échec thérapeutique de première ligne chez les patients adultes VIH-1 suivis sous ARV au CESAC de Bamako

1

ECHEC THERAPEUTIQUE DE PREMIERE LIGNE CHEZ LES PATIENTS ADULTES VIH1 SUIVIS SOUS

ARV AU CESAC DE BAMAKO

REPUBLIQUE DU MALI ---

Un Peuple- Un But –Une Foi

Année Universitaire 2018 – 2019 Thèse N°_______/Med

Présentée et soutenue publiquement, le / / 2019 Devant la Faculté de Médecine et d’Odonto-Stomatologie

PAR :

Mme.Coulibaly Sogoba Jacqueline DAKOUO

Pour l’obtention du grade de Docteur en MEDECINE (Diplôme d’état

TITRE

Président: Pr Ibrahim I MAIGA Membres : Dr Aboubacar Alassane Oumar Dr Mamadou KEITA

Co-directeur de thèse : Dr Zoumana DIARRA Directeur de thèse : Pr Sounkalo DAO

Directrice de thèse :

FACULTE DE MEDECINE ET D’ODONTO-STOMATOLOGIE

MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE

SCIENTIFIQUE

2

DEDICACES Nous dédions ce travail :

A toi Eternel ! Dieu de grâce et de bonté.

Tu es notre appui, notre forteresse !c’est toi qui donne le don de l’intelligence et de la sagesse, que toute la gloire te revienne.

A mon père : ELOI DAKOUO

Les sacrifices que tu as consentis à mon égard m’ont permis de mener à bien ces études. Tu as su m’inculquer le sens du devoir, de la responsabilité, de l’honneur et de l’humilité. Je ne pourrai jamais te rendre ce que tu as fait pour moi, mais j’espère seulement que tu trouveras dans ce modeste travail un réel motif de satisfaction.

A ma mère : Salimata Sabine DIARRA

Maman, les mots me manquent pour te remercier infiniment.

Femme modeste et humble, l’admiration que j’ai pour toi est sans limite.

L’amour que tu as porté à tes enfants, la dignité et le sens de l’honneur, l’amour pour le travail bien fait nous servent de modèle. En acceptant ma scolarisation, l’objectif est pleinement atteint. Une bonne éducation est au-dessus de tout. Ce travail est le tien. Que Dieu te protège et te donne longue vie et plein de santé pour récolter le fruit de ce travail. Merci d’être toujours à mes côtés, et je ne cesserai jamais de te dire «Maman, fait encore et toujours des bénédictions pour moi !».

A ma grande mère :Sogoba Diarra

Je rends grâce au Tout Puissant de t’avoir permis de voir ce jour Plus qu’une grande mère tu es une mère.

Ton encouragement, ton soutient tant morale que financier, tes bénédictions font de moi ce que je suis aujourd’hui, Que Dieu te donne longue vie et plein de santé, merci d’être toujours à mes côtés.

3

A mon très cher époux Benjamin Coulibaly

Aucune dédicace ne pourrait exprimer mon amour et mon attachement à toi.

Depuis que je t’ai connu, tu n’as cesse de me soutenir et de m’épauler.

Ton amour ne m’a procure que confiance et stabilité. Tu as partagé avec moi les meilleurs moments de ma vie, aux moments les plus difficiles de ma vie, tu étais toujours à mes cotes,

Je te remercie de ne m’avoir jamais déçu.

Aucun mot ne pourrait exprimer ma gratitude, mon amour et mon respect. Je remercie le bon Dieu qui a croisé nos chemins.

Puisse le bon Dieu nous procure sante, bonheur et longue vie.

A ma fille Dana Carolina : Ta venue au monde n’a pas été un hasard.il te fallait pour égayer ma vie et me redonner du courage. Je rends grâce au Tout Puissant et le prie pour qu’il te protège et te guide toute ta vie. Amen.

A mes frères et sœur : Jeanne Marie, Jean Paul, Julien et Jean Pierre

L’union, la solidarité et l’amour sont la plus grande richesse de la famille. Vous avez tous été d’un soutien inestimable tout au cours de mes longues années d’études. L’occasion m’est offerte pour vous rappeler que les liens de sang sont sacrés. Je vous prie d’accepter ici l’expression de ma sincère reconnaissance.

A mes amis :Kancou Cissoko,Mamadou Sidibe,Timongo Sanogo

Les mots ne suffisent pas pour vus exprimer toute ma reconnaissance. Vous êtes pour moi des personnes très chères sur qui je peux compter.

En témoignage de l’amitié qui nous unie et des souvenir de tous les moments que nous avons passés ensemble je vous dédie ce travail.

Que Dieu vous comble de sa grâce et vous aide également dans ce noble métier qui est la médecine.

