Les tumeurs conjonctives de l'enfant : évolution des classifications et des concepts

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. VI - n° 2 - avril-mai-juin 2017 68

Les tumeurs conjonctives de l’enfant : évolution des classifications

et des concepts

Soft tissue tumors in children: classification and concepts evolution

D. Ranchère-Vince*

* Département de biopathologie, centre

Léon-Bérard, Lyon.

RÉSUMÉ Summary

» Les progrès de la biologie moléculaire ont permis de mieux connaître les tumeurs conjonctives de l’enfant et, plus particulièrement, les sarcomes, confi rmant très souvent la validité des classifi cations préexistantes mais aussi identifi ant des variants rares et redessinant les contours de certains groupes lésionnels.

Les études moléculaires ancillaires sont devenues indispensables au diagnostic dans un contexte de plus en plus souvent microbiopsique. Les résultats doivent toujours être pondérés avec les données cliniques et morphologiques.

Mots-clés : Sarcomes pédiatriques – Pathologie moléculaire – FISH – Variants rares.

Advances in molecular biology have led to a better understanding of childhood conjunctive tumors, particularly sarcomas, confi rming very often the validity of pre-existing classifi cations, but also identifying rare variants and reshaping certain lesional groups. Molecular ancillary studies have become essential for diagnosis in the increasing context of microbiopsies. Results should always be discussed with clinical and morphological data.

Keywords: Pediatric sarcoma – Molecular pathology – FISH – Rare variants.

L

Les sarcomes restent rares mais de fréquence relative plus élevée que chez l’adulte, arrivant au troisième rang des tumeurs malignes de l’enfant après les tumeurs hématopoïétiques et celles du système nerveux cen- tral. Le plus souvent, la biologie moléculaire, grâce aux techniques de FISH ( Fluorescence In Situ Hybridization) et/ou RT-PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction) , applicables en routine aux prélèvements fi xés et inclus en paraffi ne, a confi rmé la pertinence d’entités déjà bien appréhendées via la morpho logie et l’immuno- histochimie (IHC), qui restent des outils puissants et peu coûteux. Cette nouvelle strate a renforcé la sécurité

diagnostique sur des matériels biopsiques de plus en plus exigus. Elle a aussi permis d’identifi er des variants morphologiques plus rares, à rattacher à une lésion mère.

Enfi n, elle a individualisé de nouveaux groupes lésion- nels ou redessiné les contours d’ entités déjà connues . Les techniques de séquençage de nouvelle génération (NGS) à haut débit ont particu lièrement infl uencé la clas- sifi cation des tumeurs mésenchymateuses pédiatriques.

C’est, en eff et, chez les enfants et les “AJA” (adolescents et jeunes adultes) que se recrute la grande majorité des sarcomes à génomique simple, à translocation le plus souvent ; l’adulte et le sujet âgé développent plus fréquemment des sarcomes à génomique complexe. La survenue d’un sarcome à génomique complexe chez un enfant incite toujours à rechercher une prédisposition génétique ( syndrome de Li-Fraumeni, par exemple).

Les études par criblage systématique en séquençage de l’ARN ( ARNseq) avec analyse des profi ls d’expres- sion, se sont donc centrées sur ces sarcomes inclassés, cyto logiquement monotones et, à ce titre, suspects d’être à génomique simple, qui s’opposent aux sarcomes inclassés dit pléomorphes, ou UPS (Undiff erenciated Pleomorphic Sarcoma) , ces 2 groupes étant bien diff é- renciés dans la nouvelle classifi cation WHO 2013.

lement l’enfant de moins de 15 ans mais peut se voir chez l’adolescent. La topographie en est variable : la tête et le cou (44 %), le tractus génito-urinaire (34 %), les extrémités (membres supérieurs et inférieurs ) [14 %].

Son diagnostic repose sur l’IHC. La myogénine (Myf4) s’avère en être le marqueur le plus sensible et le plus spécifi que. Elle est indispensable au diagnostic. Jusqu’à ces dernières années, 2 types histologiques étaient identifi és chez l’enfant.

