Clinical presentation of Moroccan cases with Alzheimer's disease [Présentation clinique de cas marocains atteints de la maladie d'Alzheimer]

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j o u r n a l h o m e p a g e : w w w . e m - c o n s u l t e . c o m / p r o d u i t / E N C E P

NEUROPSYCHOLOGIE

Présentation clinique de cas marocains atteints de la maladie d’Alzheimer

Clinical presentation of Moroccan cases with Alzheimer’s disease

N. El Kadmiri ^{a ,∗, b} , Y. Zaid ^c , K. Hamzi ^a , S. Nadifi ^a , I. Slassi ^{a , b} , B. El Moutawakil ^{a , b}

a

Laboratoire de génétique médicale et pathologies moléculaires (LPGM), faculté de médecine et de pharmacie, université Hassan II, 19, rue Tarik Ibnou Ziad, BP 9154, Casablanca 20000, Maroc

b

Service de neurologie, CHU Ibn Rochd, 1, rue des Hôpitaux, Casablanca, Maroc

c

Laboratoire de thrombose hémostase, institut de cardiologie de Montréal, 5000 Belanger, H1T1C8 Montréal, Québec, Canada

Rec ¸u le 19 mars 2013 ; accepté le 3 mars 2014 Disponible sur Internet le 12 aoˆ ut 2014

MOTS CLÉS

Maladie d’Alzheimer ; Marocains ;

Atrophie ; MMSE ; Performances neuropsychologiques

Résumé

Introduction. — L’approche diagnostique de la maladie d’Alzheimer (MA) repose sur la pré- sence de l’atrophie cérébrale associée à la note du mini-examen de l’état mental. Dans ce contexte, cette étude est menée afin d’évaluer la corrélation entre l’imagerie et les tests neuropsychologiques des cas atteints de la MA d’apparition précoce et d’apparition tardive.

Objectif. — Une analyse des aspects cliniques et paracliniques des cas marocains atteints de la MA.

Méthodes. — Vingt-cinq patients (17 cas sporadiques et 8 cas familiaux) vus à la consultation mémoire du service de neurologie au CHU Ibn Rochd de Casablanca ont bénéficié d’un examen neurologique somatique standard, d’une évaluation des fonctions cognitives, d’une imagerie cérébrale et d’un bilan biologique.

Résultats. — Une discrète prédominance féminine (56 % versus 44 %). Quarante-huit pour cent des cas que ce soient de formes familiales ou sporadiques ont un score (MMSE) inférieur à 10 et sont touchés par une démence sévère, 28 % par une démence modérément sévère et 24 % sont déments légers à modérés. Les patients qui ont des formes sévères ont une atrophie qui est d’autant plus marquée que la maladie est plus sévère. Ce dysfonctionnement est responsable de troubles de mémoire, du langage et de l’altération des fonctions exécutives.

∗

Auteur correspondant.

Adresse e-mail : elkadmiri1979@gmail.com (N. El Kadmiri).

http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2014.06.006

0013-7006/© L’Encéphale, Paris, 2014.

Conclusion. — Une forte corrélation entre l’imagerie et les tests neuropsychologiques. Plus l’atrophie cérébrale est importante plus les performances neuropsychologiques sont diminuées.

© L’Encéphale, Paris, 2014.

KEYWORDS Alzheimer’s disease;

Moroccan cases;

Atrophy;

MMSE;

Neuropsychological performances

Summary

Introduction. — The diagnostic approach for Alzheimer’s disease is based on the presence of cerebral atrophy combined with the score of the mini-examination of the mental state. In this context, this study was conducted to assess the correlation between imaging and neuropsycho- logical testing for cases of early-onset and late-onset Alzheimer’s disease.

Aim of the study. — Analysis of the clinical and paraclinical aspects of Moroccan cases with Alzheimer’s disease.