A TOURE Brehima et BORE Bourema : vous êtes des frères .si j’en suis la aujourd’hui ce en parti grâce à vous, vos conseils et encouragement n’ont jamais fait défaut.

Que Dieu le tout puissant vous comble de sa grâce et de sa protection

4

REMERCIEMENTS Mes sincères remerciements vont :

A mes oncles, et à toutes mes Tantes

Vous n’avez ménagé aucun effort pour voir l’aboutissement du travail de votre nièce, vous avez toujours été à mes côtés. Que Dieu vous récompense pour tout ce que vous avez fait pour moi et renforce nos liens familiaux.

A mes cousins, cousines : ce travail est aussi le vôtre .merci pour tout.

A mes neveux et nièces puisse ce travail être un exemple pour vous et faire naitre en chacun de vous l’amour des études.

A mes beaux-parents :

Je ne pourrais jamais exprimer le respect que j’ai pour vous. Vos prières, vos encouragements et votre soutient m’ont toujours été d’un grand secours. Puisse Dieu le tout Puissant vous combler de sante et vous procurer une longue vie.

A mes belles sœurs et baux frères : je me suis senti bien à vos côtés. Que ce travail vous procure satisfaction.

A toutes les personnes vivant avec le VIH SIDA,

Ne désespérez surtout pas car votre combat est un motif d’espoir pour tout le monde aussi bien dans la lutte contre cette pandémie que dans la réalisation d’autres succès pour la Vie.

A tous mes camarades de promotion

Je garderai les bons souvenirs que nous avons eu à partager ensemble. Trouvez ici l’expression de ma profonde gratitude. Que Dieu vous bénisse pour toujours.

Au corps professoral de la FMPOS

Pour la qualité de l’enseignement que vous m’avez offert.

A Docteur Dogoni O.

A tout le personnel du CESAC

A tous ceux qui m’ont souris, encouragé, partagé mes peines… ou qui ont de près ou de loin contribué à la réalisation de ce travail…

5

HOMMAGES AUX MEMBRES DU JURY A notre Maître et Président du Jury

Professeur Ibrahim Izetiégouma MAIGA

 Professeur titulaire de Bactériologie-Virologie à la Faculté de Médecine et d’Odontostomatologie (FMOS).

 Ancien vice-doyen de la FMOS.

 Chef de service de laboratoire de Biologie médicale et d’Hygiène Hospitalière au CHU du Point-G.

Cher maître ;

Nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous faites en acceptant de présider ce jury malgré vos multiples occupations. Vous n’avez cessé de nous fasciner par l’étendue de vos connaissances scientifiques. Votre sagesse, votre disponibilité et votre intégrité ne constitue qu’une partie de vos qualités.

Veuillez trouver ici l’expression de notre profonde gratitude. Puisse Dieu le tout puissant vous garder aussi longtemps que possible afin que nous profitions de la légende que vous êtes.

6

A notre Maître et Juge

Docteur Aboubacar Alassane Oumar

 Maitre-assistant en pharmacologie clinique a la FMOS

 Chef du laboratoire biologie-médical du CHU Pr Bocar Sidi SALL de Kati;

 Membre de l’American Society of Pharmacologie Expérimental et Therapeutic;

 Membre du collège American Of Clinical Pharmacologie

 Chercheur senior au Laboratoire de SEREFO Cher maître ;

Nous vous remercions vivement de l’honneur que vous nous faites en acceptant de siéger dans ce jury de thèse.

Nous sommes très reconnaissants de la spontanéité avec laquelle vous avez accepté de juger ce travail.

Veuillez accepter, cher Maître l’expression de notre profonde gratitude.

7

A notre Maitre et Juge Docteur Mamadou KEITA

 Spécialiste des maladies infectieuses et tropicales

 Chef de service des maladies infectieuses de l’hopital mère –enfant le Luxembourg

 Charger de recherche Cher maitre

C’est un grand honneur que vous nous faites en acceptant de siéger dans ce jury, malgré vos nombreuses occupations.

La clarté de votre enseignement, votre simplicité et votre sens élevé du devoir ont forcé notre admiration.

Veillez accepter l’expression de notre profonde gratitude.

8

A notre Maître et co-directeur de thèse, Dr Zoumana DIARRA

 Médecin coordinateur du centre d’écoute de soins d’accompagnement et de conseil (CESAC) de Bamako ;

 Ex médecin coordinateur de l’unité de soin d’accompagnement et de conseil (USAC) des personnes infectées par le VIH et le SIDA au CSREF de la commune V du district de Bamako.

Cher Maître ;

Vous nous avez honorés en acceptant de codiriger ce travail.