Rhabdomyosarcome embryonnaire

Le rhabdomyosarcome embryonnaire (RMSE) est le plus fréquent (3/4 des RMS), touchant le plus souvent l’enfant de moins de 10 ans. Il est caractérisé par une morphologie composite (cellules rondes, fusiformes, rubanées ou globoïdes), une cellularité souvent hétéro- gène avec des remaniements myxoïdes. La myogénine est souvent hétérogène, mais rarement majoritaire . Le profi l moléculaire du RMSE est celui d’un sarcome sans translocation comportant des gains et des pertes de segments entiers de chromosome, notamment un gain du 8, profi l génomique bien mis en évidence sur les données de la CGH (Comparative Genomic Hybridization) qui peut aider en ce sens à conforter le diagnostic en l’absence d’anomalie spécifi que à ce jour.

Les analyses d’exomes ont démontré une implication très fréquente (environ 50 % des cas) de la voie de signalisation RAS, par le biais de mutations aff ectant essentiellement les gènes FGFR4, KRAS, NRAS, HRAS ou PIK3CA . Le ciblage de cette voie par un inhibiteur de MEK pourrait donc trouver une place dans la prise en charge des RMSE.

Rhabdomyosarcome alvéolaire

Le rhabdomyosarcome alvéolaire (RMSA), plus fré- quent chez l’adolescent, siège plus souvent au niveau des extrémités mais est aussi ubiquitaire. Il comporte, lui, une cytologie très monotone, avec une architec- ture classiquement alvéolaire mais qui peut manquer dans le variant dit “solide”. La myogénine est constam- ment diff usément exprimée. Il s’agit d’un sarcome à génomique simple, avec un transcrit PAX-FOXO1 (FKHR) intéressant PAX3 , moins souvent PAX7 . Les tumeurs avec transcrit PAX7 auraient un phénotype clinique diff érent et un pronostic meilleur (patient plus jeune, localisation plus fréquente aux membres, absence de métastases au diagnostic). La translocation

temps, l’existence d’une “zone grise” correspondant à des lésions peu diff érenciées pour lesquelles il est très diffi cile de trancher avec fi abilité entre RMSE de type dense et RMSA de type solide sur la seule morpho- logie a conduit à énoncer des critères peu reproduc- tibles et peu spécifi ques pour le diagnostic de RMSA (réticuline en îlot, architecture alvéolaire focale ou microalvéolaire, etc.). Les implications du diagnostic de RMSA (traitement plus lourd adapté à une lésion plus agressive) ont contribué à favoriser cette évolution par peur d’induire une perte de chances. Cela a conduit, au fi l des protocoles, à une surestimation des RMSA et à une description de 20 % de lésions étiquetées “RMSA à transcrits négatifs”. De larges études ont montré que ces lésions avaient un profi l d’expression s’agrégeant avec les RMSE classiques et un pronostic paraissant identique (1-3) . Il s’agissait en fait le plus souvent de RMSE très indiff érenciés, le facteur de mauvais pronos- tic le plus infl uent rétrospectivement étant non pas le type histologique énoncé à l’époque, mais la présence d’un transcrit. Dans le prochain protocole européen, le profi l moléculaire interviendra dans la stratifi ca- tion des patients, à côté d’autres critères déjà utilisés, comme le site (défavorable : site paraméningé, vessie ou prostate, membres), le stade clinique, la taille de la tumeur et l’âge. Compte tenu des changements de pratique et de l’intégration du profi l moléculaire dans le raisonnement diagnostique du pathologiste, ipso facto le diagnostic de RMSA sans transcrit est actuel- lement fait avec beaucoup plus de circonspection. Il n’en reste pas moins qu’il existe une toute petite mino- rité de cas de RMSA bien réels à transcrit cryptique ou variant. D’exceptionnels transcrits PAX3-FOXO4 , PAX3-NCOA1 ou NCOA2 ont été décrits (4) . Notons que le transcrit PAX3-NCOA1 a été également récem- ment identifi é dans le cadre des sarcomes sinonasaux biphénotypiques avec fl exion rhabdomyoblastique focale, à la place d’un transcrit plus habituel, PAX3- MAML3 (5) , ce qui montre la complexité des entités et les chevauchements moléculaires.

