UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES :
1962 Ŕ 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 Ŕ 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 Ŕ 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 Ŕ 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 Ŕ 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 Ŕ 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ Ŕ HASSOUNI
ADMINISTRATION : Doyen
Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL
Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Toufiq DAKKA
Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général
Mr. Mohamed KARRA
PROFESSEURS : Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne Ŕ Clinique Royale
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale
Novembre et Décembre 1985
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne ŔDoyen de la FMPR
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Janvier et Novembre 1990
Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZAD Rachid
Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des
Orangers
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir. du CEDOC +
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique
Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid
Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la
FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale Ŕ Directeur du CHIS-Rabat
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie Ŕ Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie ŔObstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie Ŕ Pédiatrique
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie Ŕ Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie Ŕ Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Inspecteur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
Décembre 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V Rabat
Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé
Novembre 1998 Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie
Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie
Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
Décembre 2000
Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d’EnfantsRabat Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique
Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie(mise en disponibilité)
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
AVRIL 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique
Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio Ŕ Vasculaire. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie Ŕ Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo Ŕ Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo Ŕ Phtisiologie
Décembre 2006
Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech
Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Directeur ERSSM Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie
Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale
Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale Pr. MAHI Mohamed * Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique
Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie Pr. RABHI Monsef * Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2008
Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale
Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne
Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie
Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie
Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie
Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique
Decembre 2010
Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie
* Enseignants Militaires Février 2013
Pr.AHID Samir Pharmacologie
Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie
Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation
Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr.BENKIRANE Souad Hématologie
Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie
Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie
Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr.CHAIB Ali * Cardiologie
Pr.DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie
Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr.EL FATEMI NIZARE Neuro-chirurgie Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie
Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique
Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie
Pr.ERRGUIG Laila Physiologie
Pr.FIKRI Meryem Radiologie
Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr.IMANE Zineb Pédiatrie
Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique
Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr.RATBI Ilham Génétique
Pr.RAHMANI Mounia Neurologie
Pr.REDA Karim * Ophtalmologie
Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr.RKAIN Hanan Physiologie
Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie
Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie
Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
Pr.ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
AVRIL 2013
Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
MAI 2013
Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie
MARS 2014
Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique
Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique
Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie
Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie
Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique
Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie
Pr. HERRAK Laila Pneumologie
Pr. JANANE Abdellah * Urologie
Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique
Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie
Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie
PROFESSEURS AGREGES : DECEMBRE 2014
Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie
Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie
Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie
Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique
Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie
Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie
Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie
Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L
Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie
Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation
Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique
Pr. SABIR Maria Psychiatrie
Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
AOUT 2015
Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie
Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie
JANVIER 2016
Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale
Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie
Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L
Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV
Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie
Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne
Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique
AVRIL 2014
Pr. NITASSI Sophia O.R.L
JUIN 2017
Pr. ABI Rachid* Microbiologie
Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie
Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale
Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale
Pr. OURAINI Saloua* O.R.L
Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie
* Enseignants Militaires
2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS/Prs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah
Après avoir rendu grâce à ALLAH
Le tout Puissant, le Miséricordieux ; ainsi qu’à son prophète
Mohamed, paix et salut sur lui.
Par la grâce et la bonté de Dieu qui a toujours guidé nos pas et
qui nous a donné la chance et la force d’étudier et d’en arriver
là.
A
mes très chers Parents
Mr Abdelouahid Oulad Ali
et Mme Tahiri Yasmina
A qui je dois tout, et pour qui aucune dédicace ne saurait exprimer mon profond
amour, ma gratitude, ni mon infinie reconnaissance.
Merci pour l’ampleur des sacrifices et des souffrances que vous avez enduré pour
mon éducation et pour mon bien être. Vous n’avez jamais cessé de lutter.
Vos prières et votre présence à mes côtés ont été pour moi d’un grand soutien
moral tout au long de ma vie.
Puisse Dieu le tout Puissant vous préserve, vous accorde santé, bonheur,
quiétude d’esprit et vous protège de tout mal afin que je puisse vous rendre un
minimum de ce que je vous dois.
Que ce travail, soit l’hommage à vos efforts et énormes sacrifices que vous avez
consenti, et une modeste récompense pour votre amour. Puisse Dieu le tout
puissant préserver votre sourire, vous protéger et vous procurer bonne santé et
A
mes très chères sœurs Sara et Rym
Je ne peux exprimer à travers ces lignes tous mes sentiments d’amour et de
tendresse envers vous.
Vous aviez toujours ététoujours été pour moi la lumière qui me guide dans les
moments les plus obscures.
Je vous aime et je vous souhaite un avenir florissant et une vie pleine de
bonheur.
Que Dieu vous protège et vous réserve le meilleur, et puisse l’amour et la
fraternité nous unir à jamais.
A
mon mari chéri « Benajiba Abdeslam »
L’amour de ma vie
J’ai toujours voulu t’exprimer mon amour, je n’ai jamais pu te montrer à quel
point tu m’es cher, je te le dis aujourd’hui à travers ce travail.
Ta présence dans ma vie m’a donné force et courage, tu étais là pour me soutenir,
m’encourager et me consoler. Mon amour et mon respect pour toi sont sans
limites et dépassent toute description.
Merci pour la douceur de tes mots, la chaleur de ton cœur, ton soutien perpétuel
et ton amour généreux.
Je prie Dieu le tout puissant qu’il te protège et te procure santé, bonheur et
succès.
A
la mémoire de mon très chers grand-père paternel
Que Dieu l’accueille en Sa sainte miséricorde.
J’aurai tant aimé que vous soyez à mes côtés ce jour. Vous êtes dans mon cœur.
