans faille durant ce travail.
Un chaleureux remerciement à touts les personnes qui ont accepté de participer et de
rendre possible cette étude. Avec tous ces gens nous partageons la réussite.
ACE : antigène carcino embryonnaire CA 19-9 : antigène carboxylase 19-9 CDK : cyclin-dependent protéine kinase CP : cancer du pancreas
GTP : guanosine triphosphate
HNPCC : hereditary non-polyposis colorectal cancer K-ras : kirsten rat sarcoma
MAPK : mitogen-activated protein kinase miARN : micro acide ribonucléique MUC : mucine
P16 : protéine 16 KDa P21 : protéine 21 KDa P53 : protéine 53 kDa
PanIN : pancreatic intraepithelial neoplasia PDAC : pancreatic ductal adenocarcinoma PI3K : phosphoInositide 3-kinase
PI3K : phosphoinositide 3-kinase Shh : sonic hedgehog homolog
SMAD4 : small body size, mothers against decapentaplegic homolog 4 TGF-β : transforming growth factor beta
TIPMP : Tumeurs intracanalaires papillaires mucineuses pancréatiques
Introduction
Le cancer est une maladie chronique multifactorielle multiphasique. De nombreux facteurs génétiques, hormonaux, environnementaux ( alimentation, tabac et rayonnements solaires ) peuvent concourir au développement de cancer et agir à différentes phases de la cancérogenèse [1,2]. Dans le monde, le cancer est un cause majeure de décès à l’ origine de 8,2 millions de décès en 2012 [3].
Les cancers digestifs représentent 20% des cancers diagnostiqués annuellement à l’échelle mondiale, ce sont des affections relativement fréquentes et de mauvais pronostic, en raison du retard de leur diagnostic [4]. Ils touchent les deux sexes indifféremment et affectent principalement le tube digestif (colon, rectum, estomac et beaucoup moins l’intestin grêle et l’œsophage) ainsi que les glandes qui lui sont associées : pancréas, foie et vésicule biliaire. En Algérie, les cancers digestifs représentent environ 30% des cancers et occupent la troisième place chez l’homme, après celui du poumon et de la prostate et la 2ème chez la femme après le cancer du sein [5]. Parmi les cancers digestifs diagnostiqués dans le monde, on trouve le cancer du pancréas (CP).
Le pancréas est une glande située derrière l’estomac. Cet organe se compose d’une partie
"exocrine", produisant des enzymes nécessaires à la digestion, et d’une partie "endocrine", fabriquant diverses hormones dont l'insuline [6]. La forme exocrine représente la grande majorité des cas de CP, alors que endocrine est 20 fois moins fréquents.
En 2010, le CP a représenté la quatrième cause de décès par cancer dans les pays occidentaux. En France, son incidence est en augmentation de l’ordre de 8 à 10 cas / 100 000 par an. Aux Etats Unis, on note 43 140 nouveaux cas par an contre 37 000 en 2008. Entre 2000 et 2007, la majorité des patients ont été diagnostiqués à un stade avancé de la maladie (50% au stade métastatique et 25,9% au stade localement avancé) et ceci selon le registre américain SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) [7]. Le taux de survie à 5 ans est de 3,5% et reste malheureusement stable depuis une décennie [8]. Ce mauvais résultat est tout d’abord dû à l'absence de facteurs de risque spécifiques interdisant une prévention efficace, mais aussi à un diagnostic tardif en raison de signes cliniques de début absents ou non spécifiques, à une invasion tumorale rapide par voie lymphatique et nerveuse et enfin par l'absence des marqueurs biologiques précoces disponibles en pratique clinique quotidienne [9].
Selon le registre des tumeurs d’Alger, l’incidence est estimée à 3,2/105 habitants pour les hommes et 1,7/105 habitants pour les femmes en 2012. L’incidence des CP est plus élevée chez les hommes, que chez les femmes. Deux tiers des cas sont diagnostiques, après 65 ans [10].
Etant donné leur impact sur la santé humaine et de l’espoir de pouvoir guérir, les CP restent un objet de recherche intense pendant des dizaines d’années. Dans ce sens, de nombreuses études dans le monde ont été dédiées à ce type de cancers et qui visaient l’amélioration des pratiques médicales, aussi bien sur le plan diagnostic que sur le plan thérapeutique. Le développement des
techniques de biologie moléculaire a permis de mieux comprendre leur genèse ouvrant de nouveaux horizons à la recherche thérapeutique enquête de nouvelles molécules toujours plus efficaces. La recherche épidémiologique de sa part représente un moyen de faire évoluer la situation, elle apporte des renseignements sur la fréquence de ce cancer, le terrain sur lequel il survient, les maladies susceptibles de transformation maligne et les facteurs de l’environnement favorisant leur survenue.
Ces données permettent d’envisager une stratégie nationale efficace de lutte contre ces cancers basée sur une meilleure connaissance de leur épidémiologie. Cependant, il est très regrettable de constater qu’à ce jour les travaux de recherche qui ont été consacrés aux CP sont très rares, limités et fragmentaires, voir même inexistantes.
C’est dans ce contexte que nous avons mené le travail présenté ici et dont le but principal était de déterminer les profils épidémiologique, clinique, para-clinique et thérapeutique d’ un totale 45 cas de CP originaires de quelques Wilayas de l’Est Algérien (Constantine, Guelma, Jijel, Mila, Oum-elbauaghi, Skikda et Tebassa) et qui sont pris en charge par le service d’Oncologie (CHU Ben-Badis de Constantine). Ainsi, nous avons réalisé une étude descriptive rétrospective sur les cas de CP qui s’étale sur une période de 2013 à 2015.
I. Revue bibliographique
I.1. Anatomie et physiologie du pancréas
Le pancréas est une glande digestive molle, rose [11], situe dans l'abdomen, derrière l’estomac. Il pèse 75g [12] et il mesure environ 12 à 15 cm de long sa plus grande hauteur est de 7cm. Sa plus grand épaisseur varie de 2 à 3 cm [13]. Il est étroitement lié à la voie biliaire et au duodénum et comporte trois parties : la tête, le corps et la queue (Fig. 01)[14,15].
Le pancréas contient 2 types de cellules (99% de tissu exocrine et 1% de tissu endocrine) ; le pancréas exocrine est constitué essentiellement de deux types des cellules : les cellules acineuses qui représentent plus de 80% et les cellules canalaires centro-acineuses. Les cellules acinaires sont groupées en acinis sécréteurs dont le sommet convergent vers une lumière centrale. C’est de cette lumière centro-acineuse que partent les voies excrétrices intra- puis inter lobaires aboutissant aux canaux de Wirsung et de Santorini, qui acheminent la sécrétion externe du pancréas vers le duodénum. Cette fonction exocrine consiste a fabriquer les sucs et enzymes digestifs permettant de digérer les aliments en étant déversées dans l’intestin [16].
Le pancréas endocrine est composé de quatre types cellulaires. Les cellules α sécrétrices de glucagon représentant 15 à 20% de la population endocrine totale sont situées en périphérie de l’îlot de Langerhans. Les cellules β formant la masse de l’îlot représentent 60 à 80% de la population endocrine et sécrètent l’insuline. Les cellules δ dites à somatostatine représentent 5% de cette même population. Le dernier type cellulaire, les cellules PP peu nombreuses sécrètent le polypeptide pancréatique [6].