Methods. — Seventeen sporadic cases and 8 family cases were seen at the memory clinic of the Neurology Department of the University of Casablanca Ibn Rochd Hospital. A family history was obtained through a clinical interview of the patient and a yes or no self-reporting ques- tionnaire from the guardian or other family member. The disease was considered familial if at least one additional first degree relative suffered from early-onset AD-type dementia. All patients underwent standard somatic neurological examination, cognitive function assessment, brain imaging and laboratory tests. Written consent was obtained from the patients and their guardians prior to the study.

Results. — In our study of 25 individuals, the observed mean age of AD patients was 64.52 ± 9.30 and we observed a slight female predominance (56% versus 44%). In addition, we found a pre- valence of AD of approximately 20%, increasing with age, in the population below 60 years of age. Approximately half of our patients (48%) had a score lower than 10 and were affected by severe insanity, while 28% were affected by moderate severe insanity and 24% were light to moderately insane. Twenty-five patients underwent neuroimaging, 18 of whom were assessed by MRI, while 7 were assessed by CT. All patients had hippocampal atrophy, which progressed to affect others brain regions. The blood tests showed no abnormalities in the 25 enrolled AD cases.

Discussion. — Age is undoubtedly the main risk factor for AD; this is also the true for our cases where advanced age was responsible for the exponential increase of the disease’s frequency;

it reached a peak in the age group of 60—69 years. The AD diagnosis approach is based on the presence of cerebral atrophy combined with the score of the mini-examination of the mental state (MMSE). In our study, in addition to the MMSE, depending on the level of education, the clinician used other tests that do not necessarily require a level of education such as the BEC96, visual short-term or digital memory assessment, work memory assessment, language assessment test (DO80) and apraxia. Neuropsychological examination of the cases with a score of less than 10 showed severe cognitive impairment. The cases presented memory and language impairments, aphasia, visual spatial disorientation, decreased autonomy, executive dysfunction and praxis deficits, all major causes of severe dementia. Neuroimaging revealed hippocampal and cortical atrophy. Correlated with the other studies that aimed to establish links between brain alterations and neuropsychological disorders, we can conclude that a higher level of atrophy reflects a decrease in neuropsychological performance.

© L’Encéphale, Paris, 2014.

Introduction

La maladie d’Alzheimer (MA) est une affection neurodégé- nérative progressive qui se manifeste par une détérioration des capacités de mémorisation, associée secondairement à un déclin des autres fonctions cognitives qui est responsable d’une altération progressive des capacités d’autonomie dans la vie quotidienne. Au plan étiologique, la maladie semble résulter à la fois de facteurs génétiques et environnemen- taux. La grande majorité des cas de MA sont des formes sporadiques pour lesquelles plusieurs facteurs de risque ont été établis : l’âge étant le principal, avec une incidence qui double par tranche d’âge de 5 ans au-delà de 65 ans [1]. Les

formes familiales monogéniques sont exceptionnelles (< 1 % des cas) et caractérisées par un début précoce (avant 60 ans) [2]. La MA est la pathologie neurodégénérative la plus fré- quente. Elle affecterait plus de 25 millions de personnes dans le monde (dont la moitié dans les pays occidentaux vrai- semblablement à cause de l’élévation de l’âge moyen de la population) [3]. Au Maroc, elle touche presque 30 000 sujets et pourrait atteindre les 75 000 d’ici 2020 (projections de l’OMS) ; elle représente la première cause de démence [4].

La MA se caractérise par un début insidieux et un développe-

ment lent et progressif. La durée d’évolution de la maladie

est très variable d’un patient à l’autre, pouvant aller de

deux à 20 ans. On lui décrit des stades :

• léger : il existe des pertes de la mémoire à court terme, occasionnelles, auxquelles le sujet s’adapte généralement en utilisant des aide-mémoire. À ce stade, il n’est pas possible de différencier la maladie d’Alzheimer débutante d’un simple déclin cognitif lié à l’âge. C’est l’aggravation des troubles de mémoire qui doit alerter ;