Nous avons beaucoup apprécie votre bon sens et votre amour pour le travail bien fait.

Votre simplicité, vos connaissances scientifiques et vos qualités humaines font de vous un modèle pour nous les étudiants.

Nous vous remercions sincèrement.

Que Dieu le tout puissant éclaire votre chemin.

9

A notre Maître et Directeur de thèse Professeur Sounkalo DAO

 Professeur titulaire de Maladies Infectieuses et Tropicale à la FMOS ;

 Ancien Chef de DER en médecine et spécialités médicales à la FMOS Coordinateur du D.E.S. de maladies infectieuse et tropicales ;

 enseignant chercheur à l’USTTB ;

 Président de la Société Malienne de Pathologie Infectieuse et Tropicale (SOMAPIT)

 Membre de la Société Africaine de Pathologie Infectieuse (SAPI)

 Membre de la Société Française de Pathologie Infectieuse et Tropicale (SFPIT).

 Chef de service des maladies infectieuses au CHU du Point G.

Cher Maître ;

 En acceptant ce travail, nous avons pris conscience de la confiance que vous avez place en nous. Votre amour du travail bien fait, votre culture de l’excellence, votre souci de transmettre le savoir, votre humilité et

humanisme font de vous un homme respectueux et respectable et d’une immense grandeur.

 Cher maitre veillez recevoir en toute modestie l’expression e notre immense gratitude.

10

LISTE DES ABREVIATIONS

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché ARV: Antirétroviraux

ADN : Acide désoxyribonucléique ARN : Acide ribonucléique

AES : Accident d’exposition au sang ASC : Aire Sous la Courbe

AZT : Zidovudine

CCR5 : Récepteurs de β Chemokines

CESAC: Centre d’Ecoute de Soins d’Animation et de Conseils CPK: Créatine Phosphokynase

CV : Charge Virale

CXCR4 : Récepteurs de α Chemokines DDC : Zalcitabine

DDI: Didanosine D4T: Stavudine EFV: Efavirenz GP: Glycoprotéine GR: Globule rouge

HTLV: Human T- Cell Leukemia Virus IDV: Indinavir

INNTI: Inhibiteur Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse INTI : Inhibiteur Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse 3TC: Lamivudine

LCR: Liquide Céphalo Rachidien Nef: négative factor

NFS: Numération Formule Sanguine NVP : Névirapine

11

ONU/SIDA : Organisation des nations unies pour la lutte contre le Sida pH : Potentiel d’Hydrogène

PPM : Pharmacie Populaire du Mali Rev: Regulator Virus

Tat: Transactivor

TCD4: Cluster de Differentiation T4 USA: United States of America

USAID: United States Agency international development USAC: Unité de soins d’accompagnement et de conseil SSAC : Service de soins d’accompagnement et de conseil VS : Vitesse de sédimentation

VIH : Virus de l’immunodéficience Humaine OMS: (World Heath Organisation )

WB: Western Blot

VHB: Virus de l’Hépatite B VHC: Virus de l’Hépatite C Vif: Virus Infectivity Factor

12

LISTE DES TABLEAUX :

Tableau 1 : Toxicité des antirétroviraux de première ligne et substitutions recommandées (OMS)

Tableau 2 : Proposition des schémas de 1^ère ligne et 2^ème ligne

Tableau 3 : Les alternatives de seconde ligne possibles en fonction des schémas utilisés en première ligne et en cas de contre-indication ou de toxicité de l’une des molécules du schéma préférentiel

Tableau 4 : Répartition des patients en fonction du type d’échec Tableau 5: Répartitions des patients en fonction de la profession

Tableau 6 : Répartition des patients en fonction du statut matrimoniale Tableau 7 : Répartition des patients en fonction de l’âge et du sexe

Tableau 8 : Répartition des patients en fonction de l’indice de karnofsky et des périodes du traitement

Tableau 9: Répartition des patients en fonction de la charge virale et des périodes du traitement

Tableau 10: Répartition des patients en fonction du taux de CD4 et du nombre de mois de traitement

Tableau 11 : Répartition des patients en fonction de l’échec virologique, immunologique et clinique

Tableau 12: Répartition des patients en fonction de l’échec virologique et immunologique

Tableau 13 : Répartition des patients en fonction de l’échec virologique et clinique

13

Tableau 14 : Répartition des patients en fonction de l’échec immunologique et clinique

Tableau 15 : Répartition des patients en fonction de la présence des infections opportunistes et des périodes de traitement

Tableau 16 : Répartition des patients en fonction de différentes infections opportunistes et des périodes de traitement

Tableau 17 : Répartition des patients en fonction de la tranche d’âge et les infections opportunistes

Tableau 18 : Répartition des patients en fonction de la profession et des infections opportunistes