Le pancréas est traversé sur toute sa longueur par le canal pancréatique principal (canal de Wirsung). Celui-ci collecte le suc pancréatique secrète par le pancréas et le déverse dans l’intestin ou il se mélange aux aliments qui sortent de l’estomac. La voie biliaire principale ou cholédoque traverse le pancréas de haut en bas et apporte dans l’intestin la bile fabriquée par le foie qui participe a l’absorption des graisses de l’alimentation et de certaines vitamines. Le canal de Wirsung et la voie biliaire principale se terminent au même endroit dans le duodénum, au niveau d’un orifice que l’on appelle la papille ou ampoule de Vater. A ce niveau, il existe un sphincter (sorte de petit muscle qui régule l’écoulement des secrétions vers le duodénum), appelé sphincter d’Oddi [17].
De très nombreux et importants vaisseaux passent autour du pancréas et viennent à son contact. Les plus importants sont la veine porte, le tronc cœliaque et l’artère hépatique qui irriguent la totalité du foie, l’estomac, la rate, et la veine mésentérique supérieure qui irriguent l’intestin[15].
Fig. 01. Anatomie et situation de pancréas chez l’homme [18].
I.2. Cancers du pancréas
Les CP sont dus à la formation d’une tumeur maligne. C’est-à-dire un amas ou nodule de cellules anormales qui prolifèrent de manière incontrôlée. Ils peuvent être bénins ou malines, solides ou kystiques, développées à partir du tissu exocrine ou endocrine [19]. Les tumeurs exocrines semble le plus fréquentes (95% des cas) ; dont la forme la plus répondue est l’adénocarcinome pancréatique canalaire (PDAC) et touche souvent la tête du pancréas (75% des cas), ainsi que le corps (15% à 20% des cas) et la queue (5% à 10% des cas). Parallèlement, les tumeurs endocrines du pancréas représentent moins de 5% de la totalité des tumeurs pancréatiques [20].
Dans le monde, l’insulinome représente la tumeur la plus fréquente des tumeurs neuroendocrines du pancréas. Son incidence varie de 1 à 4 cas par million d’habitants et par an [21, 15]. Lorsque la tumeur se développe dans la tête du pancréas, au niveau du canal pancréatique : ce dernier se bouche et empêche les enzymes digestives de s’écouler normalement. Le cancer se propage rapidement dans les tissus et structures voisins, à savoir dans les canaux biliaires et le duodénum : pour la voie biliaire qu’elle comprime, empêchant alors l’écoulement normal de la bile dans l’intestin qui reflue alors dans le sang et entraine une jaunisse (ictère), et pour le duodénum, causant alors des vomissements d’aliments car l’estomac n’arrive plus a se vider normalement. Les tumeurs exocrines dans le corps ou la queue du pancréas sont plus rares, elles ne présentent d’abord aucun symptôme et se développent sans être détectées. Elles forment alors des métastases, généralement dans le foie, le poumon, les os, la rate, l’estomac, le côlon, la cavité abdominale, les ganglions lymphatiques voisins, les nerfs et les vaisseaux [22].
I.2.1. Classification TNM et stades des CP
Différents systèmes de classification existent pour quantifier l’évolution de la tumeur la plus utilisé c’est la classification internationale appelée TNM.
Tableau 01. Classification TNM des CP [23].
T : la taille de la tumeur primitive , N :le nombre de ganglions lymphatiques régionaux qui contiennent des cellules cancéreuses et leur emplacement ,M :la propagation du cancer, ou métastases, vers une autre partie du corps.
Tumeur primitive (T) TX Impossible d'évaluer la tumeur primitive
T0 Aucun signe de tumeur primitive Tis Carcinome in situ
T1 Tumeur limitée au pancréas, d'un diamètre de 2 cm ou moins T2 Tumeur limitée au pancréas, d'un diamètre de plus de 2 cm
T3 Tumeur qui s'est propagée aux tissus voisins mais pas aux gros vaisseaux sanguins à proximité T4 Tumeur qui s'est propagée au delà du pancréas jusqu'aux gros vaisseaux sanguins à proximité.
Ganglions lymphatiques régionaux (N) NX Impossible d’évaluer les ganglions lymphatiques régionaux
N0 Absence de métastases dans les ganglions lymphatiques régionaux N1 Présence de métastases dans les ganglions lymphatiques régionaux Métastases à distance (M)
M0 Absence de métastases à distance M1 Présence de métastases à distance
Les CP sont aussi classés en quatre stades par l’UICC (Union Internationale Contre le Cancer) suivant l’état d’évolution du cancer.
Tableau 02. Classification des stades des CP par UICC [23].
Stade UICC TNM Explication
Stade 0 Tis N0M0
On trouve des cellules anormales seulement dans le revêtement du pancréas (aussi appelé carcinome in situ).
Stade IA T1, N0, M0 La tumeur se trouve seulement dans le pancréas et mesure 2 cm ou moins.
Stade IB T2, N0, M0 La tumeur se trouve seulement dans le pancréas et mesure plus de 2 cm.
Stade IIA T3, N0, M0 La tumeur s'est propagée aux tissus voisins mais pas aux gros vaisseaux sanguins à proximité
Stade IIB T1-3, N1, M0
La tumeur se trouve dans le pancréas ou s'est propagée aux tissus voisins mais pas aux gros vaisseaux sanguins à proximité.
La tumeur s'est propagée aux ganglions lymphatiques régionaux
Stade III T4, tout N,M0
La tumeur s'est propagée au delà du pancréas jusqu'aux gros vaisseaux sanguins à proximité.
La tumeur peut s'être propagée aux ganglions lymphatiques régionaux
Stade IV
M1 quel que soit T et N
Le cancer s'est propagé vers des emplacements éloignés, comme le foie, les poumon ou la cavité abdominale
I.3. Epidémiologie des CP
En 2012, les CP ont affecté 5700 femmes et plus de 5900 homme particulièrement dans les pays industrialisés, et environ 300000 personnes dans le monde. Il est le 7ème cancer le plus fréquent chez la femme et le 8èmechez l’homme [24]. Il représente le treizième cancer dans le monde [25]. Et qui reste en 2014 le cancer avec le pronostic le plus mauvais avec une survie à 5 ans estimée à 6%et la plupart des patients porteurs d’un tel cancer décèdent dans les 6 mois suivant le diagnostic [26].
Cette mortalité élevée en fait le quatrième cancer le plus mortel en France [25]. Le cancer du pancréas survient habituellement entre 60 et 80 ans (plus de 80% des cas), et reste rare avant 50 ans (10% des cas) [27]. Il est légèrement plus fréquent chez l’homme que chez la femme (ratio 1,3 : 1)[28]. En 2015, il y aura 367,411 nouveaux cas et 359,335 de décès par elle à l'échelle mondiale [26].
Aux Etats-Unis, environ 45.220 nouveaux cas de CP ont été diagnostiqués et 38.460 décès prévus en 2013 [29]. En Europe, en 2012, l’incidence des CP pour les deux sexes était de 10,1/100000 habitants, avec une mortalité attribuable de 9,9/100 000 décès. En Suisse, les derniers chiffres publiés par la Ligue suisse contre le cancer faisaient état de 1055 nouveaux cas avérés en juin 2012, représentant 2,9% de tous les cas de nouveaux cancers et responsables de 6,4% de tous les décès par cancer en Suisse entre juillet 2011 et juin 2012 [30, 26]. Les taux comparatifs d'incidence et de mortalité ont été calculés avec le modèle asiatique de la population de 2012, ou les CP étaient relativement faibles dans la partie sud de l'Asie, comme l'Etat de Palestine, et de la Chine [26].