A
mes très chers grands-parents maternels et grande mère paternel
Ces quelques lignes ne sauraient exprimer toute l’affection et tout l’amour que je
vous dois.
Que Dieu vous préserve et vous accorde santé et prospérité.
A
toute la grande famille, à mes oncles, mes tantes, mes cousines et
mes cousins
J’aurais aimé vous rendre hommage un par un.
Veuillez trouver dans ce travail l’expression de mon affection la plus sincère.
Que Dieu tout puissant vous protège et vous procure bonheur et prospérité.
A
mes très chères Imane tahiri et Camelia Rifai
En témoignage de toute l’affection et de l’attachement qui nous unit.
Pour votre présence à chaque fois que j’en ai besoin, votre gentillesse, vos conseils
judicieux et vos encouragements durant toutes ces années, je vous dédie ce travail
en l’expression des sentiments profonds que je vous porte.
A
mon très cher ami Oucharqui Marouane :
En souvenir de notre sincère et profonde amitié, et des moments que nous avons
passé ensemble.
Ton soutien a été pour moi une source de courage et de confiance.
Je te dédie cette thèse tout en te souhaitant une longue vie pleine de réussite, de
santé et de bonheur.
A
mes chers amis Chafi Rania , Mehdi Yousra , Ouizza Imane , Touil Wiame ,
Cherkaoui Youssef
A tous les moments qu’on a passé ensemble, à tous nos souvenirs !
Je vous souhaite une longue vie pleine de bonheur et de prospérité
A
tous ceux qui me sont chers et que j’ai omis involontairement de citer.
A
tous ceux qui ont participé de près ou de loin à l’élaboration de ce travail.
A
tous ceux qui ont pour mission cette pénible tâche de soulager l’être humain
et d’essayer de lui procurer le bien-être physique, psychique et social.
A
Notre maître et Président de thèse,
Monsieur Amraoui. M
Professeur de chirurgie générale à la faculté de médecine et de
pharmacie de Rabat
Nous sommes profondément reconnaissants de l’honneur que vous nous faites en
acceptant de présider ce travail.
Votre grand savoir, votre dynamisme et votre amabilité ont toujours suscité en
nous grand estime.
A
Notre maître et Rapporteur de thèse,
Monsieur M. El Ouanani
Professeur de chirurgie générale du CHU – Rabat
Nous vous remercions pour la gentillesse et la spontanéité avec lesquelles vous
avez bien voulu diriger ce travail.
Nous avons eu un grand plaisir à travailler sous votre direction. Nous avons eu
auprès de vous le conseiller et le guide qui nous a reçus en toute circonstance avec
sympathie, sourire et bienveillance.
Votre amabilité, votre compétence pratique, vos qualités humaines et
professionnelles nous inspirent une admiration et un grand respect.
Nous voudrions être dignes de la confiance que vous nous avez accordée et vous
prions, cher Maître, de trouver ici le témoignage de notre sincère reconnaissance
A
Notre maître et juge de thèse
Monsieur El ABSI M.
Professeur de chirurgie générale CHU Ibn Sina Rabat
L'honneur que vous nous accordez en acceptant de juger ce travail, n'a d'égal que
notre profonde gratitude et reconnaissance.
Veuillez trouver ici, Monsieur, l'expression de notre haute estime et notre grand
respect
.A
Notre maître et juge de thèse
Monsieur Echarrab M
Professeur de la chirurgie générale CHU Ibn Sina Rabat
C’est pour nous un immense privilège de vous voir accepter de juger ce travail.
Veuillez, cher Maître, trouver dans ce modeste travail le témoignage de notre
LISTE DES
AFIP : Armed Forces Institute ofPathology
CD117 : Cluster de différenciation
CRP : protéine C réactive
DOG1 : Discovered on GIST 1
GANT : Gastro-intestinal Autonomic Nerve Tumor
GIPACT : Gastro-intestinal pacemaker cell tumor
GIST : Gastro-Intestinal Stromal Tumors
HAS : HAUTE ASSOCIATION DE LA SANTÉ
IRM : Imagerie par résonance magnétique
KIT : Proto-Oncogene Receptor Tyrosine Kinase
NIH : National Institutes of Health
PDGFR : Platelet Derived Growth Factor Receptor
PDGFRA : platelet derived growth factor receptor alpha (polypeptide)
PS 100 : PROTEIN S-100
SCF : stem cell factor
TDM : TOMODENSITOMÉTRIE
TEP : Tomographie par émission de positons
TNCD : Thésaurus National de Cancérologie Digestive (TNCD)
LISTE DES
LISTE DES FIGURES
Figure 1: Pièce opératoire montrant la tumeur ... 7 Figure 2 : aspect macroscopique d’une tumeur stromal gastrique:Tumeur en “Sablier”,
blanchâtre et homogéne dévelopée aux dépens de la musculeuse et refoulanr la muqueuse ... 18
Figure 3 : Section d’une tumeur stromale gastrique, principalement extra-luminale (après
fixation au formal) ... 19
Figure 4 : Type à cellules fusiformes ... 21 Figure 5 : Type épithélioîde ... 21 Figure 6 : Type mixte ... 22 Figure 7 : Marquage cytoplasmique intense pour le CD 117 sur des cellules de type fusiforme
... 25
Figure 8 : Marquage de type”dot-like” pour le CD117 ... 25 Figure 9 : Marqueurs des tumeurs stromales ... 29 Figure 10 : Marque tumoral par le CD117 ... 32 Figure 11 : Tumeur stromale de la partie terminale du jejunum entraînant une invagination
jéjuno-iléale ... 48
Figure 12 : TDM d’une tumeur stromale gastrique de développement intra-luminal, d’aspect