Tableau 19 : Répartition des patients en fonction du sexe et des infections opportunistes

Tableau 20 : Répartition des patients en fonction du type de schéma et les effets secondaires

Tableau 21 : Répartition des patients en fonction des causes d’inobservance thérapeutique

14

LISTE DES FIGURES

Figure 1 : Schéma organisationnel du VIH Figure 2 : Cycle de réplication du VIH Figure 3 : Image 1 du CESAC

Figure 4 : Image 2 du CESAC Figure 5 : Diagramme de Flux

Figure 6 : Répartition des patients en fonction de l’Age Figure 7 : Répartition des patients en fonction du sexe

15

SOMMAIRE

I-INTRODUCTION/OBJECTIFS………16

OBJECTIFS……….19

II-GENERALITES……….21

IIIMETHODOLOGIE……….62

IV-RESULTATS………75

V- COMMENTAIRES ET DISCUSSION ………..89

VI-CONCLUSION………95

VII-RECOMMANDATIONS………97

VIII-REFERENCES……….100

IX-ANNEXES………105

16

I .INTRODUCTION

17

Depuis sa première description jusqu’au jour d’aujourd’hui la pandémie du syndrome d’immunodéficience acquise ( SIDA ) demeure un problème de santé publique [1].

Selon l’ONUSIDA ;

En 2018 il y avait 37, 9 millions de personnes vivants avec le VIH dans le monde

- 36 ,1 millions d’adultes ;

- 62% des adultes âgés de 15 ans et plus vivant avec le VIH avaient accès au traitement. [2]

Selon l’Enquête Démographique et de Santé (EDS-V) réalisée au Mali en 2012, la prévalence du VIH était estimée à 1,1% dans la population des hommes et des femmes de 15 à 49 ans contre 1,6% en 2006 faisant du Mali un pays à faible prévalence [3].

Après les premières tentatives de monothérapies à la zidovudine (AZT) sans succès, l’espoir dans le traitement antirétroviral (ARV) est né en 1996 avec l’avènement des HAART (Highly Active Antirétroviral Thérapie) comprenant les nouvelles molécules telles que les inhibiteurs de la protéase(IP) [4].

Ces molécules actives ont permis d’atteindre l’objectif du traitement antirétroviral, qui est de réduire au maximum la charge virale (< 50 copies/ml ou 20 copies/ml selon les seuils des techniques utilisées) afin d’arrêter la progression de l’infection, et de restaurer au mieux et le plus tôt les différentes fonctions immunitaires atteintes par le VIH[4].

Le traitement antirétroviral a considérablement amélioré l'espérance et la qualité de vie des patients vivants avec le VIH. Cependant, pour rester efficace ce traitement doit être administré à vie. Aussi, il nécessite un monitoring continu pour diagnostiquer et prendre en charge précocement les effets secondaires et les échecs thérapeutiques.

De nombreux patients souhaitent interrompre le traitement de façon temporaire ou permanente pour des raisons personnelles ou même sans raisons spécifiques

18

dans le cadre d’une lassitude générale vis-à-vis des traitements au long court causant souvent un échec de traitement. [5].

Dans l’étude de DOGONI, les changements de traitement suite aux échecs clinique, immunologique, et virologique représentaient 1,6% par contre dans l’étude d’Arribas Lopez J1en Espagne sur 401patient, un cinquième des patients avaient fait un changement suite aux échecs [6]

Au cours de ces études les causes des échecs n’avaient pas été développées L’échec thérapeutique regroupe des situations très diverses, qu’il s’agisse d’un échec virologique, d’un échec immunologique, ou d’un échec clinique [7].

C’est ainsi que nous avons entrepris cette étude pour mieux comprendre les échecs de traitement ARV de 1^er ligne chez les patients adultes au Centre

d’Ecoute de Soins, d’Animation et de Conseil des personnes vivant avec le VIH /SIDA (CESAC) de Bamako.

Le but de cette étude est de connaitre les causes de cet échec ; en évaluant cette situation, la question suivante se pose :

Quels sont les facteurs qui favorisants l’échec ? Hypothèse :

Une bonne gestion de certains facteurs joue un rôle important dans l’échec thérapeutique.

19

OBJECTIFS

20

 -Objectif général

Evaluer l’échec thérapeutique de 1^ère ligne chez les patients adultes suivis sous ARV au CESAC de Bamako.