Contrairement aux RMSE, les RMSA ne présentent pas de mutation dans la cascade de signalisation RAS.

Des amplifi cations de CDK4 ou des délétions de CDKN2A semblent en revanche directement impliquer le contrôle de la phase G1-S dans la biologie de ces tumeurs, laissant la voie ouverte à l’utilisation d’inhibiteurs de CDK4/CDK6.

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Rhabdomyosarcome à cellules fusiformes ou rhabdomyosarcome sclérosant

Identifi é récemment, c’est une troisième catégorie de RMS de l’enfant. Ces RMS sont à diff érencier des RMSE classiques qui peuvent également être composés d’une prédominance de cellules fusiformes). Un premier sous- groupe correspond à des lésions du nourrisson, voire des lésions congénitales, avec réarrangement du gène NCOA2 impliqué dans des translocations de type TEAD1- NCOA2 , SFR-NCOA2, ou dans d’autres translocations découvertes très récemment de type VGLL2-NCOA2 et VGLL2-CITED2 (6) . Dans ces 2 derniers cas, il existe des lésions fi bromatose- like , avec expression très focale de la myogénine et positivité variable, parfois absente , de la desmine, qui semblent de bon pronostic, sans évolution métastatique. Un deuxième sous-groupe correspond à des lésions présentant une mutation de MYOD1 p.L122R , très agressives et rapidement évolu- tives (7) . Ces données sont certainement à préciser sur de plus larges cohortes.

Sarcomes à cellules rondes de type sarcome d’Ewing classique, tumeurs de la “famille Ewing” ou tumeurs Ewing-like

Ces sarcomes à petites cellules rondes basophiles, ubi- quitaires, atteignant plus souvent l’adolescent et l’adulte jeune, concernent les tissus mous et les os . Le CD99 est fortement positif, membranaire. Si sa positivité est requise, il n’a rien de spécifi que. La t(11;22)(q24;q12) à l’origine de l’identifi cation de cette entité est présente dans une majorité de cas, mais les études ont permis d’élargir considérablement le spectre moléculaire , conduisant à parler de tumeurs de la “famille Ewing”, en révélant ainsi toute sa complexité, et, à la périphérie de cette nébuleuse, à individualiser des entités plus autonomes dites “Ewing-like” (8) .

De nombreux transcrits de fusion sont ainsi décrits au sein de tumeurs de la famille Ewing :

✓ EWS-FLI1 dans environ 90 % des cas, EWS-ERG dans environ 5 % des cas.

Notons alors la possibilité de faux négatif EWS avec la FISH pour les translocations EWS-ERG (9) . À la RT-PCR, la recherche de ces 2 transcrits couvre environ 91 à 96 % des cas, selon les séries ;

✓ Des variants plus rares impliquant toujours EWS et des gènes de la famille ETS : EWS-ETV1, EWS-FEV, EWS- EIAF et E WS-NFATc2 ;

✓ Plus récemment, des variants impliquant non plus EWS mais FUS , qui fait aussi partie de la famille FET : FUS-ERG et FUS-FEV .

Aux confi ns de l’entité sont décrits de nouveaux variants, souvent dans des tumeurs exprimant variablement le CD99.

✓ Certains, exceptionnels, n’impliquent plus des gènes de la famille ETS en partenaire de EWS mais SP3 , SMARCA5, ETV4, POU5F1 ou PATZ1 .

