Optimiser la séquence thérapeutique dès la première ligne

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Optimiser la séquence thérapeutique dès la première ligne

Dr N. Charbonnier (Paris)

ments. Enﬁ n, les biopsies tissulaires reﬂ ètent les carac- téristiques d’un échantillon (biopsie) d’une localisation tumorale unique et ne représentent pas forcément le clone tumoral actuellement actif (hétérogénéité spatiale et temporelle de la tumeur).

Les biopsies liquides, non invasives, peuvent être faci- lement répétées, à la diff érence des rebiopsies. Elles présentent l’avantage de transmettre des informations sur le clone actuellement agressif de la maladie et de contourner ainsi les diﬃ cultés liées à l’hétérogénéité tumorale spatiale (tumeur, métastases) et temporelle (diagnostic, progression). En revanche, elles ne permettent pas d’accéder au microenvironnement tumoral, qui joue pourtant un rôle essentiel dans le dévelop- pement tumoral et qui est, par exemple, ciblé par les traitements antiangiogéniques et l’immunothérapie.

Par ailleurs, elles ne tiennent pas compte du ou des clones peu ou pas agressifs, qui ne sont actuellement pas impliqués dans l’évolution du processus tumoral.

L’ADN tumoral circulant

De l’ADN fragmenté circule dans le sang de chaque indi- vidu. Il provient de la dégradation des cellules nucléées sanguines et épithéliales. Il peut être augmenté dans certaines situations physiologiques, comme la gros- sesse (ADN fœtal circulant) ou certaines situations pathologiques (inﬂ ammation, brûlure, traumatisme, chirurgie, infection) et au cours de processus tumoraux bénins ou malins (cancers). En eff et, les cellules des tumeurs cancéreuses relarguent de l’ADN dans la circulation qui vient se diluer dans l’ADN circulant : c’est l’ADN tumoral circulant. Les progrès techniques réalisés ces dernières années (PCR [Polymerase Chain Reaction] digitale, BEAMing, séquençage de nouvelle génération [NGS]) ont augmenté la sensibilité de détec- tion de certaines altérations (mutations), ce qui permet désormais de diagnostiquer de très petites quantités de copies mutées (tumorales) au sein de l’ADN circulant génomique (normal ou sauvage) [tableau].

Une excellente spécificité (pas de faux positif) La méta-analyse, menée par Ai et al., de 7 essais ayant recherché une mutation de l’EGFR sur de l’ADN tumoral circulant conﬁ rme la valeur prédictive de ces mutations

Transition diagnostique du tissu aux liquides : est-ce possible ? Est-ce souhaitable ?

D’après la communication de S. Couraud (CHU Lyon-Sud, institut de cancérologie des Hospices civils de Lyon) L’accès au patrimoine tumoral circulant est possible par simple prélèvement sanguin et permet l’analyse de fragments d’ADN ou d’ARN tumoraux circulants et/ou de cellules tumorales circulantes, relargués dans la circulation générale. C’est le principe de la biopsie liquide.

Les biopsies et les éventuelles rebiopsies tissulaires nécessitent en eff et un acte invasif. Par ailleurs, les pré- lèvements tissulaires sont souvent exigus au regard du grand nombre d’analyses désormais requises (ﬁ gure 1).

Par conséquent, l’analyse moléculaire des cellules tumorales peut être mise en échec par l’absence ou la mauvaise qualité de l’ADN tumoral sur ces prélève-

Figure 1. Des échantillons de petite taille et des recherches multiples.

Examen histopathologique

Immunohistochimie à visée diagnostique (TTF-1, p40) Recherche d’altérations somatiques :

mutations “INCa” (PCR, séquençage) Recherche d’altération somatiques : réarrangements

(immunohistochimie, FISH) Immunohistochimie

à visée prédictive (anti-PD-L1)

Autres anomalies somatiques

Banking/

essais

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dantes ont également été obtenues dans l’essai AURA mené avec l’osimertinib (2). Aux seuils retenus par les plateformes, le risque de faux positifs est extrêmement faible.