 -Objectifs spécifiques

1. Déterminer le profil socio démographique des patients en échec de 1^ère ligne ;

2. Décrire le type d’échec chez les patients en échec de 1^ère ligne ; 3. Identifier les éventuelles causes de l’échec thérapeutique ;

4. Décrire les situations cliniques, immunologiques et virologiques des patients en échec thérapeutique.

21

II GENERALITES

22

1-Définition et historique du VIH/SIDA

 Définition

Le SIDA (syndrome d’immunodéficience acquise) est une infection chronique causée par la destruction du système immunitaire par un virus à l’ARN appelé VIH (virus de l’immunodéficience humaine) [8].

 Historique

Le virus du SIDA a été découvert en 1983 à l’institut Pasteur de Paris, par l’équipe du Pr Luc MONTAGNIER [9]. L’origine virale de l'affection a été découverte en 1982 [10]. Le lien de causalité entre ce virus et le sida restait en effet à démontrer [11]. De 1983 à 1986, l’identification des deux variabilités génétiques du VIH (VIH1 et VIH2) a été faite [12]. La mise au point des tests de diagnostic sérologique chez des patients infectés a été fait en 1985 [5]. En 1996 : Développement de la trithérapie antirétroviral.

2-Epidémiologie

On estime que 4 932 personnes contractaient le VIH tous les jours en 2017, ce qui correspond à 1,8 millions de nouvelles infections par le VIH dans le monde cette année-là. Le nombre de nouvelles infections a chuté de 16 % depuis 2010.

D'après les estimations, 36,7 millions de personnes vivaient avec le VIH dans le monde en 2017 [2].

En 2016, le Mali avait 5900 (3800 - 8600) nouvelles infections à VIH et 6100 (4800 - 7500) décès liés au sida. Il y avait 110 000 (89 000 - 130 000) personnes vivant avec le VIH en 2016, parmi lesquelles 35% (25% - 44%) avaient accès au traitement antirétroviral. Parmi les femmes enceintes vivant avec le VIH, 35% (28% - 42%) avaient accès à un traitement ou à une prophylaxie pour prévenir la transmission du VIH à leurs enfants. Environ 1600 (1100 - 2300) enfants ont été nouvellement infectés par le VIH en raison de la transmission de la mère à l’enfant. Parmi les personnes vivant avec le VIH, environ 9% (7% - 11%) avaient supprimé les charges virales [2].

23

3-Classification et structure du VIH/SIDA

 Classification

Il s’agit d’un virus à acide ribonucléique (ARN).

Il est classé dans le groupe VI des virus, famille des Retroviridae, sous-famille des Orthoretrovirinae et genre Lentivirus [13]. Ils ont été identifiés dans de nombreuses espèces de mammifères, ce sont des virus enveloppés, à ARN qui possèdent une reverse-transcriptase. Cette enzyme spécifique permet de transformer l’ARN viral en ADN double brin (provirus) [14].

 Les Lentivirinae (Lentivirus)

Ce sont des virus cytopathogènes.[15]

Il existe 2 types de VIH : [13]

• le type 1 découvert en 1983 est classé en trois groupes : M (subdivisé en dix sous- types de A à J), N et O ;

• le type 2 découvert en 1986.

 Structure du VIH/SIDA [15]

La structure du VIH comporte :

- Une enveloppe virale constituée d'une double couche lipidique et de deux sortes de glycoprotéines :

La gp120 qui se fixe au récepteur cellulaire ;

La gp41 liée à la gp120, est responsable de la fusion de l'enveloppe avec la membrane cellulaire.

- Un core viral ou nucléocapside ; - Un génome.

24

Figure I : Schéma organisationnel du VIH [15].

4. Organisation génétique

Le génome du VIH est un ARN simple brin d’approximativement 9200 paires de bases.

Les génomes du VIH1 et du VIH2 partagent entre eux globalement 42% d’homologie [16]

Comme tous les rétrovirus, les VIH possèdent trois gènes de structure qui vont coder pour les protéines structurales du virus [17]. Ces trois gènes sont :

♦ Le gène gag (regroup antigen) qui code pour les protéines internes (P25, P18, P15 pour le VIH1),

♦ le gène pol (polymérase) qui code pour la reverse transcriptase (Protéase, polymérase, intégrase),

25

♦ le gène env (enveloppe) qui code pour les glycoprotéines d’enveloppe.

En plus de ces trois gènes habituels, la structure génétique des VIH est particulière par le très grand nombre de gènes régulateurs. Ces gènes sont : tat, rev, nef, vif, vpr, vpu

5-Stabilité physico-chimique [10] :

Les VIH sont des virus fragiles, inactivés rapidement par les agents physico-chimiques tels que : l’eau de javel (solution 10%), l’alcool (70%), l’exposition à des pH > 10 ou <

6, le chauffage à 56°C pendant 30 minutes. A haute concentration ils pourraient survivre 15 jours à 20°C et presque 11jours à 37°C.