La fatalité du CP n’épargne pas les pays d’Afrique du nord même si l’incidence de ce dernier est plus faible par rapport aux pays d’Amérique et d’Europe [31]. Selon le registre des tumeurs d’Alger, l’incidence des CP est estimée à 3,2/105 habitants pour les hommes et 1,7/105 habitants pour les femmes. Elle est plus élevée, chez les hommes, que chez les femmes. Deux tiers des cas sont diagnostiqués, après 65 ans [10].
I.4. Facteurs de risque des CP
Le CP n’a pas de cause précise connue, mais de nombreux facteurs de risques ont été identifiés où l’âge apparaît comme le premier facteur de risque du cancer de CP avec un nombre de cas augmentant drastiquement dès 60 ans. Le sexe du patient n’apparaît pas comme un facteur prépondérant de prédisposition [32]. Parmi les comportements à risque, le tabagisme, augmentant de deux fois le risque de développer un CP [33].Une récente étude cas/témoins réalisée à partir de la cohorte EPIC montre que le taux de nicotine est retrouvé en concentration élevée chez les patients atteints de CP [34], ainsi que l’alcoolisme [35]. Ce dernier représente la première cause de
pancréatite chronique, une inflammation du pancréas, reconnue comme un facteur prédisposant au CP [36, 37]. Parmi les autres facteurs de risque, l’obésité, le diabète de type II et l’exposition à certains produits chimiques comme les pesticides [38] sont également retrouvés. Le diabète non insulinodépendant est présent chez 40 à 60% des patients. Actuellement, les données sont insuffisantes pour déterminer le lien entre les deux maladies, et si le diabète est une cause ou une conséquence de CP [39]. L’association entre alimentation riche en viande et poisson cuits et CP peut être expliquée par les propriétés mutagènes et carcinogènes des amines aromatiques hétérocycliques formées lors de la cuisson par pyrolyse [14]. Enfin, bien que débattu pendant de nombreuses années, le risque lié à la consommation de café a été définitivement écartée. S’agissant des facteurs professionnels, des études ont montré une association positive entre le CP et l’exposition aux rayons X et rayonnements gamma, et aussi entre le CP et l’expositions aux pesticides [40].
I.5. Populations à haut risque
Compte tenu du faible taux d’incidence du cancer du pancréas (7,7 pour 100 000 habitants chez l’homme et 4,7 pour 100 000 chez la femme répertoriés en 2005) [41], seul un dépistage des groupes à haut risque semble raisonnablement envisageable. Bon nombre d’études ont en effet identifié des groupes à risque et des facteurs de risque pour le développement de CP. Un risque élevé de développer un CP est associé à un homme, fumeur, Afro-Américain, de plus de 55 ans, obèse, précédemment diagnostiqué pour une tumeur intracanalaire papillaire et mucineuse du pancréas ou pour un diabète [42].
Un risque augmenté de développement de CP est également observé pour les personnes présentant une histoire familiale de CP, une pancréatite chronique, une pancréatite héréditaire, un syndrome de Peutz-Jeghers, un mélanome atypique multiple familial, une fibrose kystique, un cancer familial, incluant le syndrome de Lynch (MLH1 et MSH2), une polypose adénomateuse familiale (causée par la mutation du gène APC), et enfin un cancer héréditaire de l’ovaire ou du sein associé à la mutation des gènes BRCA1et BRCA2 (Tableau 03) [43].
Tableau 05. Syndromes héréditaires prédisposant aux CP [43]
Type de predisposition Géne Risque à vie Risque relatif Syndrome de FAMMM CDKN2A 10%-15% 20-34
pancréatite hérèditaire PRSS1/TRY1 30%-50% 50 Syndrome de Peutz–Jeghers STK11/LKB1 36% 136 syndrome de Li–Faumeni p53 Ne sait pas Ne sait pas syndrome de Lynch MLH1/MSH2 Ne sait pas Ne sait pas syndrome de sein-ovaire BRCA1/ BRCA2 Ne sait pas /5% 10/2
I.6. Carcinogénèse pancréatique
Des études cliniques et histopathologiques ont identifié trois lésions précurseurs : Néoplasie épithéliales intra pancréatique (PanIN), Tumeur kystique mucineux (MCN) et Tumeur mucineuse papillaire intracanalaire (TIPMP). Parmi ces lésions précurseurs, le plus commun et largement étudié est PanIN, qui se trouve dans les plus petits canaux pancréatiques [26]. Les PanIN sont des lésions intra épithéliales dysplasiques asymptomatiques des petits canaux pancréatiques, non invasives, ne dépassant pas la membrane basale. Elles sont caractérisées par des anomalies cytologiques et architecturales qui permettent de les classer en dysplasie de bas, moyen ou haut grade ou PanIN-1, 2 ou 3, respectivement [44]. Les lésions panIN se développent à partir des cellules normales acineuses du pancréas [26]. De nombreuses altérations géniques apparaissent progressivement au cours de la carcinogénèse pancréatique, principalement les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeure [9].Il existe quatre gènes qui sont mutés à haute fréquence dans les CP : KRAS, CDKN2A, TP53 et SMAD4 [45].
I.6.1 Gènes fréquemment mutés
Le proto-oncogène K-ras (Kirsten-ras) situé sur le bras court du chromosome 12 (12 p12) code pour une petite protéine cytoplasmique de 21 kDa composée de 118 acides aminés , qui a des effets pléiotropiques tels que la prolifération, la différenciation, la survie cellulaire et l’invasion cellulaire, notamment via l’activation de plusieurs voies de signalisation comme celles des Mitogen-Activated Protein Kinases (MAPKs) et de la PhosphatidylInositol3-kinase (PI3K) (Fig.
02) . La protéine K-ras fonctionne comme un second messager dans la signalisation des récepteurs des facteurs de croissance qui stimulent la transition à travers la phase G1 de la division cellulaire.
Cette activité dépend de la liaison avec le GTP en restant actif tant que le nucléotide reste non hydrolysé. Les mutations somatiques qui affectent la liaison au GTP peuvent perturber la capacité de K-ras à hydrolyser le GTP, ce qui rend la protéine constitutivement active [46]. Dans les adénocarcinomes pancréatiques, ce proto-oncogène est converti en oncogène activé par des mutations ponctuelles dans sa séquence génomique. Les mutations de K-ras ont été retrouvées dans 80 à 95% des cancers pancréatiques. Ces mutations dans le gène KRAS sont également l'une des premières anomalies génétiques observées dans le développement de néoplasie pancréatique, avec environ 36 %, 44 % et 87 % du cancer associés au PanIN-1A, PanIN-1B, respectivement [47]. La formation d’un panIN1 : lésion caractérisée par un épithélium cylindrique avec conservation de la polarité cellulaire, le noyau basal comporte un petit nucléole, la lésion peut être plan (panIN-1A) hyperplasie muqueuse simple ou papillaire (panIN-1B) hyperplasie papillaire simple [45, 48].
Fig. 02. Voies de signalisation activées par K-ras [49].