Une sensibilité variable

La sensibilité des résultats de l’analyse de l’ADN tumoral circulant, variable, dépend de plusieurs facteurs : les conditions préanalytiques du prélèvement, la quantité d’ADN circulant recueillie, et la technique utilisée. Par conséquent, le risque de faux négatif est réel et conduira de préférence à une rebiopsie, ou bien à un second prélèvement sanguin.

Les cellules tumorales circulantes

Ce sont des cellules entières et vivantes issues de la tumeur et impliquées dans le processus métastatique.

En oncologie thoracique, ces cellules ne sont pas encore utilisées en routine, mais elles sont particulièrement prometteuses et présentent plusieurs intérêts.

Numération (comptage) des cellules tumorales circulantes

La méta-analyse menée par Wang et al. montre que le nombre de cellules tumorales circulantes est un bon indicateur pronostique : le pronostic est défavorable quand leur nombre est plus élevé (3). Wu et al. ont rap- porté l’intérêt prédictif de la réponse au traitement des cellules tumorales circulantes : plus elles sont nombreuses, plus le risque de réponse au traitement est faible (4). L’équipe de Ilie et al. ayant montré leur présence en moyenne 2 ans avant l’apparition d’anomalies radiologiques, la détection des cellules tumorales circulantes pourrait avoir un intérêt dans le dépistage du cancer bronchique (5).

Analyse moléculaire sur cellules tumorales circulantes

Des techniques récentes permettent d’eff ectuer des analyses moléculaires sur les cellules tumorales circulantes isolées : immunohistochimie (IHC), Fluorescent In Situ Hybridization (FISH), détection d’altérations somatiques par séquençage de l’ADN et/ou de l’ARN, etc. Ces techniques, encore une fois prometteuses, sont en cours de développement, mais pourraient venir en complément de l’ADN circulant.

Recommandations en oncologie thoracique Aujourd’hui, le Groupe français de cytogénomique oncologique (GFCO) préconise 2 grands types d’indi-

cation pour l’utilisation en routine de l’ADN circulant tumoral (ﬁ gures 2 et 3, p. 10) :

✓

Lors du diagnostic initial, en cas de matériel tissulaire insuﬃ sant ou de mauvaise qualité, ne permettant pas la recherche de mutations somatiques (ﬁ gure 2). Pour mémoire, rappelons toutefois qu’il n’est actuellement pas possible de détecter correctement les réarrange- ments d’ALK ou de ROS par l’analyse de l’ADN circulant, qui reste donc limitée à la recherche des mutations (EGFR, KRAS, BRAF, autres) ;

✓

Chez des patients mutés EGFR en progression sous ITK de l’EGFR de première ou deuxième génération, pour rechercher une mutation de résistance T790M

Figure 2. ADN tumoral circulant et diagnostic initial : analyse moléculaire et recherche de mutations de l’EGFR si le tissu tumoral ne le permet pas.

Cancer bronchopulmonaire prouvé sur biopsie/cytologie,

avec indication d’analyse moléculaire somatique

Matériel histo- ou cytologique

disponible ? Non

Non

Analyse sur ADN circulant recommandée Analyse sur matériel

histo- ou cytologique Oui

Échec technique Oui de l’analyse ?

Profondeur (%) 0,2 0,02 1 (0,5)

Spécifi cité (%) 100 100 –

Multiplex – + ++++

Cibles Selon développement Contraintes (kits) Panel 56G

Coût de l’analyse 250 € 450 € 250 €

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Figure 3. ADN tumoral circulant et recherche de mutations de résistance sous inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR de première ou deuxième génération.