• modéré : les troubles de la mémoire épisodique, donc de type hippocampique se précisent, avec une diffi- culté à retenir les informations récentes, alors que les souvenirs anciens sont préservés. Apparaissent ensuite des troubles des fonctions instrumentales puis des fonc- tions exécutives (difficultés de jugement, de planification des actions). Avant l’installation du stade suivant, appa- raissent des troubles de comportement qui se manifestent parfois par une agressivité ;

• avancé : à ce stade, il n’y a plus d’autonomie, une perte de mémoire généralisée et une désorientation temporo-spatiale. Surviennent également des troubles psychiatriques (hallucinations, délires paranoïaques). Les malades entrent facilement en errance et présentent des comportements imprévisibles [5—12].

Il n’existe pas de marqueur spécifique de la MA dont le diagnostic est resté longtemps basé principalement sur des critères cliniques révélateurs d’un dysfonctionnement apprécié au terme d’un bilan à la fois neurologique, cognitif et comportemental. Le diagnostic de « MA certaine » néces- site l’examen neuropathologique post-mortem du cerveau.

Malgré tout, un certain nombre d’éléments cliniques per- mettent d’évoquer plus ou moins fortement le diagnostic.

Plusieurs critères sont ainsi établis, dont le DSM-IV-TR [13].

Ces dernières années, les biomarqueurs se sont imposés pour aider au diagnostic, et ce dès les stades de début de la maladie. Il n’existe pas encore de marqueur « idéal » de la MA qui soit exploitable à l’échelle de l’individu. Il s’agit d’abord de l’imagerie qui fournit des marqueurs maintenant reconnus de la sévérité et de l’étendue de l’atteinte céré- brale, qui permet de suivre l’évolution de la maladie et le bénéfice éventuel d’un traitement [3]. Au plan biologique, la recherche s’oriente vers la détection du peptide amyloïde A␤42 et des protéines tau dans le LCR dont la relation avec, respectivement, la plaque sénile et la dégénérescence neu- rofibrillaire en fait des marqueurs potentiels [14,15], ainsi que d’autres marqueurs tels que la protéine kinase C (PCK) détectée dans le sang au niveau érythrocytaire ; l’altération de l’activité de la PKC stimule la production du peptide amyloïde et l’hyperphosphorylation de la protéine tau [16].

But de l’étude

Évaluer la corrélation entre l’imagerie et les tests neuropsy- chologiques des cas familiaux et sporadiques atteints de la MA.

Sujets et méthodes

Il s’agit d’une étude rétrospective et prospective incluant des patients vus à la consultation mémoire du service de neurologie au CHU Ibn Rochd de Casablanca, depuis 2004.

Étaient retenus les sujets répondant aux critères d’inclusion et d’exclusion suivants.

Critère d’inclusion

Tout patient présentant un syndrome démentiel de type Alzheimer avec imagerie par résonance magnétique (IRM) compatible et bilan d’exclusion négatif.

Critères d’exclusion des sujets

Antécédents ou pathologies évolutives neurologiques ou générales pouvant expliquer ou conduire à un syndrome démentiel.

Dossier du malade

Constitué sur les bases d’un examen neurologique soma- tique standard, une évaluation des fonctions cognitives, une imagerie cérébrale et un bilan biologique.

Le protocole a été approuvé par le comité d’éthique humaine du CHU Ibn Rochd conformément à la déclaration d’Helsinki pour les expériences incluant les êtres humains.

Le consentement écrit a été obtenu des patients et de leurs tuteurs avant l’étude. L’évaluation des fonctions cog- nitives était variable selon le niveau d’instruction des sujets.