6-Physiopathologie de l’infection à VIH :

a- LES CELLULES CIBLES DU VIH : Le VIH est, tout comme les autres virus, un parasite intracellulaire : isolé, la particule virale est inerte. Elle ne nuit que lorsqu’elle pénètre dans la cellule. Les infections virales débutent par la fixation des particules virales sur un récepteur membranaire des cellules cibles : c’est la molécule CD4⁺ des lymphocytes T helper pour le VIH [18].

Bien qu’en faible quantité, le récepteur CD4⁺ est présent à la surface membranaire de nombreuses autres cellules : monocytes/macrophages, les cellules dendritiques, cellules folliculaires ganglionnaires, cellules microgliales du système nerveux central (SNC). Le VIH peut cependant infecter des cellules ne possédant pas la molécule CD4⁺ : astrocytes, cellules hématopoïétiques, myocytes, hépatocytes [19].

b- Cycle de réplication du VIH

La réplication du VIH dans l’organisme a lieu dans de nombreux tissus (ganglions lymphatiques, intestin, thymus, cerveau, muscle etc.) et liquides biologiques (sang, liquide broncho alvéolaire etc.), dans lesquels on retrouve les cellules cibles du VIH.

Les principales étapes du cycle de réplication du VIH sont communes à tous les rétrovirus [17].

26

Chacune de ces étapes constitue une cible potentielle pour une thérapeutique anti rétrovirale [19].

Etape A : fixation du virus sur les lymphocytes CD4⁺.

Ici, interviennent les inhibiteurs de fusion empêchant le VIH de s’attaquer au récepteur CD4⁺ et de se fusionner à la surface cellulaire ; aussi les antagonistes du CCR5 bloquant l’interaction entre le VIH et le récepteur CCR5 des lymphocytes CD4⁺ [20]

Etape B : correspond à l’adsorption et à la pénétration du virus dans la cellule.

Cette étape nécessite la reconnaissance par l’enveloppe virale (gp 110/120) de molécules de surface cellulaire appelées récepteurs et corécepteurs du VIH. Le récepteur de haute affinité pour le VIH a été identifié. Il s’agit de la molécule CD4⁺. Une dizaine de corécepteurs ont été identifiés. Il s’agit notamment des molécules dont la fonction habituelle est de reconnaître des facteurs solubles connus sous le nom de chimiokines (substances chimioattractantes).

Parmi les co-récepteurs du VIH, citons les molécules CXCR4 et CCR5 exprimées surtout par les macrophages et les lymphocytes T mémoire.

Il existe une classe d’ARV appelée inhibiteur de la transcriptase inverse qui ralentissent ou bloque l’action de l’enzyme TI (INTI, INNTI). [20]

Etape C : comporte plusieurs phases :

 La synthèse d’ADN pro viral résultant de la copie de l’ARN viral grâce à la transcriptase inverse (TI) au sein d’un complexe de pré intégration.

 L’intégration de l’ADN pro viral au génome de la cellule hôte grâce à l’intégrase virale.

Les étapes suivantes conduisent à l’expression de nouvelles particules virales et dépendent du type et de l’état de la cellule infectée, A ce niveau, les inhibiteurs de l’intégrase empêchent le VIH de s’intégrer dans les cellules humaines. [20]

27

Etape D : qui est la transcription du pro virus en ARN génomique par l’ARN polymérase II de l’hôte : le taux de cette synthèse est contrôlé par les protéines de régulation codées par les gènes tat et rev, cet ARN messager viral migre alors du noyau vers le cytoplasme et est épissé en différents ARN messagers codant pour les protéines de régulation tat, rev et nef.

Les inhibiteurs de la protéase bloquent l’activité de l’enzyme protéase du VIH empêchant ainsi l’infection d’autre cellule. [22]

Etape E : c’est la synthèse des protéines virales à partir des ARN messagers Viraux.

Les chercheurs travaillent à la mise au point de nouveau médicament et de nouvelles classes de médicament conçus pour bloquer les dernières étapes, y compris

l’assemblage final des particules virales et le bourgeonnement. [22]

Etape F : correspond à l’assemblage des poly protéines virales et de l’encapsidation de l’ARN virale.

Cette dernière étape conduit à la maturation des protéines virales et à la formation de nouvelles particules virales qui bourgeonnent à la surface de la cellule avant d’être libérées dans le milieu extra cellulaire, prêt à infecter de nouvelles cellules cibles.

Figure 2 : cycle de réplication du VIH [21]

28

7-Transmission du VIH/SIDA

Par voie de conséquence, les trois modes de contaminations sont :

• les rapports sexuels non protégés, qu'ils soient hétérosexuels ou homosexuels représentent la part la plus importante de contamination de 90%

• le contact avec du matériel contaminé est de 4% et concerne :

 Les toxicomanes par injections ;

 Les transfusés ;

 Le personnel de santé ;

• la transmission mère-enfant durant la grossesse, pendant l'accouchement et lors de l'allaitement. C'est durant l'accouchement que les risques d'infection sont les plus élevés (65%) [21].