Cancer bronchopulmonaire avec mutation activatrice de l’EGFR, traité par ITK de 1^re/2^e génération, en situation de progression Recherche de mutation de résistance T790M sur ADN

circulant recommandée Mutation T790M

non détectée

Mutation T790M non détectée

Mutation T790M détectée Rebiopsie pour

analyse sur matériel histo-ou cytologique

Traitement par osimertinib indiqué

dans les conditions de l’AMM et hors contre-indication

Traitement par osimertinib

non indiqué

Rebiopsie non réalisable Second prélèvement sanguin possible pour recherche de mutation de résistance sur ADN circulant en cas de progression lente et si cela n’induit pas de retard de prise en charge

(ﬁ gure 3). Alors qu’un résultat positif sur l’ADN tumoral circulant peut être interprété comme tel (forte spéciﬁ - cité), un résultat négatif ne doit pas exclure l’existence d’une mutation de l’EGFR et doit conduire à la réalisa- tion de rebiopsies.

À ce jour, la recherche de mutations dans l’ADN circulant n’est pas recommandée pour le suivi de l’eﬃ cacité du traitement et n’est pas indiquée en l’absence de traitement ultérieur spéciﬁ que envisageable.

Addiction oncogénique :

monothérapie ciblée de troisième génération, association et/ou séquence ?

D’après la communication de M. Wislez (hôpital Tenon, AP-HP, Paris)

Cette présentation s’est concentrée sur la probléma- tique des séquences thérapeutiques dans le contexte d’une addiction oncogénique liée à la présence d’une mutation d’EGFR, la mieux documentée à ce jour.

Les résultats de l’étude FLAURA, en cours, devraient bientôt répondre en partie à cette question, puisqu’elle compare, chez des patients EGFR mutés en traitement de première ligne métastatique, les eff ets d’un ITK de première génération (erlotinib, géﬁ tinib) et ceux de l’osimertinib (ITK de l’EGFR de troisième génération), avec la survie sans progression (SSP) pour critère principal.

Survie sans progression et séquences thérapeutiques

ITK de l’EGFR en traitement de première ligne Les principales études ayant comparé, en traitement de première ligne, les eff ets d’un ITK de l’EGFR de première ou deuxième génération à ceux de la chimiothérapie avaient rapporté des médianes de SSP de l’ordre de 9 à 10 mois.

Outre ces résultats, dans l’étude AURA de phase I, la médiane de SSP des 2 cohortes qui avaient reçu l’osimertinib en première ligne était non atteinte dans le groupe osimertinib 80 mg, et de 19,3 mois dans le groupe osimertinib 160 mg (6). En théorie, il faudrait aussi prendre en considération la SSP correspondant aux séquences suivantes de traitement : osimertinib en cas de mutation T790M avérée après un ITK de l’EGFR de première ou deuxième génération ; chimiothéra- pie à base de sels de platine à la suite d’un traitement d’emblée par osimertinib en première ligne.

Osimertinib en traitement de deuxième ligne Dans le cadre de l’étude AURA 3, en cas d’échec d’un ITK de l’EGFR de première ou deuxième génération et en présence d’une mutation T790M documentée, l’eff et d’une chimiothérapie à base de platine a été comparé à celui de l’osimertinib (7). Les SSP étaient de 4,4 mois dans le groupe traité par chimiothérapie et de 10 mois avec l’osimertinib.

Toutes ces données déjà disponibles pourraient suggé- rer un avantage du traitement par un ITK de troisième génération dès la première ligne, mais il faut encore attendre les résultats de l’étude FLAURA.

Résistances et séquences thérapeutiques

La séquence thérapeutique pourrait aussi jouer un rôle important dans la survenue de résistances secondaires, mais les données relatives à cette question sont encore peu nombreuses. Un travail réalisé sur des lignées cel- lulaires devenues résistantes soit après un traitement séquentiel (ITK de l’EGFR de première ou deuxième génération suivi d’un ITK de l’EGFR de troisième géné- ration), soit après un traitement d’emblée (ITK de l’EGFR de troisième génération) faisait état, dans le groupe

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tions de KRAS, NRAS, MEK) – sensibles, donc, aux inhibiteurs de MEK – et de mutations de MET (8).