Elle comportait au minimum un Mini-Mental State Examina- tion (MMSE) [8,17]. À l’instar des pays occidentaux qui sont également confrontés à certains sujets ou populations anal- phabètes, l’examinateur a parfois recours à une évaluation subjective qui ne répond certes pas aux critères requis du diagnostic de la MA. En l’occurrence, le test peut être com- plété par l’évaluation de la mémoire visuelle par la Batterie d’évaluation cognitive (BEC96) [18], la mémoire immédiate visuelle ou digitale, la mémoire du travail, une évaluation du langage par le Test de dénomination orale (DO80) [19], ainsi que l’apraxie. Ces tests ne requièrent pas un niveau d’instruction. Recommandé par la Haute Autorité de santé, le MMSE est le test le plus fréquemment utilisé pour éva- luer l’efficience cognitive globale. Coté sur 30 points, il explore l’orientation, l’apprentissage, l’attention, le calcul, la mémoire immédiate, le langage et la capacité à exécu- ter des ordres simples. Il n’est pas un test de diagnostic spécifique de la MA. Il permet d’apprécier le niveau de sévé- rité de la maladie d’Alzheimer et de suivre l’évolution de l’atteinte cognitive [20]. Le stade d’évolution est en général dit « léger » pour un score de 20 à 26, « modéré » de 15 à 19,

« modérément sévère » de 10 à 14 et « sévère » pour un score inférieur à 10. Il n’existe pas de consensus sur ces limites. Un score est attribué pour chaque malade. Selon les possibili- tés, les autres tests neuropsychologiques pré-décrits étaient réalisés afin d’approcher le degré d’atteinte cognitive.

L’imagerie cérébrale

Une IRM encéphalique est demandée systématiquement à

tous les patients. Des limites financières font que parfois,

pour un certain nombre de sujets, un scanner cérébral seul

est réalisé. Aucun patient n’a pu bénéficier d’une ima-

gerie fonctionnelle. L’IRM ou la tomodensitométrie (TDM)

Tableau 1 Répartition des cas atteints de la maladie d’Alzheimer (MA) selon la forme et le sexe.

M F Total

Cas familiaux 4 4 8

Cas sporadiques 7 10 17

Total 11 14 25

informent sur le degré de l’atrophie cérébrale, mais consti- tuent surtout un moyen de diagnostic différentiel. Ces examens permettent également de suivre l’évolution de la maladie.

Le bilan biologique

Constitué au minimum d’une numération formule sanguine, un bilan hépatique, rénal, thyroïdien, un dosage des vita- mines B12 et B9.

Résultats

Sur 446 patients adressés en consultation mémoire, 219 répondaient aux critères de la MA. Étant donné le caractère rétrospectif et prospectif de l’étude, nous avons contacté les sujets vus précédemment. Cinquante patients ont pu être joints (nombreux décès, changement d’adresse ou de coordonnées) et 22 ont accepté de faire partie de l’étude. Pour les malades de novo, seules 3 familles ont donné leur accord pour l’étude. Au final, 25 cas seulement ont été retenus, répartis comme suit (Tableau 1).

Dans notre étude, en analysant les données quantitatives (variance, écart-type et pourcentage), on retrouve une dis- crète prédominance féminine (56 % versus 44 %) (Tableau 1).

L’âge moyen des sujets MA est de 64,52 ± 9,30. On retrouve une prévalence de la MA avoisinant les 20 % dans les cas âgés de moins de 60 ans ; elle augmente avec l’âge, la moitié (52 %) de nos cas se trouve dans la tranche d’âge 60—69 ans (Fig. 1).

Presque la moitié de nos cas (48 %) ont un score inférieur à 10 et sont touchés par une démence sévère, 28 % par une démence modérément sévère et 24 % sont déments légers à modérés (Fig. 2). Nous émettons toutefois quelques réserves quant à l’évaluation du degré de sévérité de la maladie étant

Figure 1 Répartition des cas atteints de la maladie d’Alzheimer (MA) par tranche d’âge.

Figure 2 Répartition des cas atteints de la maladie d’Alzheimer (MA) selon le score MMSE.

donné l’illettrisme d’un bon nombre de sujets, faisant alors chuter le score.