Le gène CDK2A/INK4A est localisé sur le chromosome 9p et code pour la protéine p16 de cycle cellulaire (chickpoint) associée avec les protéines kinases cycline dépendantes (cdk4et cdk6). Elle inhibe leur interaction avec la cycline D, provoquant l’arrêt du cycle cellulaire dans la transition G1/S. La perte de fonction de p16 est observée chez environ 90% des CP [50]. La perte d'expression de p16 est également observée dans les PanINs liés au cancer, avec 30% de PanIN-1A et -1B, 55% de PanIN-2, et 71 % de PanIN-3. Ces lésions démontrent une perte de l'expression de la protéine nucléaire p16 pendant le développement d’autres mutations inactivant CDK2A [51]. Elle permet la progression d’une panIN1 a une lésion panIN2 caractérisée par une perte de la polarité, un pseudo stratification, un empilement des noyaux, nucléole de grande taille, une formation papillaire et atypies nucléaires [45, 52].
Dans les TIPMP, la perte d’expression de p16 est mise en évidence dans près de 50 % des cas quel que soit le stade de différenciation anatomopathologique (adénome, borderline ou dysplasie sévère). Cette perte est aussi détectée dans les cystadénomes mucineux [53, 54]. Il existe un modèle murin associant la mutation activatrice G12D de KRAS et l’inactivation de p16 ; cette association conduit à un modèle animal développant des tumeurs très agressives, ce qui démontre l’importance de p16 dans la carcinogenèse pancréatique induite par la mutation KRAS [55, 56].
Le gène TP53 (Tumor protein 53, 17p) est un facteur de transcription qui présente une fonction essentiellement de régulation des processus d’apoptose, de réparation de l’ADN, de prolifération cellulaire et de sénescence [57]. La protéine p53 jouerait le rôle du gardien du génome ; d’une part, elle bloque le cycle cellulaire, essentiellement en phase G1/S, par l’induction de la transcription du gène CIP/WAF1, qui code une protéine de 21 kDa, capable d’inhiber
la transition phase G1/S du cycle cellulaire en bloquant l’activité kinase du complexe cycline/CDK2, ce qui entraîne l’arrêt de la prolifération cellulaire lors de lésions de l’ADN afin de permettre la réparation de ces lésions avant la division cellulaire [58]. D’autre part, elle induit la transcription du gène pro-apototique BAX (Bcl-2 Associated X protein) pour induire l’apoptose des cellules endommagées si les lésions de l’ADN sont trop importantes pour être réparées [32]. L’inactivation du gène TP53 est la conséquence d’une mutation intra-génique avec perte du second allèle. Elle provoque une augmentation de l’instabilité génomique avec l’apparition de lésions non réparées de l’ADN [57]. Près de 75% des CP présentent une mutation de TP53, quel que soit le type de lésions pré-cancéreuses, l’inactivation de TP53 survient tardivement dans la carcinogénèse pancréatique. Ainsi, dans les lésions pré-néoplasiques PAnIN, la mutation de TP53 est rarement mise en évidence (12%) avant le stade PAnIN de type 3. En revanche, elle est beaucoup plus fréquente dans les TIPMP, ainsi la mutation de TP53 dans la forme borderline des TIPMP est retrouvée dans (30%) et dans la forme avec carcinome invasif dans 65% [59, 60]. Le modèle murin combinant la mutation activatrice de KRAS G12D associée à la mutation de TP53 dans le pancréas provoque le développement de tumeurs pancréatiques agressives avec une forte composante stromal [61].
Le gène SMAD4/DPC4fait partie de la famille des SMAD et localisé sur le chromosome 18q. Il joue un rôle prépondérant dans la signalisation extra cellulaire via la voie du TGF béta et plus particulièrement dans son activité anti-proliférative et pro-apoptotique [62]. Les protéines Smad4 jouent un rôle critique dans la signalisation par l'intermédiaire du facteur de croissance transformant-β (TGF-β), la voie est activée lorsque la protéine TGF-β est liée à des récepteurs membranaires spécifiques. Ceci déclenche une cascade intracellulaire qui aboutit à la phosphorylation et localisation nucléaire des facteurs de transcription Smad 2/3, complexés avec Smad4. Dans les CP, l’inactivation de SMAD4 est due soit à une mutation intra-génique avec perte du deuxième allèle (25℅), soit à une délétion homozygote (30℅) [63]. La survenue de la mutation de SMAD4 apparait tardivement dans la carcinogénèse pancréatique; elle n’est mise en évidence qu’à partir du stade PAnIN de type 3 dans 34% des cas. SMAD4 est perdue dans 55%
de CP. Dans les TIPMP, elle n’est mise en évidence qu’au stade d’adénocarcinome dans 38% des cas [64, 65]. Le modèle murin associant la mutation activatrice de KRAS G12D et la délétion de SMAD4 conduit au développement de cancer dont l’aspect anatomopathologique est en faveur d’une TIPMP de type gastrique (ces souris développent aussi des cancers gastriques) [66]. Des mutations inactivant TP53 et SMAD4 sont des événement tardifs, le plus souvent détectés dans le panIN3, une lésion caractérisée par une mitose anormale, une perte de la polarité cellulaire, un bourgeonnement intra-luminale, une atypie nucléaire marquée, une haute nucléaire cytoplasmique et la formation pseudo-papillaire [45].
Fig.03. Model de progression des CP avec les principales voies altérées [67].
I.6.2 Autres gènes mutés
Les altérations du gène INK4A surviennent dans des stades précancéreux modérément avancés et dans 80 à 90% des PDACs, par mutations ponctuelles, délétions ou hyper méthylation du promoteur [68]. Il code pour deux protéines distinctes p16INK4A et p19ARF. C’est un inhibiteur de CDK4/6, bloquant la phosphorylation de Rb et donc la progression du cycle cellulaire en G1/S, alors qu’ARF stabilise p53 en inhibant sa dégradation par Mdm2. Dans de nombreux cancers pancréatiques, une perte d’INK4A et d’ARF, cependant des études récentes ont montré que ces deux protéines pouvaient agir indépendamment. Le rôle de suppresseur de tumeur d’INK4A dans les cancers pancréatiques est renforcé par des modèles murins montrant que des mutations d’INK4A coopèrent avec l’activation de K-Ras dans le développement des PDACs et accélèrent la croissance tumorale dans un contexte où p53 est muté [69]. Compte tenu du rôle d’ARF dans la stabilisation de p53, la perte d’ARF résulte en une atténuation de la voie p53[70].
Sonic Hedgehog (Shh) est une protéine de la famille Hedgehog au même titre que Dhh (Drosophilia hh) et Ihh (Indian hh). Shh est synthétisée sous forme d’un précurseur qui est ensuite clivé pour constituer la protéine active. Il s’agit d’un ligand pour le récepteur patched (PTCH).
En absence de Shh, ce récepteur transmembranaire bloque le récepteur smoothened (SMO) et réprime son activité. La fixation de Shh sur PTCH provoque la levée de l’inhibition de SMO et engendre le signal de transduction par l’intermédiaire de la famille GLI (facteur de transcription en
doigt de zinc) [71, 72]. La voie Hedgehog est altérée dans trois compartiments cellulaires du CP, à savoir les cellules cancéreuses pancréatiques, les cellules souches pancréatiques et les cellules étoilées. La production de Shh par la cellule cancéreuse pancréatique provoque l’activation de la voie hedgehog qui est responsable notamment du développement du stroma de type ovarien [73].