Progression cérébrale et séquences thérapeutiques

En termes de progression méningée ou cérébrale, l’osimertinib, doué d’une bonne pénétration cérébrale, pourrait présenter un avantage par rapport aux ITK de première ou deuxième génération. Selon l’étude AURA 3, l’amplitude du bénéﬁ ce dans le groupe osimertinib versus chimiothérapie est comparable, qu’il y ait ou non des métastases cérébrales (9). Mais, dans les cas de métastases cérébrales, l’analyse de sous- groupes de l’étude poolée AURA montrait un taux de réponse intra cérébrale de 54 % chez les patients rece- vant l’osimertinib, ce qui suggère une activité en cas de progression cérébrale (10).

Quid des associations thérapeutiques dans ces contextes d’addiction oncogénique ? Outre les résultats de l’étude de phase II de Kato et al. (11), qui ont démontré l’intérêt de l’association bévacizumab + erlotinib versus erlotinib seul en traitement de première ligne chez des patients EGFR muté, plusieurs études en cours, au vu de données obtenues in vitro ou in vivo chez l’animal, évaluent l’intérêt de dif- férentes associations : l’association afatinib-cétuximab versus afatinib seul, dans l’essai IFCT-1503 ACE Lung, l’association d’un ITK de l’EGFR avec un inhibiteur de MEK ou de MET, ou encore des associations avec une immunothérapie.

Absence d’addiction oncogénique : immunothérapie en population

sélectionnée, en bithérapie, en association avec la chimiothérapie ?

D’après la communication de F. Barlesi et C. Mascaux (hôpital Nord, AP-HM, Marseille)

Les cellules cancéreuses libèrent des antigènes qui sont reconnus comme tels par les cellules dendritiques et sont ensuite présentés aux cellules T cytotoxiques. Cependant, les cellules tumorales, en surexprimant des marqueurs d’inhibition, comme PD-L1, développent des systèmes de défense qui inhibent les cellules T cytotoxiques. Plusieurs traitements d’immunothérapie, inhibiteurs de PD-1 ou de PD-L1, ont été développés et ont prouvé leur eﬃ cacité chez des patients atteints de CBNPC avancé.

Nivolumab (inhibiteur de PD-1)

Les études CheckMate 017 et CheckMate 057 ont démontré que le bénéfi ce du nivolumab (inhibiteur de PD-1) versus docétaxel était signifi catif en termes de survie globale (SG) dans les cancers épidermoïdes et non épidermoïdes, avec des taux de survie à 2 ans respectivement de 23 % (versus 8 % avec le docétaxel) et 29 % (versus 16 % avec le docétaxel) [12]. D’après ces 2 études, le statut PD-L1 n’était pas un critère de sélection des patients et ne permettait pas de prédire la réponse au nivolumab chez les patients atteints de carcinome épidermoïde (13). En revanche, dans les cas de cancer non épidermoïde, le bénéfi ce en SG était d’autant plus important que le niveau d’expression de PD-L1 était élevé (14).

Ces nouveaux traitements se caractérisent aussi par leurs durées de réponse remarquables, jamais obser- vées jusqu’alors en l’absence d’addiction oncogénique : 34 à 37 % des patients sont toujours répondeurs après 2 ans de traitement dans les 2 études, phénomène non observé avec la chimiothérapie (15). Par ailleurs, ces traitements d’immunothérapie présentent un proﬁ l de toxicité favorable, avec des événements indésirables de grade 3 ou 4 beaucoup moins fréquents qu’avec la chimiothérapie.

Pembrolizumab (inhibiteur de PD-1)

L’étude KEYNOTE-010, concernant des patients atteints de CBNPC avancé avec une expression de PD-L1 supé- rieure à 1 %, a comparé les eff ets de 2 doses de pembrolizumab (2 et 10 mg) à ceux du docétaxel (16). Les résultats ont démontré que le pembrolizumab était signifi cativement bénéfi que en termes de SG, que ce bénéfi ce se confi rmait à long terme, après 2 ans de traitement, et était corrélé au niveau d’expression de PD-L1 (17). L’analyse de sous-groupes n’a pas retrouvé de diff érence d’effi cacité en fonction de l’histologie (épidermoïde ou non) ; en revanche, les patients avec une mutation activatrice de l’EGFR ne semblent pas bénéfi cier de cette approche. Les données relatives à la qualité de vie et la toxicité des traitements sont également en faveur du pembrolizumab.