Imagerie

Les 25 cas ont eu une imagerie cérébrale, répartis comme suit : 18 IRM et 7 TDM. Tous les cas présentaient au début une atrophie hippocampique qui progresse pour atteindre les autres régions du cerveau, dont le degré est basé sur une évaluation visuelle subjective [21], (Fig. 3).

Le bilan biologique

Il était normal pour les 25 patients recrutés.

Étude génétique

Elle sera détaillée dans un autre article dédié aux aspects génétiques et protéomiques des cas marocains atteints de la MA qui portera sur l’étude de facteurs génétiques prédis- posant à la MA et sur l’analyse d’éventuels biomarqueurs.

Discussion

Afin de donner une certaine objectivité à l’analyse de nos cas, nous commenc ¸ons par pointer nos insuffisances :

• nombre réduit des patients : malgré le recrutement de cas depuis 2004, nous nous sommes heurtés au final à un faible nombre de cas. Ceci était dû à plusieurs causes, dont : des décès, des changements de coordonnées, le refus de participer à l’étude (pour cause de non-rémunération, par crainte d’essais thérapeutiques, par ignorance de l’importance de ce genre d’études) ;

• illettrisme : caractère majeur limitant la réalisation des bilans cognitifs et leur interprétation, y compris pour le MMSE ;

• bilan radiologique critiquable car, dans 7 cas, nous n’avons

pu réaliser qu’une TDM, et pour les autres, une simple

IRM, sans qu’aucune imagerie fonctionnelle n’ait pu être

Figure 3 IRM : coupe frontale (A) et coupe sagittale (B), montrant une atrophie hippocampique et corticale avec élargissement ventriculaire d’un cas d’Alzheimer d’apparition précoce, âgé de 61 ans, sexe masculin, score MMSE = 5/10. Le patient souffre de troubles de langage, d’une perte de mémoire généralisée, d’une désorientation temporo-spatiale ; il est complètement dépendant du personnel de soin et présente des comportements imprévisibles.

faite. Par ailleurs, le degré l’atrophie était subjectif sans réelle quantification.

À la différence de la plupart des études, on ne retrouve pas de prédominance féminine pour nos cas de MA. Dans l’étude PAQUID, l’incidence de la maladie d’Alzheimer était, avant 80 ans, plus élevée chez les hommes que chez les femmes, puis s’inverse après 80 ans [22]. Ceci pourrait être mis sur le compte des différences biologiques et hormo- nales. Cette hypothèse est corroborée par des études qui ont montré que la prise de traitements hormonaux substitu- tifs de la ménopause semblait être associée à une réduction de plus de 50 % du risque de développer la MA. L’espérance de vie, plus élevée chez les femmes, pourrait également expliquer cette prédominance. Notons à ce sujet que dans certains pays comme les États-Unis où cet écart d’espérance de vie entre hommes et femmes est moindre, l’incidence de la maladie d’Alzheimer est pareille chez les deux sexes [23].

Il faut se rappeler du nombre faible des cas recrutés qui ne peut pas refléter cette prédominance liée au sexe. Un autre paramètre nous semble intéressant à mentionner : c’est le fait que la femme reste encore malheureusement margina- lisée dans notre société et donc elle consulte moins pour ses problèmes de santé.

L’âge est sans conteste le principal facteur de risque de la MA ; dans les formes sporadiques, leur apparition a lieu vers l’âge 65 ans, puis l’incidence double pratiquement par tranche d’âge de 5 ans après 65 ans. C’est le cas également pour nos patients, où l’âge avancé intervient pour une aug- mentation exponentielle de la fréquence de la maladie ; elle atteint un pic dans la tranche d’âge de 60—69 ans (Fig. 1).

Par la suite, la prévalence est moins rapide après 90 ans. Cer- tains travaux suggèrent qu’un plateau pourrait être atteint pour les classes d’âges les plus élevées. Cette stabilisation au-delà de 90 ans reste à discuter, dans la mesure où, au-delà de 85 ans, les effectifs des études sont faibles [24].