Ce signal entraine aussi la prolifération cellulaire (Fig. 04). Shh n’est pas exprimé dans le pancréas normal; en revanche, Shh est augmenté dans les PAnIN et dans 70% des adénocarcinomes pancréatiques. Le développement d’un modèle murin avec une expression de Shh induite par le promoteur Pdx1 conduit à l’apparition dans le pancréas d’anomalies morphologiques et génétiques évoquant des lésions de PanIN, ce qui démontre le rôle causal de Shh dans la carcinogenèse pancréatique [74].
Fig. 04. Voie de signalisation Hedgehog [71].
La dynamique des télomères joue un rôle central dans l’instabilité chromosomique observée dans de nombreux cancers, surtout les cancers épithéliaux dont fait partie le PDAC [75].
La fonction principale des télomères est de préserver les séquences d’ADN terminales des chromosomes et éviter des fusions aberrantes entre chromosomes grâce à la télomérase [76]. Le raccourcissement des télomères est un évènement précoce dans le développement de néoplasies pancréatiques [50]. La baisse d’activité de la télomérase et le raccourcissement transitoire des chromosomes conduisaient à des réarrangements chromosomiques majeurs par des cycles de cassures/fusion/pont menant, à terme, à l’initiation du cancer durant les néoplasies précoces [77].
Des cellules manifestant un tel degré d’instabilité sont rapidement éliminées via l’activation de p53.
Cependant, ces réarrangements chromosomiques persistent dans les cellules avec mutation du gène
TP53 qui vont accumuler de plus en plus d’aberrations génétiques [78]. Le dysfonctionnement des télomères et la perte de p53 s’associent pour promouvoir le développement de carcinomes dans de nombreux tissus [79].
Le phénomène d’angiogènese est également essentiel pour amener les facteurs, les nutriments et l’oxygène indispensables à la croissance d’une tumeur solide. Cependant, la néo- vascularisation s’établissant de façon anarchique dans les tumeurs, les apports en oxygène et nutriments sont insuffisants. La conséquence de cette hypoxie est l’expression de facteurs de croissance inductibles par l’hypoxie (Hypoxie Inductible Factor ou HIF) et la stimulation de facteurs pro-angiogéniques comme le VEGF, le PDGF, l’HGF ainsi que les FGF et leurs récepteurs.
Des travaux ont d’ailleurs mis en évidence une surexpression du VEGF et de son récepteur dans les lignées cancéreuses pancréatiques humaines [80].
Les microARN sont des ARN court non coudant constitués de 21 à 24 nucléotides. La synthèse des miRNA est induite par la production de longs transcrits endogènes appelés miARN primaires (primiRNA). Le pri-miARN est ensuite clivé dans le noyau par les enzymes Drosha et DGCR8 pour donner une structure en tête d’épingle plus courte appelée miARN précurseur (pré- miARN) qui sont transportés de manière active hors du noyau. Dans le cytoplasme le pré miARN est clivé par l’enzyme Dicer, qui hydrolyse la structure boucle, qui permet la maturation du pré- miARN en miARN. Le miARN mature est ensuite incorporé dans le complexe inhibiteur RISC (RNA‐induced silencing complex) et le guide vers une séquence sur l’ARNm lui étant partiellement complémentaire [81].
L’hybride miARN/ARNm entraine la dégradation rapide de l’ARNm, on observe alors une inhibition de la traduction de l’ARNm cible ou une augmentation de sa dégradation [82] (Fig. 05).
Les miARN se positionnent comme des molécules essentielles dans le contrôle du développement, de la prolifération cellulaire et, plus récemment, de l’oncogenèse. L’altération de l’expression de différents miARN, notamment impliqués dans le contrôle de la prolifération, de l’apoptose ou de la progression tumorale a été récemment rapportée. Certains miRNA exercent des propriétés oncogéniques ou anti-oncogéniques. Leur profil d’expression signe le lignage d’un tissu tumoral, ce qui peut être utile pour le diagnostic. Les premiers résultats des études concernant le cancer du pancréas font état d’une surexpression de miR-100 et miR-196a-2 dans les adénocarcinomes, mir- 196 étant corrélé à une survie plus courte [83]. Les miARN représentent une nouvelle classe de cibles thérapeutiques pour la prise en charge de patients atteints de CP [84].
Fig. 05. Biosynthèse des mi RNAs [85].
I.7. Symptômes et diagnostic des CP
Le CP est caractérisé par une forte charge de symptômes au moment du diagnostic et une courte espérance de survie parce que la plupart des patients présentent une maladie incurable, localement avancée ou métastatique [86]. Ces symptômes sont immuables avec en premier lieu le syndrome douloureux abdominal, ce dernier apparaît surtout dans les localisations corporéales et caudales (30 à 40 % des CP). L’ictère représente le signe essentiel du cancer de la tête du pancréas.
Le diagnostic d’ictère néoplasique par compression de la voie biliaire intra-pancréatique est facilement posé. Dans le cadre d’une apparition ou de l’aggravation d’un diabète, initialement non- insulinodépendant chez un homme de plus de quarante ans, sans antécédent familial de diabète il faudra suspecter un CP [87].
Un examen clinique ne peut s’avérer performant dans la détection précoce de ce type de cancer compte tenu de sa position rétro-péritonéale. Même si l’imagerie ne permet pas toujours de mettre en évidence des masses tumorales de petites tailles (< 3 cm), en partie à cause de leurs structures cellulaires constituées de tissus fibreux dense, elle reste le premier recours lors du criblage des populations à haut risque ainsi qu’en routine lors de la prise en charge et du suivi des CP[42] .Tomodensitométrie abdominale (TDM) est le premier examen réalisé pour le diagnostic et le suivi du CP. Pour acquérir les données, la technique d’analyse tomographique est employée, en soumettant le patient au balayage d’un faisceau de rayons X. Cette technique présente une sensibilité de 75 à 100% et une spécificité de 70 à 100%. Pour des lésions inférieures à 2 cm, la sensibilité diminue (68 à 77%) avec une exactitude de 77%. L’IRM nécessite un champ magnétique puissant et stable produit par un aimant supraconducteur qui crée une magnétisation des tissus par alignement des moments magnétiques de spin. Il a été rapporté dans une publication que l’IRM réalisée pour le diagnostic des CP offre des performances de sensibilité, spécificité, exactitude,
valeur prédictive positive et valeur prédictive négative de l’ordre de 88%, 100%, 90%, 100% et 70% respectivement [42, 88].
La TEP est une imagerie fonctionnelle permettant de détecter des tumeurs grâce à leurs activités métaboliques. Cette méthode permet de mesurer une activité métabolique ou moléculaire d’un organe grâce aux émissions produites par les positons issus d’un produit radioactif injecté au préalable. Le traceur radioactif 18F-fluorodésoxyglucose (18F-FDG) est un analogue du glucose. La TEP permet la détection de petites lésions pancréatiques primaires, de métastases à distance, de récurrence en post-chirurgie. Elle est donc devenue un examen très important pour le diagnostic et la prise en charge du cancer pancréatique. Une méta-analyse récente a mis en évidence une sensibilité globale de 90.1%, et une spécificité globale de 80.1%. [89, 90].