Atézolizumab (inhibiteur de PD-L1)

L’atézolizumab a été évalué en traitement de deuxième ligne et au-delà dans 2 études : l’étude de phase II POPLAR et l’étude de phase III OAK (18, 19). Une amélio- ration signiﬁ cative de la SG dans le bras atézolizumab (versus docétaxel) a été mise en évidence dans l’étude

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POPLAR, qui incluait des patients avec une expression de PD-L1, et dans l’étude OAK, qui incluait une population non sélectionnée sur le statut PD-L1. Dans les études évaluant l’atézolizumab, le statut PD-L1 est déﬁ ni à partir de l’expression de PD-L1 à la surface des cellules tumorales mais aussi des cellules inﬂ amma- toires présentes dans le microenvironnement tumoral.

Les analyses complémentaires indiquent des résultats de SG en faveur de l’atézolizumab dans tous les sous- groupes de patients, avec un bénéfi ce d’autant plus fort que le niveau d’expression de PD-L1 est élevé ; seuls les patients EGFR muté ne semblent pas bénéfi - cier de ce traitement. Comme avec les autres molécules d’immunothérapie, les durées de RO avec l’atézolizu- mab sont élevées, leur médiane atteignant 16,3 mois, et le profi l de toxicité est en faveur de l’atézolizumab.

Bien que ces 3 études présentent une méthodologie qui n’est pas strictement comparable, les résultats démontrent tous un bénéfi ce signifi catif en faveur des traitements d’immunothérapie (nivolumab, pembrolizumab, atézolizumab) en termes de SG, de durée de RO et de toxicité, versus une chimiothérapie (docétaxel). Les techniques, les méthodes et les seuils étant diff érents pour chaque molécule d’immunothérapie, l’impact de l’expression de PD-L1 dans ces études reste diffi cile à évaluer et à comparer. Il semble néanmoins que le niveau d’expression de PD-L1 soit corrélé au bénéfi ce observé avec ces 3 molécules.

Quel rôle de l’immunothérapie en traitement de première ligne ?

Les études portant sur les traitements d’immuno- thérapie en première ligne thérapeutique dans les CBNCP ont été réalisées sur des populations diff érentes de patients aux niveaux d’expression de PD-L1 variables selon les essais.

Deux essais, KEYNOTE-024, évaluant le pembrolizumab, et CheckMate 026, portant sur le nivolumab, ont été menés avec ces molécules en monothérapie versus chimiothérapie, chez des patients avec une expression de PD-L1 mais suivant des seuils différents de positivité (≥ 50 % dans KEYNOTE-024 et ≥ 1 % dans CheckMate 026) [20, 21]. De façon surprenante et non expliquée, des résultats contradictoires ont été obser- vés : la médiane de SSP s’améliorait signifi cativement dans l’essai KEYNOTE-024 (10,3 mois avec le pembrolizumab versus 6 mois avec la chimiothérapie) et, à l’inverse, il n’y avait pas de diff érence de SSP entre les 2 traitements dans l’essai CheckMate 026. La tendance est la même en ce qui concerne la SG : un bénéfi ce signifi catif en faveur du pembrolizumab versus chimiothérapie est rapporté dans KEYNOTE-024, alors que les résultats du

nivolumab et de la chimiothérapie sont comparables selon l’étude CheckMate 026. Dans KEYNOTE-024, les analyses de sous-groupes retrouvent un bénéfi ce signifi catif, relativement homogène quel que soit le profi l des patients, sauf chez les non-fumeurs. À l’inverse, dans CheckMate 026, aucun sous-groupe, pas même le sous-groupe exprimant fortement PD-L1 (≥ 50 %), ne bénéfi cie du traitement par immunothérapie. Comme dans les essais en deuxième ligne, le profi l de toxicité rapporté par les résultats de KEYNOTE-024 est en faveur du pembrolizumab versus la chimiothérapie, et des données récentes démontrent aussi un bénéfi ce sur la qualité de vie.