plutôt homogéne, avaec signes évidents d’infiltration de la séreuse et du tissu péritonéal adjacent ... 58
Figure 13 : TDM d’une tumeur stromale iléle à croissance exophytique, avec centre
nécrotique et tissu périphérique dense, comprimant les anses intestinales adjecentes.la paroi abdominale antérieure est inflitrée ... 58
Figure 14 : Image endoscopique d’une tumeur stromale gastrique ombiliquée avec ulcération
Figure 15 : Echo-endosocopie d’une lésion sous-muquese, hypoéchogéne, se développanr à
partir de la musculeuse, evocatrice de tumeur stromale ... 63
Figure 16 : Probabilité de décès dans les 5 ans en fonction de l'âge et du score de risque
(taille de la tumeur et KI-67) ... 66
Figure 17 : Taux de survie en fonction de la taille tumorale ... 68 Figure 18 : Taux de survie en fonction du KI-67 ... 71 Figure 19 : Comparaison de la survie sans récidive entre les groupes imatinib et placebo dans
le traitement adjuvant des patients présentant un risque significatif de rechute ... 91
Figure 20 : Survie sans progression et survie globale en fonction de la posologie d'imatinib
chez les patients porteurs d'une mutation de l'exon 9. ... 93
LISTE DES TABLEAUX
Tableau 1 : Fréqunece des GIST selon la localisation ... 15 Tableau 2 : Profil immunohistochimique des principals tumeurs à cellules fusiformes
renconttrées dans le tractus digestif [60] ... 29
Tableau 3 : Les mutations KIT et PDGFR les plus fréquentes ... 31 Tableau 4 : Diagnostic différentiel en immunohistochimie ... 34 Tableau 5 : Risque de récidive selon Fletcher ... 75 Tableau 6: Risque de récidive selon Miettinen ... 77 Tableau 7: Risque de récidive selon Joensuu ... 78 Tableau 8 : Tumeurs stromales de localisation gastrique ... 80 Tableau 9 : Tumeurs stromales grêliques, œsophagiennes, colo- rectales, mésentériques ou
INTRODUCTION ... 1 OBSERVATION ... 4 DISCUSSION (revue de Littérature) ... 9 I. Introduction ... 10 A. Definition ... 10 B. Historique ... 10 II. Epidémiologie ... 12 A. Incidence ... 12 B. Âge et sexe ... 14 C. Fréquence ... 14 D. Oncogenèse ... 15
III. Anatomie pathologique ... 17
A. Macroscopie ... 17 B. Microscopie ... 19 C. Immunohistochimie ... 22 1. Le CD 117 ... 23 2. Le CD 34 ... 26 3. Le DOG-1 ... 26 4. Autres marqueurs ... 27 D. Biologie moléculaire ... 30
IV. Diagnostic clinique ... 36
A. Circonstances de découverte ... 36 1. Découverte fortuite ... 36 2. Signes cliniques ... 36 3. Particularités selon la localisation ... 39 B. Associations pathologiques ... 41 1. Triade de Carney ... 41
2. Maladie de Von Recklinghausen ou neurofibromatose de type 1 ... 42 3. Tumeurs stromales gastro- intestinales de forme familiale ... 42 C. Evolution métastatique ... 42 V. COMPLICATIONS ... 44 A. Principales complications ... 44 1. Hémorragie digestive ... 44 2. Occlusion intestinale ... 47 3. Hémorragie intrapéritonéale ... 49 4. Perforation tumorale et péritonite ... 50 B. Localisations à risque ... 51 C. Pronostic ... 51
VI. Diagnostic paraclinique ... 52
A. Biologie ... 52 B. Examens d'imagerie... 52 1. L’échographie abdominale ... 52 2. La Tomodensitométrie ... 53 3. L'Imagerie par résonance magnétique ... 59 4. La Tomographie par émission de positons ... 59 C. Explorations digestives ... 60 1. L'endoscopie ... 60 2. L’écho-endoscopie ... 61
VII. FACTEURS PRONOSTIQUES ... 64
A. Facteurs cliniques ... 65 1 Le sexe ... 65 2 L'âge ... 66 3 La localisation de la tumeur ... 66 B. Facteurs anatomo - pathologiques ... 67 1. La taille tumorale ... 67
2. Les critères morphologiques ... 68 3. L'index mitotique ... 69 4. Autres facteurs histologiques ... 70 5. Les critères immunohistochimiques ... 70 6. CD34, protéine S-100, actine muscle lisse et desmine ... 71 C. Facteurs génétiques ... 72 D. Classification pronostique ... 74 1. Classification selon Fletcher (ou NIH) ... 75 2. Classification selon Miettinen (ou AFIP) ... 76 3. Classification selon Joensuu ... 77 4. Classification TNM ... 78
VIII. TRAITEMENT CHIRURGICAL ... 81
A. Principes de la chirurgie ... 81 B. Indications ... 84 1. Tumeurs localisées ... 84 2. Tumeurs métastatiques ... 85 C. Récidives ... 86
IX. TRAITEMENT MÉDICAL ... 88
A. L'Imatinib (GLIVEC®) ... 88 1. Indications thérapeutiques (HAS, avis du 9 septembre 2009) ... 89 2. Posologie recommandée ... 91 3. Effets secondaires, contre- indications et précautions ... 95 4. Résistance à l'imatinib [108,109] ... 97 B. Alternatives thérapeutiques ... 97 1. Le Sunitinib (SUTENT®) ... 97 2. Le Regorafenib (STIVARGA®) ... 98 3. Autres molécules ... 98 C. Autres traitements ... 99
1. La chimiothérapie systémique ... 99 2. La radiothérapie ... 99
X. SURVEILLANCE... 100
A. Après traitement chirurgical ... 100 B. Après traitement par imatinib ... 100
CONCLUSION ... 103 RESUMES ... 103 REFERENCES BIBLIOGRAPHIES ... 103
1
2
Les tumeurs stromales gastro-intestinales appelées couramment par leur acronyme GIST (Gastro-Intestinal Stromal Tumors) sont des tumeurs rares du tube digestif.