✓ Deux autres, moins rares, n’impliquent ni EWS , ni la famille ETS et émergent comme de véritables entités :

• le sarcome à translocation de type CIC-DUX4 (10) : ces tumeurs des tissus mous sont morphologiquement moins monotones et présentent un pléomorphisme nucléaire, des nucléoles bien visibles, des éléments fusiformes associés aux cellules rondes et des remanie- ments myxoïdes. Sur le plan immunohistochimique, ces lésions montrent également une positivité membra- naire avec le CD99, souvent hétérogène. À la diff érence des tumeurs d’Ewing classiques en IHC, elles expriment WT1 avec un marquage nucléaire et cytoplasmique et sont positives également avec ETV4 (11) et DUX4 (12) ,

• le sarcome à translocation BCOR-CCNB3 (13, 14) , qui s’individualise complètement des tumeurs d’Ewing par sa signature transcriptionnelle. Ces lésions sont à prédomi- nance osseuse mais peuvent survenir au niveau des tissus mous. Morphologiquement, elles sont plus monotones que les sarcomes CIC-DUX4 , avec une tendance fusiforme amenant à discuter parfois le diagnostic de synovialo- sarcome. En IHC, la posivité de la cycline B3 (CCNB3) et, plus récemment, la positivité de BCOR (15, 16) aident au diagnostic. Il est à noter que d’autres transcrits partenaires de BCOR (MAML3 et ZC3H7B) ont été dernièrement iden- tifi és, mais ne concernaient pas des tumeurs pédiatriques.

L’étude moléculaire, dans le cadre des sarcomes à cellules rondes de la famille Ewing ou Ewing-like, est complexe.

À la multiplicité des transcrits s’ajoute pour certains leur taille parmi les plus grandes, ce qui explique certains échecs en paraffi ne (17) . Il peut également être observé des transcrits cryptiques non détectés en FISH. Malgré les progrès de la détection en paraffi ne, la congélation de ce type de tumeur reste d’actualité. Les techniques d’ARNseq prennent tout leur intérêt dans ce type de lésion, lorsque les transcrits classiques n’ont pas été retrouvés, même si, elles aussi, peuvent être parfois prises en défaut (fi gure) .

Synovialosarcome

Sarcome le plus fréquent après les RMS dans la popula- tion pédiatrique, il s’agit le plus souvent d’un sarcome fusocellulaire, plus rarement biphasique, exprimant cytokératine, EMA et, parfois, la PS100. Il est caractérisé par un transcrit SS18 – SSX1/SSX2/SSX4 . Il faut connaître la possibilité de rares faux négatifs en FISH, et la PCR est

les formes indiff érenciées à cellules rondes simulant une tumeur de la famille Ewing. À noter qu’il existe fréquem ment une perte d’expression hétérogène de INI1/SMARCB1 et qu’il peut y avoir une hyperexpres- sion de BCOR pouvant être pièges . Le développement de métastases est associé à la complexité chromo- somique, que ce soit chez l’adulte ou chez l’enfant, mais, chez l’adulte, l’instabilité génomique est plus fréquente. Elle est mesurée par l’index génomique du profi l CGH. L’enfant a plus souvent un profi l géno- mique plat a priori corrélé à une absence d’évolution métastatique. L’index génomique semble un facteur pronostique indépendant, y compris du grade (18) . Ces données sont en cours de validation sur une cohorte pédiatrique prospec tive.

On retiendra qu’une même tumeur bien caractérisée par sa translocation n’est probablement pas tout à fait identique selon l’âge au moment de sa survenue.

Tumeurs du nourrisson

Là encore, l’explosion des techniques d’ARNseq remo- dèle le paysage tumoral.

Fibrosarcome infantile

Le fi brosarcome infantile est le sarcome emblématique de cette classe d’âge. Se présentant souvent comme une très volumineuse tumeur des membres avec un aspect de sarcome fusocellulaire indiff érencié de haut grade et arborant une translocation ETV6-NTRK3 , il reste dans cet environnement néonatal de bon pronostic et peu agressif.