L’atézolizumab est aussi évalué en traitement de pre- mière ligne chez des patients exprimant PD-L1 dans 2 essais, BIRCH et IMpower110, toujours en cours.

Quelle stratégie thérapeutique pour les patients n’exprimant pas ou peu PD-L1 ?

Association immunothérapie + chimiothérapie Plusieurs essais ont évalué l’intérêt d’associer une chimiothérapie à une immunothérapie anti PD-L1/ PD-1 en première ligne de traitement. Ces travaux ont mis en évidence des résultats comparables en termes de taux de RO, particulièrement élevés avec le pémé- trexed et en cas de forte expression de PD-L1 (≥ 50 %).

Dans l’essai KEYNOTE-021 (cohorte G), des diff érences significatives en faveur de l’association pembrolizumab-chimiothérapie ont été mises en évidence en termes de taux de RO et de SSP, mais les SG étaient comparables (22).

Association de 2 traitements d’immunothérapie

L’étude CheckMate 012 a évalué l’association nivolumab + ipilimumab (anti-CTLA-4) versus le nivolumab seul, en traitement de première ligne auprès d’une population non sélectionnée. L’association semble induire des taux de RO plus élevés que ceux obser- vés avec le nivolumab seul (43 versus 23 %), avec un bénéﬁ ce thérapeutique qui augmente avec le niveau d’expression de PD-L1 (23). Les données relatives à la SSP, présentées au dernier WCLC (World Conference on Lung Cancer), indiquaient des médianes de SSP com- prises entre 10,4 et 13,2 mois (versus 3,5 mois avec le nivolumab seul) et des taux de SG à 1 an allant de 83 à 91 % (versus 69 % avec le nivolumab seul) [24].

L’incidence d’événements indésirables de grade 3 ou 4 était plus élevée avec l’association, mais les taux d’arrêt de traitement pour toxicité étaient de 12 % avec le nivolumab seul, versus 8 % avec l’association.

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inhibiteurs de PD-1/PD-L1.

Radiothérapie et médecine de précision dans la maladie métastatique cérébrale d’origine pulmonaire :

quelle modalité ? Quelle séquence ?

D’après la communication de F. Dhermain (institut Gustave-Roussy, Villejuif)

Environ 15 % des cas de CBNPC se présentent d’emblée avec des métastases cérébrales (MC) et 20 % des décès des patients atteints de CBNPC métastatique sont de cause neurologique. L’incidence des MC liées à un CBNPC est en augmentation pour plusieurs raisons :

✓

leur détection est de plus en plus souvent réalisée en routine, en particulier par l’IRM, qui est plus sensible que la TDM ;

✓

les irradiations encéphaliques totales sont moins fréquentes ;

✓

les CBNPC mutés pour l’EGFR ou réarrangés pour ALK sont associés à un risque plus élevé de MC, et les nouvelles thérapies ciblées, qui permettent un contrôle plus long de la maladie extracrânienne en améliorant les durées de survie, augmentent les durées d’exposition et le risque d’atteinte cérébrale.

Les maladies métastatiques cérébrales s’inscrivent dans diff érentes situations cliniques :

✓

les patients “à risque” de MC (tumeur T3N2, adéno- carcinome, tumeur avec réarrangement d’ALK), cas dans lequel il a été clairement démontré que seule l’irradiation encéphalique in toto (IET) pouvait prévenir le risque de nouvelle MC ;

✓

les patients qui présentent des MC asymptomatiques, de taille généralement inférieure à 2 cm, ce qui représente la situation la plus fréquente. Il peut s’agir de MC qui apparaissent d’emblée ou en cours de traitement, parfois dans un contexte d’addiction oncogénique (EGFR, ROS, ALK, etc.) ;

✓

les patients présentant des MC de 2 à 3 cm, dont les symptômes neurologiques sont contrôlés et qui restent exposés à un risque de rechute sur un autre site intracrânien ;

✓

les patients vus aux urgences pour des symptômes neurologiques liés à des MC de taille supérieure à 3 cm, mal contrôlées médicalement et nécessitant une prise en charge rapide par un traitement local, souvent d’abord chirurgical ;

En cas de MC, il est d’une extrême importance de ne jamais se contenter d’un scanner cérébral : il faut toujours demander une IRM cérébrale, même dans un contexte d’urgence.