8-Diagnostic biologique du VIH/SIDA

Le diagnostic est l’élément le plus important pour la prise en charge du patient infecté. Il permet :

- De déterminer le moment idéal pour l’introduction et l’adaptation d’un traitement antirétroviral ;

- Prévenir certaines infections opportunistes ; - Prévenir la transmission ;

 Diagnostic indirect :

 Test de dépistage : Les méthodes immunoenzymatiques (ELISA). La détection des anticorps anti-VIH repose sur des tests immunoenzymatiques de types ELISA. Les tests de quatrième génération utilisés actuellement dans les pays développés sont très sensibles. Ils permettent la détection combinée de la protéine P24 du VIH-1 et des anticorps anti-VIH-1 et anti-VIH-2. Ces tests permettent de réduire à quelques jours

29

la fenêtre sérologique pendant laquelle la sérologie est négative en début de primo- infection. Par ailleurs, des tests dits rapides avec une réponse en quelques minutes sont aussi disponibles et facilement réalisables sans appareillage sophistiqué (Immuno CombII, Génie II, Détermine). Utilisés tout d’abord dans un contexte d’urgence ou d’accident d’exposition, ils sont actuellement plus largement utilisés et permettent notamment de recourir au dépistage communautaire médicalisé ou non médicalisé (dépistage du VIH en dehors des structures de soins).

 Tests sérologiques de confirmation :

La technique de référence est le western blot, où les protéines virales sont séparées par électrophorèse avant d’être transférées sur une membrane de nitrocellulose. Les

anticorps dirigés contre chacune des protéines sont détectés sur ce support par une réaction immuno-enzymatique qui matérialise la protéine sous forme de bande colorée.

 Diagnostiques direct :

 Détection de l’antigène p24 :

La recherche d’antigène p24 dans le sérum est aujourd’hui essentiellement indiquée chez le nouveau-né de mère séropositive pour le VIH-1 et lors d’une suspicion de primo-infection.

 Amplification génique :

La PCR (Polymérase Chain Réaction) permet la détection de faibles quantités plasmatiques d’ADN du VIH. Il permet également de rechercher le VIH dans les différents tissus ou cellules et de quantifier la charge virale.

30

9- LES ANTIRETROVIRAUX. (ARV) a. Définition des ARV

Les antirétroviraux constituent un groupe de médicaments anti-infectieux actifs sur les virus du Syndrome de l’Immunodéficience Acquise (VIH1 et VIH2). Il s’agit de médicaments essentiellement virostatiques qui agissent par inhibition enzymatique [22].

b. Historique

La Zidovudine, premier antirétroviral à avoir été mis sur le marché, est connue depuis 1964 (étudiée pour ses propriétés anticancéreuses). Son activité antirétrovirale (sur le virus du Friend) fut démontrée en 1975 ; celle contre le VIH a été démontrée au National Cancer institute (USA). Puis son développement clinique subventionné conduit dans un temps record à une autorisation de mise sur le marché en1987. Molécule simple dérivée de la thymidine, extraite de la laitance de hareng, la Zidovudine a bénéficié rapidement de mode de production moins coûteux, à partir de D-xylose.

En 1987, Food and Drug Administration aux USA a homologué la Zidovudine (AZT).

Les années suivantes, d’autres nouveaux médicaments de la même famille ont été introduits : Didanosine, Stavudine, Abacavir, Lamivudine. Les principaux problèmes rencontrés avec tous ces produits, y compris l’AZT sont leur activité limitée, leur toxicité et leur intérêt diminuant avec le temps à cause de l’apparition de résistances.

En 1996, une autre famille d’antirétroviraux fut disponible, les inhibiteurs de la protéase qui feront naître de nouveaux espoirs par la trithérapie [23].

31

c. CLASSIFICATION DES ANTIRETROVIRAUX Les antirétroviraux actuellement disponibles sont classés en :

- Les inhibiteurs de la transcriptase inverse

• Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse

• Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse -Les inhibiteurs de la protéase.

-Les inhibiteurs de fusion : en phase d’évaluation clinique -Les inhibiteurs de l’intégrase.