L’évaluation neuropsychologique, étape importante pour le diagnostic, repose sur plusieurs tests psychométriques standardisés tels que le Mini-Mental State Examination (MMSE) [20], l’échelle de Blessed et al. [25], le Global Deterioration Scale (GDS) [26], l’Alzheimer’s Disease Assess- ment Scale (ADAS-COG) [27]. Cependant, le MMSE reste le test le plus utilisé car il permet une évaluation rapide des fonctions cognitives et il est nécessaire au diagnostic

d’un syndrome démentiel selon les critères du NINCDS- ADRDA [28]. Plusieurs biais sont susceptibles de modifier le résultat de ces tests. Pour les interpréter, il faut tenir compte du niveau d’études et de l’âge des patients, avec bien entendu au préalable une adaptation socioculturelle.

Pour nos cas, en plus du test MMSE, et selon le niveau d’instruction, le clinicien a recours à d’autres tests qui ne requièrent pas forcément un niveau d’instruction tel que la BEC96, l’évaluation de la mémoire immédiate visuelle ou digitale, l’évaluation de la mémoire du travail, l’évaluation du langage par le test de dénomination orale (DO80), ainsi que l’apraxie. Dans notre étude, 48 % des patients que ce soient des formes familiales ou sporadiques ont un score inférieur à 10 et sont touchés, selon la nomenclature adop- tée, par une démence sévère ; à ce stade, il n’y a plus d’autonomie, le patient est complètement dépendant du personnel de soin, avec une perte de mémoire généralisée et une désorientation temporo-spatiale. Les troubles psychia- triques s’aggravent (hallucinations, délires paranoïaques).

Les patients présentent des comportements imprévisibles.

Vingt-huit pour cent de nos cas sont touchés par une démence modérément sévère ; les patients souffrent de troubles de la mémoire épisodique, donc de type hippo- campique, avec une difficulté à retenir les informations récentes, alors que les souvenirs anciens sont préservés.

Apparaissent ensuite des troubles des fonctions instru- mentales, des fonctions exécutives et des troubles du comportement qui se manifestent parfois par une agressi- vité.

Douze pour cent des patients sont déments légers ; les

patients présentent des symptômes autres que les pro-

blèmes de mémoire qui révèlent la maladie, notamment

des troubles de langage, une altération des fonctions exé-

cutives, des troubles de l’identification (agnosie) ou encore

de l’exécution des mouvements (apraxie). À ce stade, la

personne touchée par la MA est toujours capable de commu-

niquer des idées simples de manière adéquate. De même,

bien que la personne reste capable de réaliser des tâches

motrices fines, comme l’écriture, le dessin ou l’habillage,

certaines difficultés apparaissent dans la coordination et la

planification des mouvements (apraxie) mais sont rarement

remarquées. Les patients qui ont des formes sévères ont

une atrophie qui est d’autant plus marquée que la maladie

est plus sévère. Ce dysfonctionnement est responsable de

troubles de mémoire, du langage et de l’altération des fonc- tions exécutives. Pour les cas déments légers, les patients présentent au début une atrophie hippocampique qui est responsable de troubles de la mémoire, qui progresse avec la maladie pour altérer d’autres régions cérébrales. Tous les cas sont sous traitements symptomatiques qui sont des inhibiteurs d’acétylcholinestérase parois associés à des anti- dépresseurs selon l’état de gravité de la maladie [29].

L’approche du diagnostic de MA repose sur la corrélation entre les performances neuropsychologiques et les don- nées de la neuro-imagerie [30]. L’atteinte des différentes régions cérébrales était responsable des troubles de diffé- rents systèmes de la mémoire, du langage et des fonctions exécutives, qui font diminuer les performances neuropsy- chologiques. En corrélation avec les études faites dans ce domaine, on pouvait retenir que, comme pour le cas de nos patients, plus l’atrophie est importante plus les perfor- mances neuropsychologiques sont diminuées.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

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