Le dosage des marqueurs tumoraux qui sont des molécules le plus souvent glycoprotéiques produites par les cellules tumorales, représentent des témoins de la maladie cancéreuse. Ils ne sont ni sensibles ni spécifiques pour le diagnostic de l’adénocarcinome. Ils représentent plutôt un outil de dépistage précoce des récidives, et d’évaluation de la réponse aux traitements (Laurent et al., 2010). L’antigène carbohydrate CA 19.9 ou GICA (Gastro Intestinal Carbohydrate) a été décrit en 1979 par Kaprowski à partir d’une tumeur maligne du côlon [92] .CA 19-9 est une protéine qui joue un rôle dans l'adhérence cellulaire. Sa valeur normale est de <37 UI/L. Sa demi-vie est de 1 à 3 jours, synthétisé par les cellules épithéliales, peut-être dosé dans différentes situations, mais dans le PC reste l’indication majeure [93]. Au seuil de 37 UI/ml, il a une sensibilité et une spécificité élevées pour le diagnostic du PC étaient de 86 à 100% ; 78 à 98 % respectivement [94].
La présence d’une cholestase, d’un ictère, d’une hémochromatose ou d’une tumeur bénigne pancréatique peut être responsable d’une augmentation modérée (en général inferieure a 3 fois la normale) réduisant sa spécificité pour les seuils peu élèves. Pour les cholangiocarcinomes et les carcinomes de la vésicule biliaire, la sensibilité est de 80 %. Elle est beaucoup plus faible pour les cancers colorectaux, les cancers gastriques ou les carcinomes hépato cellulaires. Là encore, seul le diagnostic histologique permet de porter un diagnostic de certitude [95].
Le CAE est une glycoprotéine avec un poids de 200 kDA, se trouve dans les tissus gastro- intestinaux pendant le développement du fœtus et carcinome colorectal et joue un rôle dans la mort cellulaire programmée et de l'adhérence cellulaire. C’est le deuxième bio marqueur plus fréquent dans le cancer pancréatique. Les valeurs normales sont de <3 ng/mL chez les non-fumeurs ou de <5 ng/mL chez les fumeurs. Sa demi-vie est, en moyenne, 3 jours, ce qui permet de répéter le marqueur tous les 7 jours. [93,96].
I.8. Traitement des CP
La chirurgie est le seul traitement potentiellement curatif. Seules les tumeurs de petite taille (moins de 2 à 2,5 cm de diamètre), n’envahissant pas les vaisseaux ou les organes de voisinage et sans métastase, peuvent être réséquées à visée curative. C’est dire l’importance d’un bon bilan d’extension préopératoire. Les interventions sont lourdes et réservées à des patients en bon état général, de moins de 75 ans et sans défaillance viscérale associée. La duodéno-pancréatectomie céphalique avec curage ganglionnaire est l’intervention de référence pour les cancers de la tête. La mortalité postopératoire est inférieure à 2 % dans les centres spécialisés, la morbidité quant à elle va de 10% à 25% (fistules, infections, hémorragies). La spléno-pancréatectomie gauche est réservée pour les cancers du corps et de la queue. La pancréatectomie totale est rarement proposée, sauf pour les lésions pré-néoplasiques comme les TIPMP mixtes étendues. Pour les cancers de la tête du pancréas opérés à visée curative, le taux de survie à cinq ans est de l’ordre de 10 %, la médiane de survie allant de onze à dix-sept mois [87].
La chimiothérapie de référence est la Gemcitabine. Elle est appliquée aux cancers localement avancés et non résécables et/ou aux cancers métastatiques. Elle permet parfois un allongement de la survie même si ce dernier reste modeste et procure surtout une amélioration des signes généraux et de la qualité de vie. Malheureusement, la médiane de survie des cancers métastatiques est de l’ordre de quatre mois, alors que celles des cancers localement avancés est de l’ordre de six mois. Depuis deux ans, l’introduction du FOLFIRINOX dans les formes métastatiques a permis, chez les patients en bon état général et sans ictère une survie prolongée de l’ordre de onze mois en médiane. Ce protocole initie aussi la notion de première puis deuxième ligne de traitement dans le CP ce qui n’était pas envisageable il y a quelques années. Enfin, l’association radio-chimiothérapie néo-adjuvante est parfois discutée pour les cancers (presque résécables) et non métastatiques. Après résection, la chimiothérapie adjuvante consiste à six mois de perfusion de Gemcitabine [87].
Une intervention chirurgicale et une radiothérapie sont considérées comme des traitements locaux comme ils ciblent directement la tumeur dans un endroit précis du corps. Néanmoins, plus de 80% des patients avec PDAC ne peut être soumis à la chirurgie au moment du diagnostic, et la moitié de ces patients ont déjà développé des métastases à distance, ce qui rend ce type de cancer est l'un des plus difficiles à gérer à partir d'un point de vue clinique. La radiothérapie apparaît comme option viable pour le traitement du cancer, comme c'est une non-invasive de traitement et les patients présentent habituellement une méthode plus rapide et plus facile de récupération. Près de 52 % des patients atteints de cancer subissent une radiothérapie au moins une fois au cours de
leur traitement. Le mécanisme sous-jacent à la radiothérapie est une irradiation avec rayonnement à haute énergie (rayons X, rayons γ et particules chargées en mouvement rapide comme des électrons et des protons) qui endommage des composants intracellulaires comme l'ADN, conduisant ainsi à la mort des cellules. Toutefois, la radiation n'est pas précise car elle endommage non seulement les tumeurs solides mais aussi les tissus sains, ce qui laisse croire que d'autres outils complémentaires peuvent être d'une extrême importance pour surmonter cet obstacle [97].
I.9. Nouvelles approches thérapeutiques
L’immunothérapie stimule une réponse immunitaire de l'hôte qui entraîne la destruction de tumeurs à long terme. Le stroma du cancer du pancréas est particulièrement riche en cellules inflammatoires qui sont proposées pour médier la pharmaco-résistance et la progression de la tumeur. Par conséquent, les cellules immunitaires, telles que les cellules T et des macrophages s'infiltrent dans le péri-tumoral représentent une cible prometteuse de stroma d'approches immunothérapeutiques [ 98].
La chromatine est formée par l'enroulement de l'ADN autour d'histones, un processus qui est réglementé par l'acétylation des histones. L'acétylation des histones supprime leur charge positive, menant à une plus détendue de la structure de la chromatine associée à l’activation de la transcription. Cette détente peut être renversée par les histone désacétylases (HDAC). La régulation épigénétique des gènes suppresseurs de tumeurs via HDAC est impliquée dans l'apoptose, la différenciation et la croissance des cellules, ce qui influence la survie des cellules tumorales. Les inhibiteurs de HDAC, comme vorinostat, ont été élaborés et ont démontré une activité antitumorale significative dans une variété de tumeurs malignes. Dans les cas de CP, la vorinostat est actuellement évaluée par des essais cliniques en combinaison avec la radiothérapie et la chimiothérapie en phase I/II [98].
II.Matériel et Méthodes
II.1. Population et type d’étude
Il s’agit d’une étude rétrospective descriptive et analytique des profils épidémiologique, clinique, para-clinique et anatomopathologique, portée sur 45 patients atteints de CP diagnostiqués entre janvier 2013 et décembre 2015 . Cette étude a été réalisée au service d’oncologie médicale du CHU ‘Ibn-Badis’ de Constantine. Les malades sont des citoyens algériens venant des différents Wilayas d’Est Algérien (Constantine, Guelma, Jijel, Mila, Oum el Bouaghi, Skikda, Tebassa).
II.2. Recueil des données
Le matériel de travail est constitué des dossiers médicaux, des registres de consultation et des fiches de suivi des patients et qui sont conservés dans les archives du service d’Oncologie. Pour la récolte des données, nous avons élaboré des fiches techniques, qui comportent les différents paramètres à étudier (fiches d’enquête).