Ces tumeurs peuvent se développer à partir de tous les segments du tractus digestif, depuis l’oesophage jusqu’à l’anus, ou exceptionnellement le mésentère et le péritoine. Au cours des vingts dernières années, de nombreux travaux ont permis une meilleure caractérisation de leur histogenèse mais aussi de la pathogénie et du pronostic de ces tumeurs.
La mise en évidence du rôle fondamental joué par l’oncogène KIT, un récepteur tyrosine kinase, dans la pathogénie des GIST forme en effet la base rationnelle du traitement de ces tumeurs par l’Imatinib, un inhibiteur pharmacologique de la protéine KIT.
L’utilisation de l’Imatinib a conduit à des réponses clinique et radiologique spectaculaires, offrant des perspectives thérapeutiques dans une maladie connue pour sa chimio-résistance et son pronostic sombre.
Imatinib et GIST forment actuellement le modèle exemplaire de thérapeutique ciblée, amenés à se développer dans les prochaines années .Parallèlement, il a été nécessaire de redéfinir la place de la chirurgie qui continue toutefois à faire partie intégrante de la prise en charge thérapeutique globale des GIST.
A l'aide de l'observation d'une patiente présentant une tumeur stromale jéjunale compliquée d'une hémorragie digestive basse et d'une revue générale de la littérature, nous préciserons les différents aspects cliniques, paracliniques, anatomo-pathologiques, pronostiques et thérapeutiques actuels propres à ces
3
tumeurs.
Nous analyserons également les principales complications et l'impact qu'elles peuvent avoir sur l'évolution de la maladie et la prise en charge du patient.
4
5
D.A.F, agée de 42 ans, marié et mère d’un enfant, femme au foyer originaire et habitant Rabat.
Elle est amenée à consulter aux urgences de l’hôpital «Ibn Sina » de rabat en 2018 pour un méléna.
Sans antécédents connus en dehors d’une myomectomie uterine en 2011. Le debut de la symptomatologie remontait à 4 jours par la survenue de 3 épisodes de méléna de moyenne abondance sans troubles de transit, avec un syndrome anémique fait de céphalées, vertiges, bourdonnement d’oreilles, palpitations, dyspnée et une tachycardie ce qui a motivé sa consultation aux urgences.
A l’admission, l’examen général de cette patiente trouvait une pâleur cutaneo- muqueuse manifeste, avec un pouls à 117 battements par minute et une tension artérielle à 93/44 de mmhg, apyrétique, son état d’hydratation correct.
L’examen physique montrait un abdomen souple sans masse palpable, on n’avait pas palpé de grosse rate et la flèche hépatique était de 11 cm, on n’avait pas retrouvé de matité déclive qui pourrait attester de l’existence d’une ascite, le toucher rectal était sans particularités et le doigtier était revenu souillé de sang. L’examen des aires ganglionnaires était normal. Le reste de l’examen somatique était sans particularités.
La numération formule sanguine avait objectivé une anémie à 4,10 g/dl d’hémoglobine ayant nécessité une transfusion de 4 culots globulaires et une hyperleucocytose à 11000/mm3. la crp était à 7,60.
6
sans anomalies.
L’échographie abdominale était sans particularités.
La fibroscopie oeso-gastroduodenale avait montré une gastrite en pastèque accompagné d’une petite ulcération cardiale, n’expliquant pas le sang et le saignement.Des biopsies avaient été réalisées mais ne retrouvaient pas d'atypie significative de la muqueuse gastrique. le scanner abdomino-pelvien réalisé retrouvait une lésion nécrosée hétérogène juxtaposée à la paroi intestinale jéjunale du flanc gauche, s’accompagnant d’une infiltration de la graisse en regard d’un épanchement liquidien péri-lésionnel d’allure non spécifique.Un épanchement intrapéritonéal pelvien de faible abondance était également retrouvé.
La nature hétérogène de la tumeur pouvait faire suspecter une hémorragie intra-tumorale expliquant les deux épisodes douloureux brutaux.
L’angio-scanner abdominal ne trouvait pas de processus tumoral.
Devant la persistance de l’hémorragie, la décision opératoire été posée à visée diagnostique et thérapeutique.
L’intervention est réalisée sous anesthésie générale en décubitus dorsal par incision médiane à cheval sur l’ombilic.
L’exploration chirurgicale n’avait pas trouvé de carcinose péritonéale ni de métastases hépatique.
Par contre elle avait mis en évidence une petite tumeur jejunale detrois cm endo et exoluminale à dix cm de l’angle duodeno- jejunal.
7
La patiente avait bénéficié d’une résection jéjunale segmentaire suivie d’une anastomose jéjuno-jéjunale termino-terminale.
Figure 1 : Pièce opératoire montrant la tumeur
Stromale jejunale.
L’examen anatomo-pathologique de la pièce opératoire avait objectivé une lésion polypoïde sous muqueuse mesurant 3x2cm, avec un aspect blanchâtre ferme homogène. La tumeur était faite de cellules fusiformes grêliques infiltrant la sous séreuse (Jusqu’au contact de la séreuse sans l’infiltrer).