Diﬀ érentes modalités de radiothérapie cérébrale et d’indications

L’IET consiste en une irradiation de 30 Gy répartis en 10 séances de 3 Gy. Bien qu’il s’agisse du seul traitement préventif eﬃ cace, il reste associé à un risque de toxicité neurocognitive notable, évalué de 25 à 35 % à 1 an (versus 5 à 7 % sans IET) : cette toxicité atteint le plus souvent la mémoire immédiate et de rappel ainsi que les fonctions exécutives. C’est la raison pour laquelle des études d’IET de haute technologie ont été lancées pour évaluer l’intérêt d’épargner les hippocampes lors de l’IET, en y associant éventuellement un traitement par mémantine. Depuis 2015, les recommandations internationales tant européennes qu’américaines ont évolué et ne proposent plus systématiquement l’IET après chirurgie ou radiochirurgie de MC.

Deux techniques de radiothérapie permettent une irradiation ciblée des MC :

✓

la radiochirurgie (RS) [CyberKnife

®

], d’une précision remarquable (inférieure au millimètre) : elle nécessite une contention invasive et se déroule sur une seule séance durant laquelle est délivrée une forte dose, de 15 à 20 Gy, sur une lésion ; elle fait intervenir un neurochirurgien assisté d’un radiothérapeute ;

✓

la radiothérapie stéréotaxique (RTS), dont la pré- cision est de l’ordre du millimètre : sans contention invasive, elle se déroule en 3 à 5 séances (radiothéra- pie dite “hypofractionnée”), une séance unique étant aussi possible.

Quel ratio eﬃ cacité/toxicité ?

La RTS (dose totale d’au moins 100 Gy “équivalents” !), plus eﬃ cace que l’IET (dose totale de 40 Gy “équiva- lents”), permet un taux de contrôle local à 1 an supérieur à 80-85 %. Ce pourcentage ayant tendance à décroître ensuite au cours des années de suivi, il n’est pas rare, en cas de reprise évolutive, de proposer une nouvelle RTS aux patients. La toxicité de la RTS est dominée par la radionécrose, processus tissulaire tardif qui se déve- loppe toujours à distance de la radio thérapie. Le risque à 1 an, évalué aux environs de 10 %, augmente ensuite au cours du temps, et un pourcentage de plus en plus important de patients deviennent symptomatiques (ﬁ gure 4, p. 14) [25].

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que la SG n’était pas améliorée chez les patients traités d’emblée et que l’irradiation cérébrale pouvait donc être réalisée dans un second temps (26). Plus récemment, les résultats d’une étude menée par Lim et al. portant sur 105 patients présentant 1 à 4 métastases cérébrales traitées soit par l’association chimiothérapie-RTS, soit par chimiothérapie seule, n’ont pas non plus rapporté de diff érence entre les 2 groupes en termes de SG (27).

En revanche, bien que la diff érence ne soit pas signi- ﬁ cative (probablement en raison de l’eff ectif limité de l’étude), le risque de progression neurologique sympto- matique était plus élevé chez les patients ayant reçu une chimiothérapie seule que dans l’autre groupe (26,5 % versus 18,4 %). Dans une étude rétrospective récente portant sur 50 patients avec EGFR muté et porteurs de MC symptomatiques, Magnuson et al. ont montré une amélioration signiﬁ cative de la SSP intracrânienne chez les patients ayant reçu un traitement associant erlotinib- RTS versus erlotinib seul (médianes de 38 mois versus 11 mois) [28]. Il existe donc, en 2017, une vraie place pour une question testant ces 2 options en prospectif : IET et RTS d’emblée ou en rattrapage ?

Peut-on proposer une irradiation cérébrale concomitante au traitement systémique ?