II.3. Paramètres choisis pour mener l’étude L’étude a porté sur l’analyse de trois volets :
Le volet épidémiologique consiste à la détermination de l’incidence des CP, soit par rapport aux différents types des cancers traités dans ce service, ou par rapport aux cancers digestifs, et les données épidémiologiques dont fait partie le sexe, la tranche d’âge la plus touchée, la distribution géographique dans les wilayas et les antécédents personnelles et familiaux des CP.
Le volet clinique et para-clinique a permis de préciser les circonstances de la découverte de CP , l’évolution des symptômes révélateurs, les examens para-cliniques réalisés pour le diagnostic (TDM, IRM et les scanners). Ainsi, l’examen complémentaire des bilans d’extension : bilan hépatique (bilirubine et transaminases) ; bilan hématologique (globules rouges et blancs) ; marqueurs tumoraux (ACE et CA19-9). Aussi, nous sommes intéressés à l’examen anatomopathologique afin de déterminer le type histologique et le degré de différenciation des CP.
Enfin, le volet thérapeutique a été consacré à l’analyse des données des patients qui ont bénéficié d’une chirurgie (curative ou palliative) ou d’une chimiothérapie (seul ou combinée à la thérapie cible), ainsi qu’au protocole de la chimiothérapie employé.
II.4. Saisie des données et analyses statistiques
La saisie des données a été effectuée ultérieurement sur le logiciel Epi-info7 qui a permis de créer des questionnaires, de saisir les réponses de ces questionnaires, et d'appliquer des statistiques sur les données recueillies. Ce logiciel est créé par le centre de surveillance des maladies d'Atlanta
aux États-Unis (Center for Disease Control and Prévention ou CDCP) en collaboration avec l'OMS (Organisation Mondiale de la Santé). Afin d’analyser les différentes données, nous avons suivi deux types de statistiques : les statistiques descriptives (tableaux, graphes et histogrammes) et les statistiques rétrospectives.
II.5. Limites et contraintes de l’étude
Les limites de notre étude tiennent en premier lieu aux différents biais en rapport avec le caractère rétrospectif de l’étude. Ce sont entre autres : la mauvaise tenue des dossiers cliniques ; la perte des dossiers cliniques ; la présence de nombreux dossiers cliniques incomplets ; l’absence de certains examens para cliniques ; les registres incomplets ; la perte de certains registres ; l’absence de suivi des malades après hospitalisation. De plus, le déficit des plateaux techniques limite les possibilités thérapeutiques de ces affections. Malgré ces limites, nous sommes parvenus à des résultats qui permettent d’avoir un profil épidémiologique, clinique et thérapeutique de nos patients atteints de CP.
Modèle de formulaires renseignés par les patients atteints de CP et admis au service d’Oncologie du CHU de Constantine.
III. Résultats et discussion
III.1. Répartition des CP en fonction des paramètres épidémiologiques
Dans un premier temps, nous avons analysé la fréquence des cancers digestifs dans le service d’oncologie de l’Hôpital Ben Badis de Constantine. A partir de notre étude, nous avons colligé 3044 cas de cancers retrouvés au niveau du service (1300 en 2013, 938 en 2014 et 846 en 2015) ; cette diminution au cours de ces trois dernières années (2013-2015) s’explique par une augmentation du nombre des centres de santé oncologique répartis sur les différents wilayas de l’Est algérien. Les femmes représentent 2122 cas alors que 922 cas sont des hommes. Dans notre série, les cancers digestifs se placent en 2éme position avec 773 cas soit 25.39% du total des cancers étudiés, derrière le cancer du sein avec 1379 cas soit 45.30%, suivi par le cancer des poumons avec 255 cas (8.37%) (Fig. 06). Ces résultats sont similaires à ceux rapportés dans l’étude de Chlef [99].
Les études montrent que les cancers digestifs sont les plus fréquents dans le monde [100].
Fig. 6. Répartition de l’ensemble des cancers retrouvés sur les différents types de localisations.
Parmi les cancers digestifs dans notre analyse ; le cancer colorectal se place en 1ére position avec 420 cas, suivi par le cancer de l’estomac avec 180 cas (Fig.07).Nous avons dénombré 55 cas atteints de CP durant ces 3 années (selon le chef de service d’oncologie), cependant, nous avons pu exploiter les dossiers de 45 patients seulement.
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600
Nombre de cas
Type de cancer
Fig. 07. Répartition des cancers digestifs selon leurs sites de développement.
Dans notre série, sur les 45 patients que nous avons colligés, 23 étaient de sexe masculin contre 22 de sexe féminin, avec des pourcentages respectifs de 51,11% et de 48,89%. Cette prédominance masculine pourrait s’expliquer par le lien étroit entre les tumeurs du pancréas et le tabac. Selon Chauffert [101], l’incidence des tumeurs du pancréas augmenterait chez les fumeurs avec un risque relatif égal à 3. L'estimation du sex-ratio donne une valeur de 1,04. Ces résultats sont similaires aux données d’une étude épidémiologique sur le CP menée à l’Ouest algérien ou ils ont présenté une valeur de 1,2 du sexe ratio avec une prédominance masculine soit 65.6 % par rapport à 34.8% des femmes [31]. L’âge moyen de nos patients est de 58.33 ans et varie de 30 à plus de 80 ans (Fig. 08), ce qui concorde avec l’étude rétrospective tunisienne où l’âge moyen est de 60.34 ans [100]. La plupart des études faite donnent des résultats proches de Douksiyeh et al. et El Guesmi et al. ont respectivement retrouvé 61.8 ans et 64 ans [102,103]. Une répartition des patients par classes d'âge de 10 ans indique deux fréquences élevées dans les classes de 40 à 50 ans et de 60 à 70 ans avec une fréquence de 26.67%. Cette survenue précoce du cancer (40 à 50 ans) s’explique par la jeunesse de la population d’une part, d’autre part, par la sédentarité des populations concernées, ainsi que par la singularité du mode de vie et des habitudes alimentaires adoptés par les habitants de l’Est algérien qui consomment plus de viandes et des aliments industrialisés et conservés cancérogène. Dans le même contexte, les patients âgés de moins de 50 ans représentent 31.11 % (14 cas), alors que les patients âgés de plus que 50 ans représentent 68.89 % (31cas) de l’ensemble des patients atteints d’un CP. Nos résultats sont en accord avec les données de l’IARC et avec l’étude de Krejs où 94,44% sont des patients âgés de plus de 50 ans [104,105]. Les patients âgés ont des risques plus élevés de morbidité et de nombreuses maladies liées au vieillissement [106].
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450
colorectale pancréas estomac foie Autre type
Nombre de cas
Type de cancer
Fig.08. Répartition des CP en fonction du sexe et des tranches d’âges
Pour vérifier la relation entre les facteurs de risque et le CP, on a étudié les antécédents familiaux et personnels de nos patients et les résultats sont représentés dans le (Tableau 04).
Nous avons noté la présence de 5 cas de cancer digestif (11.11%), 6 cas avec d’autres antécédents familiaux (13,33%) et 35 cas sans aucun antécédent familial (77.78%).