8
L’étude complémentaire immunohistochimique montrait un marquage net diffus de la population tumorale vis-à-vis du Ckit et du DOG1, le marquage de l'actine muscle lisse et de la PS100 étaient négatif.
L'aspect morphologique et immunohistochimique correspondait donc à une tumeur stromale gastrique (GIST) à localisation jéjunale et à indice mitotique faible (inférieur à 5).
9
DISCUSSION
10
I. Introduction
A. Definition
Les tumeurs stromales gastrointestinales appelés GIST (1) sont des neoplasies mésenchymateuses CD 117 positifs, fusiformes ou epitheloides qui se localisent généralement au niveau du tract digestif, mésentère ou retroperitoine, histologiquement trois architectures se distinguent: fusiformes (70%), epitheloides (20%), et mixtes (10%).(2) 97% des GIST sont positifs pour CD117. (3) ils appartiennent au groupe des sarcomes des tissus mous (1)
B. Historique
Jusque dans les années 1980, les tumeurs mésenchymateuses du tube digestif étaient classées selon des critères morphologiques en deux groupes : Les tumeurs des cellules musculaires lisses (comprenant les léiomyomes et les léiomyosarcomes) et les tumeurs nerveuses (schwannomes) [4].
L'arrivée de la microscopie électronique dans les années 1970 a permis de constater qu'au final très peu de ces tumeurs dérivaient de cellules musculaires lisses ou nerveuses, et le développement des techniques immunohistochimiques ne permettait pas encore d'identifier avec précision ces nouvelles tumeurs.
C'est dans ce contexte que Mazur et Clark introduisirent en 1983 le terme de« tumeur stromale » pour désigner ces tumeurs conjonctives indifférenciées, morphologiquement proches des léiomyomes ou des schwannomes [4], mais n’exprimant aucun marqueur de lignée musculaire lisse ou nerveuse.
Les études complémentaires ont conduit à leur attribuer successivement différentes dénominations (tableau 1) tels que plexomes, tumeurs des cellules
11
nerveuses autonomes (GANT : Gastro- intestinal Autonomic Nerve Tumor) ou tumeurs des cellules interstitielles pacemaker (GIPACT : Gastro-intestinal pacemaker cell tumor) évoquant l'hypothèse d'une origine commune avec les cellules interstitielles de Cajal [4].
Dans les années 1990, deux nouveaux marqueurs immunohistochimiques révolutionnant la démarche diagnostique et participant à la reconnaissance du terme de « tumeur stromale gastro-intestinale » sont identifiés : le CD34 découvert en 1994 [9] et la protéine KIT ou CD117 découvert en 1998.
L'expression du CD34 est présente dans seulement 60 à 70 % des GIST et peut être retrouvée dans d'autres tumeurs mésenchymateuses tel que les léiomyosarcomes [5]. Ce qui en fait un marqueur peu sensible et peu spécifique.
La protéine KIT ou CD117 se révèle quant à elle être un meilleur marqueur diagnostique étant retrouvée dans la majorité (95 %) des GIST [3]. Il s'agit d'un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase exprimé par les tumeurs stromales et dont l’interaction avec son ligand entraîne une activation des facteurs de transcription impliqués dans la prolifération cellulaire. Il est également présent au niveau des cellules interstitielles de Cajal du tube digestif.
Ce marqueur a ainsi ouvert une voie essentielle dans la compréhension de l'histopathologie des ces tumeurs ainsi que dans leur prise en charge thérapeutique.
12
II. Epidémiologie
A. Incidence
Les tumeurs stromales gastro-intestinales sont considérées comme rares et représentent environ 1% des tumeurs digestives. Il s’agit cependant des tumeurs de type mésenchymateux les plus fréquentes du tube digestif (80%). (4)
Leur incidence exacte a été pendant longtemps sous-évaluée, en raison du fait que ces tumeurs n’étaient au départ pas clairement identifiées comme une entité nosologique. De plus, les formes asymptomatiques sont fréquentes et donc non diagnostiquées, et les études sont rétrospectives [4].
La découverte fortuite d’une GIST de taille inférieure à 5cm n’est pas une situation rare. Dans une série rétrospective de 1765 GIST gastriques dont les diamètres variaient de 0,3 à 44cm, 46 % mesuraient moins de 5cm de diamètre au moment du diagnostic [6]. Parmi 906 cas de GIST du grêle, 36 % mesuraient moins de 5cm de diamètre [6]. Dans une étude française réalisée par les anatomopathologistes, 15 % des GIST diagnostiquées mesuraient moins de 2cm de diamètre et 34 % entre 2 et 5cm [6].
L’incidence des GIST d’après les données du SEER du National Cancer Institute pour la période 1992 à 2000 était estimée à 6,8 par million d’habitants par an [6]. L’incidence a été estimée dans plusieurs études de population à 14,5 cas par an par million d’habitants en Suède, 11 cas par an par million d’habitants en Islande et 12,7 cas par an par million d’habitants aux Pays-Bas [6]. Ces études incluaient les GIST découvertes fortuitement et lors d’autopsies.
13
L'étude prospective PROGIST réalisée en France a ainsi permis de recenser 535 nouveaux cas au cours de l'année 2005 [9].