Cette translocation est partagée par des tumeurs d e nature très diff érente . La description récente de lésions étiquetées “tumeurs myofi broblastiques infl ammatoires”

avec translocation ETV6-NTRK3, de comportement agressif, au niveau du poumon ou de la vessie chez des enfants plus âgés et 1 adulte interpelle sur la frontière des entités, de même que 1 cas de tumeur stromale gastro-intestinale (GIST), avec, certes, un variant non canonique de transcrit ETV6-NTRK3 (19) . Pour mémoire, cette translocation est également décrite dans le car- cinome sécrétoire du sein et, depuis peu, dans un cas de leucémie myéloïde aiguë. Le transcrit ne fait pas toujours l’entité !

Des perpectives thérapeutiques intéressantes pour ce groupe de lésions existent. Les fusions impliquant les

gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3 conduisent à la trans- cription d’une protéine chimérique oncogénique qui pourrait être une cible thérapeutique .

Sarcomes à cellules rondes inclassés

Parmi ces sarcomes se démarque un groupe partageant les mêmes profi ls que le sarcome à cellules claires du rein de l’enfant (20) , c’est-à-dire soit une duplication interne en tandem de BCOR (9 % des cas de cette étude), soit une translocation YWHAE-NUTM2B (49 % des cas) . Il s’agit de lésions du tronc, du pelvis, du rétropéritoine et de la tête et du cou , au spectre morphologique assez large, sensiblement similaire à celui du sarcome à cellules claires du rein. De même, la majorité des cas des lésions classées “tumeur mésenchymateuse myxoïde Figure. Famille Ewing et Ewing-like : principaux transcrits (8).

PATZ1 SP3 POU5F1

FLI1

ERG

FEV

ETV1

ETV4 EWS

FUS

FET ETS

Famille Ewing

Ewing-like

CIC DUX4

BCOR CCNB3

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primitive du nourrisson”, entité fl oue, initialement consi- dérée comme une variante du fi brosarcome infantile sans transcrit ETV6-NTRK3 et plus agressive que celui-ci , présente une duplication interne de BCOR . L’ensemble de ces lésions constitue très probablement un même groupe lésionnel.

Famille des tumeurs fi broblastiques ou myofi broblastiques

La famille des tumeurs fi broblastiques ou myofi bro- blastiques, avec son vaste spectre lésionnel et ses chevauchements morphologiques est en cours de redéfi nition : entrent dans ce cadre les lipofi bromatoses (ou fi bromatoses infantiles ), l’hamartome fi breux du nourrisson où des mutations récurrentes de l’exon 20 d’ EGFR sont décrites, et un nouveau sous-groupe : les

“tumeurs neurales lipofi bromatose- like ” qui, localement agressives, impliquent le gène NRTK1 (avec 2 translo- cations décrites : TPR-NTRK1 et TPM3-NTRK1 ) [21] . Ces lésions qui peuvent mimer une lipofi bromatose très fl oride, expriment variablement le PS100 et le CD34.

Tumeurs à malignité intermédiaire de l’enfant

De façon intéressante, ce groupe est divisé en 2 caté- gories, dans la classifi cation WHO 2013. Les tumeurs à malignité intermédiaire “à potentiel de récidive locale”, comme la fi bromatose desmoïde, et les tumeurs à mali- gnité intermédiaire “rarement métastasiantes”, comme l’ histiome fi breux angiomatoïde (tableau) ou la tumeur myofi broblastique infl ammatoire.

Fibromatose desmoïde

On retiendra que, moins fréquente chez l’enfant que chez l’adulte jeune, la fi bromatose desmoïde n’est pas si rare : sa fréquence est néanmoins sensiblement celle du synovialosarcome. Sa morphologie peut, chez l’en- fant, être moins stéréotypée. Il convient de toujours rechercher le statut du gène CTNNB1 . La valeur pro- nostique du type de mutation T41A, S45F et S45P est controversée. En l’absence de mutation (une minorité de cas), il faudra s’interroger quant à un syndrome de Gardner et à une mutation constitutionnelle du gène APC . Quatre-vingt-quinze pour cent des tumeurs des- moïdes sont mutées pour l’un de ces 2 gènes, mutations mutuellement exclusives (22) .