Concernant les antécédents personnels qui représente chez l’homme : le tabac 10 cas sur 23 et l’alcool 2 cas sur 23. On observe aussi 8 patients diabétique, 2 patients atteint de pancréatite et 1 cholécystite, un pourcentage élevé de 44.44% des patient avec aucun antécédent personnel, alors que le reste 24.44% représente d’autre antécédents (Hypothyroïdien, kyste hépatique, les maladies cardiovasculaires). Nos résultats sont similaires à plusieurs études épidémiologiques qui indiquent que le tabac est le facteur majeur qui multiplie 3 fois le risque d’atteinte par le CP [29]. Selon Gabor et al. la consommation d’alcool contribuerait à des épisodes de pancréatite aigue qui est la cause la plus courante de la pancréatite chronique ; il semble raisonnable que la consommation excessive d’alcool augmente le risque de CP [107]. Au cours des dernières décennies, plusieurs études ont rapporté une association positive entre le diabète et CP [108]. Toutefois, comme le diabète pourrait être une manifestation de CP, le lien entre le diabète et le risque de cancer est controversée. Une nouvelle apparition de diabète devrait probablement être évaluée d'une manière différente que le diabète d'une durée de plus de 3 ans.
0 1 2 3 4 5 6 7 8
30 à < 40 40 à < 50 50 à < 60 60 à < 70 70 à < 80 > 80
Nombre de cas
les tranches d'age (ans)
F- femme H- homme
Tableau 04. Répartition des CP selon les antécédents familiaux et personnels
Antécédents familiaux
Nombre de cas Pourcentage (%)
Rien à signaler 35 77,78
Autre ATC 6 13,33
cancer Digestif 5 11,11
Antécédents personnels
Nombre de cas Pourcentage (%)
Rien à signaler 20 44,44
Autre 11 24,44
Tabac 10 22,22
Diabète 8 17,78
Pancréatite 2 4,44
Alcool 2 4,44
Cholécystite 1 2,22
Nous avons analysé la répartition géographique des CP dans le service d’oncologie du CHU ‘Ben Badis’ de Constantine , la majorité des cas réside à Constantine (27 cas) soit un pourcentage de 60% qui est suivie par 11% à Mila et Skikda (5 cas), 7% à Jijel ( 3cas) , deux cas à Tebassa et Oum el Bouaghi, et un cas à Guelma (Fig.09). Donc, nous avons observé un faible nombre de cas et nos résultats sont similaires à ceux du registre des tumeurs d’Alger en 2012 [10].
Fig. 09. Répartition des CP selon la localisation géographique.
Constantine 60% ( 27)
Guelma 2% (1) Jijel
7% (3) Mila 11% (5)
Oum el bouaghi 5% (2)
Skikda 11% ( 5 )
Tebassa 4% (2)
III.2. Répartition des CP selon les paramètres cliniques
Les motifs qui ont conduit les patients à la consultation au niveau des structures de prise en charge étaient variés. Nous avons relevé, les douleurs abdominales (80,00%) chronique, l'amaigrissement (33,33%), l’ictère (17,78%). Ces résultats sont similaire à celle de Sanogo et al.
qui trouvait respectivement 85,1%, 42,9% et 42,9%, et aussi à celle de Junli et al. (Fig.10) [100, 98]. Certaines études ont indiqué que ces premiers symptômes sont souvent non spécifiques, raison pour laquelle le cancer pancréatique est souvent diagnostiqué tardivement [109, 110]. Ou les douleurs abdominale dues aux obstructions canalaires et biliaires extra hépatiques (défini comme l'obstruction du canal cholédoque causant l’ictère (concentration de la bilirubine>35 µmol/L) [111].
Fig. 10.Répartition des CP en fonction des signes cliniques.
III.3. Répartition des CP en fonction des examens para-cliniques
Les examens de TDM et échographie abdominale sont les plus utilisés dans la majorité des patients pour le diagnostic des masse pancréatique par une fréquence 37/45 cas soit 82,22% et 27/
45 cas soit 48,89% respectivement, suivies par examen d’imagerie IRM et les scanners (Tableau 05). Ces résultats sont compatibles avec ceux rapportés par Chiang et al. et Marie et al. [112, 113].
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Nombre de cas
Signes cliniques
Tableau 05. Répartition des CP selon les examens cliniques
Scannographie Nombre de cas Pourcentage (%) TDM thoraco-abdominale-pelvienne 37 82,22 Echographie abdominale 22 48,89 IRM 17 37,78 Scanner thoracique 10 22,22 Scanner abdominal pelvien 7 15,56
Les résultats des examens représenté, dans l’histogramme (Fig.11) suivant, notre étude montrent une prédominance de la masse tumorale de la tête de pancréas avec un nombre de 25cas et un pourcentage de 55,56%, suivie par le processus tumoral du corps de pancréas 17cas avec un pourcentage de 37.78 % et un taux de 11.11% au niveau de la queue du pancréas (5 cas). C’était le cas dans la plupart des études, notamment de Sellam et al. qui retrouvait une tumeur de la tête dans 90 % des cas, une tumeur du corps dans 5.63% des cas [31]. Nous avons remarqué que deux patients à un processus tumoral localisé au niveau de la tête et la queue de pancréas. Ces résultats ont démontré que le processus tumoral était accompagné d’autres affectations (11 cas de dilatation biliaire, 6 cas de syndrome de choléstase et 5 cas de dilatation canalaire) et les sites secondaires des tumeurs primitives (26 cas de nodules hépatiques et 6 cas de nodules pulmonaires).
Fig. 11. Répartition des CP en fonction de leur diagnostic
0 10 20 30
Nodule hépatique Masse tumoral de la téte du pancréas Masse tumoral du corps pancréatique Dilatation des voies biliaires Syndrome de cholestase Nodule pulmonaire Masse tumoral de la queue du pancéras Dilatation canalaire
Nombre de cas
Résultats de consultation
Dans notre série, la majorité des patients (30 cas) on bénéficié d’une biopsie pour confirmer ou affirmer le diagnostic primaire et donne les sites secondaire des CP. Nous avons remarqué que 16 patients ont des adénocarcinome occupant la première classe (35,56%), la deuxième classe est représenté par les indéterminé (33.33%), la troisième classe est occupée par un carcinome du pancréas 9 patients qui correspond (20%), la quatrième classe est représenté par les tumeurs rare du pancréas (Fig.12) telle que : tumeur pseudo-papillaire, cystadenocarcinome, lésion de panIN3, lésion épithélial muscinaux, a une fréquence respectivement (4.44%, 2.22%, 2.22%, 2.22%). Donc la forme la plus fréquente était l’adénocarcinome bien différencié, tandis que le stade durant le quel la majorité des patients étaient diagnostiqués avec un cancer pancréatique était métastasé ce qui s’accorde avec d’autres études rapportant que la quasi-totalité des tumeurs exocrines (le type le plus commun du cancer du pancréas) sont des adénocarcinomes [1]. Ce dernier représente le mauvais pronostic (survie à5 ans inférieure à 3,5%), ceci est dû en partie à l’absence de facteurs de risque très spécifiques empêchant une prévention efficace, un diagnostic tardif en raison de signes cliniques non spécifiques ou même absents au début de la pathologie, une invasion tumorale rapide par voie lymphatique et l’absence de marqueurs biologiques précoces disponibles en pratique clinique quotidienne. Une meilleure connaissance de l’histopathologie et des voies de signalisation du cancer pancréatique contribuera probablement à un meilleur diagnostic, une meilleure mise au point de marqueurs biologiques et une élaboration d’une thérapie ciblée [114].
Fig. 12. Répartition des CP selon les types histologiques.