Actuellement, on estime l'incidence en France à environ 12 à 15 cas par millions d'habitants [9] Au états unis, il ya de 2500 à 6000 cas par an, pourtant la présentation clinique dépends de la surface et la localisation anatomique.La majorité des tumeurs sont diagnostiquée par découverte fortuite au moment de l’endoscopie ou des images radiographiques(2) Ces chiffres doivent être relativisés si l’on en juge par deux séries récentes, qui introduisent la notion de mini-GIST . Il s’agit de petites tumeurs gastriques de 1 à 10mm de diamètre qui sont méconnues en dehors d’une recherche systématique par des coupes histologiques sériées. Dans une étude allemande portant sur 98 autopsies, des mini-GIST étaient présentes chez 22,5 % des patients après 50 ans . Le diamètre moyen était de 4mm (1 à 10mm). Elles siégeaient préférentiellement dans la partie haute de l’estomac. Une mutation du gène KIT était mise en évidence dans 46 % des cas. À noter que des régressions spontanées de ces petites lésions avec hyalinisation et calcification ont été rapportées.
Diverses anomalies, notamment chromosomiques, surviendraient après la mutation du gène KIT et influenceraient le développement ultérieur ou non de la lésion tumorale.
Une forte prévalence des mini-GIST a également été décrite dans une étude japonaise portant sur 100 pièces de gastrectomie pour cancer, dans laquelle 50 mini-GIST étaient découvertes chez 35 patients [1]. Ces observations suggèrent que les mini-GIST sont fréquentes dans la population adulte générale et risquent de poser des problèmes proportionnels aux progrès des techniques
14
endoscopiques si elles sont de plus en plus détectées in vivo.
B. Âge et sexe
L’âge médian lors du diagnostic est d’environ 60 ans [6], et le pic de fréquence se situe entre 50 et 70 ans.Les GIST peuvent se rencontrer chez des patients plus jeunes, mais exceptionnellement chez l’enfant, avec seulement 140 cas rapportés dans la littérature. Il existe une très discrète prédominance masculine. Les GIST sont généralement sporadiques, mais peuvent parfois s’intégrer dans un cadre pathologique (triade de Carney, neurofibromatose de type I) [6]. Des formes familiales de GIST ont été rapportées [6]. Dans les cas non sporadiques, les tumeurs sont volontiers multiples.
Aucune prédominance raciale n’est retrouvée dans la littérature [4], cette affection touche aussi bien les hommes que les femmes exception des patients porteurs de la triade de carney (GIST gastrique maligne, chondrome pulmonaire et paragangliomes extra-surrénaliens.) et qui est plus fréquent chez les femmes. (1)
C. Fréquence
Les GIST se trouvent essentiellement au niveau de l’estomac représentant 5% des tumeurs gastriques la localisation gastrique est la plus fréquente (60-70%), suivie de l’intestin grêle (20-30%). Le colon, le rectum ou l’oesophage représentent moins de 10% des tumeurs stromales gastro-intestinales (tableau gist et leur localisation) [4].
15
Tableau 1 : Fréqunece des GIST selon la localisation
Dans le cas de notre observation, l’âge de la patiente au moment du diagnostic est de 44 ans, au dessous du pic de fréquence retrouvé dans la littérature, et la tumeur était de localisation jéjunale, et sa taille est de 03 cm.
D. Oncogenèse
Les récepteurs qui interviennent le plus souvent dans le phénomène de tumorogenèse des GIST sont le C-Kit et le PDGFRA. Ce sont des récepteurs de la famille de la tyrosine kinases, formés de trois parties :
Extramembranaire, trans- membranaire et intramembranaire.
Une fois activés, ces récepteurs entraînent deux types d’effets : au niveau tissulaire, ils induisent une hépatogenèse, une gamétogenèse et mélano- genèse, et au niveau cellulaire ils provoquent une prolifération, une différenciation, une apoptose et une adhésion [7].
La mutation de ces récepteurs joue un rôle majeur dans l’oncogenèse. Il s’agit de mutation hétérozygote type « gain de fonction » [7], qui touche le gène c-Kit dans 80 à 86 % des cas et le gène PDGFR dans 10 à 15 % des cas [7]. Spontanément activées, indépendamment de la liaison avec leur ligand
16
spécifique le stem cell factor (SCF), les mutations de c-Kit assurent une phosphorylation active d’autres protéines que le SCF et par conséquent la croissance et la survie cellulaire des GIST.
Ces mutations sont très différentes dans leurs types (délétion, insertion, substitution) et dans leurs localisations. Elles se localisent préférentiellement au niveau des exons 11 et 9 du gène Kit et de l’exon 18 du PDGFR [7].
Certaines mutations sont plus souvent rencontrées dans certaines localisations, comme les mutations des exons 18, 14 et12 du PDGFR présentes au niveau des GIST de l’estomac, et la mutation exon 9 du Kit fréquente au niveau des GIST de l’intestin grêle [7].
Il reste une entité à part de GIST sans mutation de Kit ni de PDGFR, qui se voit chez 5 % des patients. Quelque cas sont en rapport avec des prédispositions familiales comme la neuro-fibromatose de type I, le syndrome de Strakakis-Carney (tumeurs stromales gastriques multiples, de malignité faible, chondrome pulmonaire et paragangliome
Extra-surrénalien fonctionnel) et des rarissimes mutations familiales de Kit et de PDGFR [7).
17
III. Anatomie pathologique
Le diagnostic de GIST peut être évoqué par la clinique ou la radiologie, mais seule l’histologie peut confirmer le diagnostic.
Compte tenu du risque de dissémination péritonéale lors de biopsies trans-pariétales et qui sont à proscrire et de la difficulté de définir un grade histo-pronostique correct sur des prélèvements de petite taille, la biopsie se fait en per-opératoire. (7)
Pour les tumeurs métastatiques ou inopérables, elle se fait au niveau du site primitif ou métastatique. Et enfin cette biopsie n’est pas obligatoire en cas de forte suspicion de GIST si une chirurgie est envisagée [8].