Histiome fi breux angiomatoïde

Il s’agit de l’ancien MFH (malignant fi brous histiocytoma) de type angiomatoïde renommé en histiocytome fi breux angiomatoïde en raison de l’extrême rareté des localisations métastatiques. Ces tumeurs rares attei- gnant principalement l’adolescent et l’adulte jeune se développent dans l’hypoderme ou le tissu sous- cutané. Il s’agit d’une prolifération de cellules fusiformes ou ovoïdes ne présentant que peu d’atypie. La lésion comporte classiquement des plages hémorragiques, en fait inconstantes, et une pseudocapsule fi breuse dense, accompagnée d’un infi ltrat lymphoplasmo- cytaire variable. La lésion coexprime de la desmine et de l’EMA. Il existe des variants rares, myxoïdes, à cellules rondes ou pléomorphes, de diagnostic diffi cile et mieux affi rmé après étude moléculaire (23) . En PCR, des trans- crits, majoritairement de type EWSR1-CREB1 , plus rare- ment de types EWSR1-ATF1 et FUS ATF1 , sont présents.

Tableau . Autres sarcomes à translocation de l’enfant, de l’adulte et du jeune adolescent .

Histotype Gènes impliqués Sondes

Chondrosarcome mésenchymateux HEY1-NCOA2 NCOA2

Tumeur desmoplastique à petites cellules rondes (TDPCR) EWSR1-WT1 EWSR1 WT1 Liposarcome myxoïde/à cellules rondes FUS-DDIT3

DDIT3 FUS

EWS-DDIT3 EWSR1

Sarcome alvéolaire des parties molles (ASPS) ASPSCR1-TFE3

TFE3 SFPQ-TFE3

Sarcome à cellules claires (CCS) [voir “histiocytome fi breux angiomatoïde”]

EWSR1-ATF1

EWSR1 EWSR1-CREB1

Sarcome fi bromyxoïde de bas grade (LGFMS)

FUS-CREB3L2 FUS-CREB3L1 FUS

EWSR1-CREB3L1 EWSR1

EWSR1-CREB3L2

(CLB non publié) EWSR1

Tumeur myofi broblastique infl ammatoire

La plupart des cas se voient chez l’enfant, l’adolescent et l’adulte jeune (24) . Ces tumeurs, ubiquitaires, ont 2 loca- lisations particulières, pulmonaire et intra- abdominale.

Le spectre morphologique en est très variable, selon que prédomine la composante inflammatoire ou myofibroblastique, ce qui pose des problèmes de dia gnostic diff érentiel, soit avec des lésions infl am- matoires ( maladie sclérosante à immunoglobulines G4 , par exemple), voire hémato logiques, soit avec des sarcomes. La caractérisation moléculaire en est d’autant plus importante. Cinquante à 70 % des cas présentent un réarrangement du gène ALK identifi able à l’IHC ou en FISH. Plus de 10 partenaires diff érents ont été identifi és (TMP3/4, RANBP2, TFG, CARS, ATIC LMNA, PRKAR1A, CLTC, FN1, SEC31A, EML4) . Dix pour cent ont un réarrangement du gène ROS . Plus de 90 % des formes pédiatriques présentent un réarrangement, la plupart des formes

Conclusion

La biologie moléculaire est devenue indispensable en pathologie mésenchymateuse pédiatrique, rendant plus que jamais nécessaire la cryopréservation des spécimens tumoraux au moment du diagnostic. Le diagnostic final nécessite toujours une intégration des données moléculaires aux éléments cliniques, morphologiques et immunohistochimiques. Un plus grand nombre de techniques moléculaires, y compris l’ARN seq, sont réalisables actuellement sur matériel fi xé et inclus en paraffi ne , mais la sensibilité néces- saire aux caractérisations de plus en plus extensives rend plus que jamais nécessaire la cryopréservation des spécimens tumoraux au moment du diagnostic . Au-delà du diagnostic, les décisions quant au choix de la thérapeutique ciblée susceptibles de découler de ces analyses moléculaires soulignent l’importance

accordée à la qualité des échantillons conservés. ■ D. Ranchère-Vince déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

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