Avec les traitements récents, la déﬁ nition de la “concomitance” est délicate, dans la mesure où les caracté- ristiques pharmacocinétiques des thérapies ciblées, notamment leur demi-vie et leur passage dans le sys- tème nerveux central, restent mal précisées. Il en est de même des traitements d’immunothérapie, dont les eff ets maximaux surviennent généralement 4 à 6 mois après l’instauration du traitement.

La vraie question, en pratique courante, consiste à savoir si une irradiation cérébrale peut être initiée dans les jours qui suivent ou qui précèdent l’administration d’une thérapie ciblée ou d’un traitement par immunothérapie.

Les 10 essais ayant évalué l’intérêt d’un traitement concomitant associant IET-erlotinib/géﬁ tinib concluent tous à une toxicité importante, sans augmentation de la SG. Néanmoins, ces données sont à interpréter avec prudence du fait de l’évolution des techniques et des pratiques (essor de la RTS aux dépens de l’IET, épargne hippocampique) qui pourrait aussi inﬂ uencer les résultats.

À côté du crizotinib, peu actif sur les MC, les nouveaux inhibiteurs d’ALK en monothérapie semblent plus per- formants, au moins en termes de taux de réponse.

L’administration de bévacizumab concomitante à un IET ou une RTS semble possible, sans augmentation du risque de toxicité. Proposé parfois après l’échec d’une corticothérapie à forte dose pour traiter les Figure 4. Risque de radionécrose après radiothérapie stéréotaxique (25).

100 80 60 40 20 0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 160 patients, 271 métastases cérébrales,

suivi médian de 17 mois

Taux actuariel (total) de nécroses 17 % à 1 an, 34 % à 2 ans

Symptômes : 12 % à 1 an 85 % entre

3 et 18 mois

Mois Probabilité de radionécrose (%)

Patients à risque : 271 254 154 116 81 52 38 30 22 12

Figure 5. Métastases cérébrales et CBNPC : proposition d’arbre décisionnel.

MC asymptomatiques MC symptomatiques : stéroïdes MC d’emblée/naïf de traitement

MC sous ITK, anti-ALK de première génération

Statut neurologique contrôlé

Statut neurologique “urgent” !

• Nouveau traitement, mais IRM tous les 2 mois

• Progression des MC : deuxième ligne ou RTS/IET

• RTS si taille des MC < 2 cm et nombre < 6-8

• IET si volume des MC “bulky”

• Solliciter le neurochirurgien

• IET ± RTS : MC non opérables, ou en postopératoire (MC opérables)

• Évolue en extra-SNC : deuxième ligne et/ou RT

• Contrôlé en extra-SNC : RTS/IET, selon RCP

RCP : réunion de concertation pluridisciplinaire ; RTS : radiothérapie stéréotaxique ; IET : irradiation encéphalique in toto.

Environ 85 % des radionécroses (radiologiques “pures”

ou symptomatiques) surviennent dans les 3 à 18 mois suivant la ﬁ n de la RTS. Le diagnostic diff érentiel entre radionécrose et lésion évolutive est souvent très diﬃ - cile ; il peut être guidé par les résultats de techniques avancées comme l’IRM de perfusion.

Quelle séquence envisager ? (ﬁ gure 5)

Faut-il réaliser une irradiation cérébrale d’emblée ou seulement en rattrapage ?

L’essai mené par le Groupe français de pneumo- cancérologie (GFPC), publié en 2011, qui avait permis de répondre à cette question avec l’IET, avait montré

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vis-à-vis du risque de radionécrose.

La question du traitement concomitant par radiothéra- pie cérébrale (essentiellement par RTS) et par inhibiteurs de PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) va se poser main- tenant de plus en plus souvent chez les patients atteints de CBNPC. Au vu des premières données disponibles,

particulière du risque de neurotoxicité. Cependant, les eff ectifs sont très modestes, de même que le suivi médian. Il faut donc, là aussi et dans un premier temps au moins, mener des études, d’abord rétrospectives, puis prospectives, évaluant “concomitance vraie” versus

“fenêtre à respecter”. ■

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