L’étude anatomo-pathologique de la tumeur permet également d'évaluer le potentiel évolutif et de malignité d’une tumeur stromale, ainsi que d'orienter la prise en charge thérapeutique.
A. Macroscopie
Sur le plan anatomopathologique, les GIST se développent dans l'épaisseur de la paroi digestive à partir de la couche musculeuse. Leur croissance est fréquemment exophytique (vers la cavité abdominale) mais elle peut être endophytique (vers la lumière digestive) ou encore mixte, prenant alors un aspect en « iceberg » ou « sablier » (figure 11) [9].
Leur taille varie de quelques millimètres à parfois 40 centimètres et dépend du site digestif. Les tumeurs colo-rectales sont généralement plus petites que celles de l’intestin grêle ou de l’estomac [4].
18
permet en association avec d'autres critères, une estimation du risque de malignité.
La plupart des GIST sont bien limitées, arrondies ou ovoïdes, à surface lisse ou parfois bosselée. Elles ne sont pas encapsulées et présentent un aspect encéphaloïde à la coupe avec une coloration blanchâtre, une consistance ferme et un réseau vasculaire distinct.qui se développent surtout sur le versant séreux du tube digestif. Elles peuvent comporter des remaniements hémorragiques, nécrotiques ou kystiques, notamment lorsqu'elles sont volumineuses (figure 12) [4].
Figure 2 : aspect macroscopique d’une tumeur stromal gastrique:Tumeur en “Sablier”, blanchâtre et homogéne dévelopée aux dépens de la musculeuse et refoulanr la
19
Figure 3 : Section d’une tumeur stromale gastrique, principalement extra-luminale (après fixation au formal) [52]
En general les tumeurs se présentent comme des tumeurs solitaires bien circonscrites entourées d’une fine pseudo- capsulent. (6)
B. Microscopie
Microscopiquement, il existe 3 catégories principales de GIST :
le type à cellules fusiformes. Il représente 70 à 80 % des GIST.
le type épithélioïde représente 20 à 30 %.
le type mixte représente moins de 10 %.
Il existe une grande diversité morphologique, le type à cellules fusiformes est constitué de cellules fusiformes uniformes avec un cytoplasme éosinophile souvent fibrillaire et un noyau ovoïde, régulier, à chromatine souvent
20
vésiculaire. Les cellules sont arrangées en courts faisceaux enchevêtrés ou tourbillonnants (figure2).
Le type épithélioïde est constitué de cellules arrondies avec un cytoplasme d’aspect éosinophile ou clair et un noyau ovoïde ou rond à chromatine vésiculaire se localisent préférentiellement au niveau de l’estomac.
Les cellules tumorales ont souvent tendance à avoir un arrangement imbriqué (figure4).
Le type mixte correspond à une association de cellules fusiformes et de type épithélioïde, soit en zones bien distinctes, soit de manière entremêlée (figure5).
Dans 10 à 20 % des cas (type fusiforme et épithélioïde) on peut observer des structures fibrillaires très éosinophiles appelées fibres skénoïdes correspondant à des globules de collagène intracellulaire [4].
L’étude histologique permet également d'évaluer le potentiel évolutif de la tumeur en précisant le caractère sain ou infiltré des marges de résection, l'envahissement de la muqueuse, la présence ou non de nécrose, la densité cellulaire et l'activité mitotique.
21
Figure 4 : Type à cellules fusiformes [52]
22
Figure 6 : Type mixte [52]
L'analyse anatomo-pathologique de la tumeur stromale de notre patiente décrivait une prolifération tumorale d'architecture fusiforme, organisés en faisceaux courts avec des noyaux allongés hyperchromatiques finement nucléolés. Pas de zones de remaniements œdémateux ni de plages de necroses n’ont étaient retrouvées.
C. Immunohistochimie
Même si le diagnostic de GIST peut être suspecté sur la morphologie de la lésion en histologie standard, l'étude immunohistochimique permet de le confirmer et d’éliminer d'autres tumeurs (tel que les léiomyomes, schwannomes,...) pouvant être confondues histologiquement avec les tumeurs stromales.
23
Le marqueur de référence est la protéine KIT (CD117), positive dans 95 % des GIST.
D’autres marqueurs sont également recommandés dans le but d'étayer le diagnostic, notamment en cas de négativité : DOG-1, CD34, desmine, h- caldesmone, protéine S100 [4]
1. Le CD 117
Le CD117, également connu sous le nom de protéine KIT ou encore c-Kit, est maintenant reconnu comme marqueur de référence dans la confirmation du diagnostic, présent dans 95 % des GIST [4].
Le gène KIT est situé sur le bras long du chromosome 4. Il code pour un récepteur transmembranaire d’un poids moléculaire de 145 kD ayant une activité interne de type tyrosine kinase. Un facteur de croissance des cellules souches nommé SCF (Stem Cell Factor) agit comme ligand, et lorsqu’il est lié conduit à l'activation de molécules de transduction du signal qui régulent la division cellulaire, la transcription de gènes, la différenciation cellulaire et l'apoptose [4].
Dans les GIST, le gène KIT est le siège de mutations responsables d’une activation spontanée de la protéine KIT indépendamment de sa liaison avec son ligand spécifique. Ce mécanisme induit une prolifération cellulaire incontrôlée et l’inhibition de la mort programmée des cellules par apoptose [4].
Ce marqueur n'est pas spécifique des GIST et différentes cellules normales expriment la protéine KIT (mélanocytes, mastocytes, cellules germinales, érythrocytes), mais les seules cellules positives dans la paroi digestive sont les rares mastocytes et les cellules de Cajal [10]. D'autres tumeurs peuvent exprimer
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la protéine KIT tel que les mélanomes (et notamment ses métastases), les angiosarcomes, les sarcomes d'Ewing, les neuroblastomes, les sarcomes myeloïdes, les séminomes ou le carcinome pulmonaire à petites cellules [1]. Il est donc important d'interpréter la positivité du CD117 en tenant compte des critères cliniques, macroscopiques et histologiques de la tumeur. Le marquage positif est habituellement cytoplasmique, intense et diffus avec un renforcement membranaire, concernant l'ensemble des cellules tumorales (figure6).
Dans certains cas, le marquage cytoplasmique peut être en grains périnucléaires (« dot- like » ou de « type golgien ») (figure7) [5,12]. L’intensité de ce marquage et son caractère hétérogène ne semblent pas avoir de signification pronostique [11].
Les GIST négatives au CD117 sont plus fréquemment retrouvées dans le cas des mutations du gène PDGFRA [5] et le diagnostic formel pourra être établi par la recherche de mutations des gènes KIT et PDGFRA.
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Figure 7: Marquage cytoplasmique intense pour le CD 117 sur des cellules de type fusiforme [52]
26 2. Le CD 34
La protéine CD34 a été l’un des premiers marqueurs diagnostiques des GIST. Sa sensibilité est inférieure à celle du CD117 [4].
C’est une glycoprotéine transmembranaire normalement exprimée par les progéniteurs des cellules hématopoïétiques, les cellules endothéliales, certaines cellules fibroblastiques du derme ainsi que certaines cellules interstitielles de Cajal [4].
Le CD34 est positif dans environ 60 à 70% des GIST [4].
La positivité du CD34 dépend également de la localisation tumorale. En effet, elle est fréquemment retrouvé dans les GIST gastriques, oesophagiennes et rectales mais est positive dans seulement 50 % des GIST de l'intestin grêle [8].
Un marquage combiné du CD117 et du CD34 permet d’établir le diagnostic des GIST de manière plus précise.
3. Le DOG-1
Dernièrement, il y a eu le développement de deux marqueurs ; le DOG-1 exprimé par toutes les GIST et le PKC thêta exprimé dans 90 à 100 % des cas. Ces deux marqueurs sont positifs même dans les GIST à Kit et PDGFR négatives [8].
Le DOG-1 est un marqueur de découverte récente correspondant à une protéine de canaux chlorure. Il est très sensible et spécifique pour le diagnostic des GIST et présent dans plus de 95 % des cas, indépendamment du type de mutation (KIT ou PDGFRA).
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DOG-1 et le CD117 était observé dans seulement 2,6 % des cas [13]. Le DOG-1 a ainsi permis la confirmation du diagnostic dans environ 30 % des cas où le CD117 était négatif.
Il constitue donc en association avec le CD117 un excellent marqueur diagnostique des GIST et il est possible qu'il finisse par supplanter le CD117 comme marqueur de référence [4].
4. Autres marqueurs
D'autres marqueurs moins indispensables peuvent permettre d'étayer le diagnostic de GIST ou d'orienter vers un diagnostic différentiel.
L'actine musculaire lisse : L'actine musculaire lisse est un marqueur des cellules musculaires lisses, la cellule myo- épithéliale et le myofibroblaste (14) qui est exprimé dans 30 à 40 % des GIST.
La positivité est plus fréquente pour les tumeurs stromales de l’intestin grêle [4]. Son expression est souvent corrélée à celle du CD34 [5].
Le marquage de l'actine musculaire lisse peut permettre dans certains cas d'étayer le diagnostic de GIST.
La desmine : La desmine est un filament intermédiaire, exprimé par les cellules musculaires lisses, les cellules musculaires striées et les cellules myocardiques.qui joue le rôle de support pour la contraction des myofilaments (14) Elle est exprimée dans moins de 5 % des GIST et sa positivité est focale.
Un diagnostic différentiel des GIST est à envisager lorsque la desmine est fortement exprimée par les cellules tumorales [4].
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L’h-caldesmone est une protéine associée à l'actine qui est retrouvée dans 80 % des cas. Elle est fortement exprimée par les tumeurs musculaires lisses (léiomyomes et léiomyosarcomes) [4].
L'association d'une forte positivité de la h- caldesmone, de l’actine musculaire lisse et de la desmine oriente vers un diagnostic de tumeur musculaire lisse et doit faire reconsidérer le diagnostic de GIST (tableau 3).
La protéine S-100 : un marqueur non spécifique exprimé par les cellules d’origine neuro-ectodermique dont la cellule de Schwann (14)
Environ 5 % des GIST expriment la protéine S-100 (PS-100) de manière focale. Son expression peut être cytoplasmique ou nucléaire mais sa positivité reste de faible intensité. Lorsque le marquage est intense et diffus, le diagnostic de GIST doit être reconsidéré et il convient notamment d'évoquer un schwannome ou une métastase de mélanome malin [4].
La NSE (neuron specific enolase) est un marqueur neuro-endocrinien. La vimentine est un filament intermédiaire composé d’une protéine de 57 kDa exprimé par les cellules d’origine mésenchymateuse, présent dès le stade embryonnaire. [14].
Les GIST expriment le CD 117 ou le c-Kit dans 90 à 95 % des cas, le CD34 dans 60 à 80% des cas, la NSE (neurone specific endolase) dans 85 à 90% des cas, la H Caldesmone dans 50 à 80 % des cas, l’actine dans 40 % des cas, la protéine S100 dans 5 à 15 % des cas. (Tableau : marqueurs des tumeurs stromales).