-Les inhibiteurs des récepteurs CCR5 (pieation)

c-1. INHIBITEURS NUCLEOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE Ces inhibiteurs nucléosidiques de la TI (INTI ou NRTI pour nucléoside reverse transcriptase inhibitor) sont des pro médicaments qui doivent être triphosphorylés dans la cellule pour être actifs. Ils entrent alors en compétition avec les nucléosides naturels et sont incorporés dans le premier brin d’ADN pro-viral lors de la synthèse par la TI. Ils n’ont pas de groupement OH en 3’, de sorte que leur incorporation empêche la TI d’ajouter un nouveau nucléotide à l’ADN pro viral en formation, entraînant l’arrêt prématuré de l’élongation de l’ADN pro-viral.

Les analogues nucléosidiques sont, à des degrés divers, des inhibiteurs de l’ADN polymérase mitochondriale. D’où une toxicité mitochondriale mise en évidence dès les phases pré cliniques de leur développement. Cette toxicité a une expression clinique et biologique au niveau de plusieurs organes, se traduisant par des myopathies, des lipoatrophies, des neuropathies périphériques, des pancréatites, voire des défaillances polyviscérales par acidose lactique, parfois fatales. De rares cas de mitochondripathies sévères ont été observés chez les enfants exposés aux ARV pendant la grossesse [19].

32

Les différentes molécules utilisées au Mali : - La Zidovudine

- La Lamivudine - L’Abacavir

- (Zidovudine300mg /Lamivudine 150mg) en une molécule fixe.

- Le Ténofovir.

- Abacavir/lamivudine 300 mg en molecule fixe

- Lamivudine 300/Tenofovir 300 mg en molecule fixe

33

ZIDOVUDINE

DCI : Zidovudine (AZT)

Classe : Inhibiteur nucléosidique de la reverse transcriptase.

Présentation : Gélules à 100 mg, 250 mg, comprimés à 300 mg en boîte de 60, solution buvable à 100 mg/10ml, flacon pour perfusion à 200mg /20ml

Posologie recommandée

Chez l’adulte : 600 mg/jour en 2 prises, soit 1 comprimé à 300 mg /12h Chez l’enfant >3mois

180 mg/m² 4 fois par jour.

Chez la femme enceinte (après 14 semaines de grossesse)

 600 mg/j Pendant le travail et l’accouchement.

 2mg /kg en bolus puis, 1mg /kg/heure jusqu’au clampage du cordon ombilical.

Administration

L’administration peut se faire au cours ou en dehors des repas par voie orale.

34

LAMIVUDINE

DCI : Lamivudine (3TC)

Classe : Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse.

Présentation : comprimés pelliculés à 150 mg, 300 mg.

Solution buvable à 10 mg/ml.

Posologie recommandée :

En association avec d’autres antirétroviraux, en une seule prise par jour (AMM de décembre 2001), selon la clairance de la créatinine :

> 50 ml/min ═> 300 mg /j 26 à 49 ml/min ═> 150 mg/j

≤ 25 ml/min ═> une fois 150mg ; Hémodialyse puis 25 à 50 mg/24h Administration

Elle se fait par voie orale au cours ou en dehors des repas.

35

ABACAVIR DCI : Abacavir, ABC

Classe : Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse Présentation : - comprimé à 300 mg

- Solution buvable à 20 mg / ml

Posologies : Adulte : 300 mg x 2 par jour (1prise /12h) En cas d’insuffisance hépatique :

. Légère : 300 mg x 2/j . Modérée : à éviter . Sévère : contre-indiqué

La prise de 600 mg x 1/j est en cours d’évaluation.

36

TENOFOVIR (TDF)

Classe : Analogue nucléotidique de l’adénine, inhibiteur de la reverse transcriptase.

Nucléotidique car il subit une double phosphorylation avant d’être actif sur le virus tandis que les autres inhibiteurs de la transcriptase inverse subissent une

triphosphorylation.

Présentation : comprimé à 300 mg (correspond à 245 mg de ténofovir disoproxil, soit 136 mg de ténofovir)

Posologie (adulte) : Lors d’un repas, selon la clairance de la créatinine : ≥ 50 ml /min ═>1 cp x 1 fois/24h

30-49 ml/min ═> 1cpx1 fois/48h

10-29 ml/min ═> 1cp x 1 fois/72 à 96h Sous dialyse ═> 1cp après 12h de dialyse Association fixe

DCI : ZIDOVUDINE 300 mg+ LAMIVUDINE 150 mg

Classe : association de deux analogues nucléosidiques (thymidine et cytidine) Présentation : Comprimé pelliculé à : 300 mg de Zidovudine + 150mg de lamivudine

. Posologie (adulte) : Un comprimé /12h au cours ou en dehors des repas.

Pharmacocinétique

Les caractéristiques pharmacocinétiques sont celles de l’AZT et de la 3TC.

37

c-2.INHIBITEURS NON-NUCLEOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE

Les INNTI (ou NNRTI pour non nucléoside reverse transcriptase inhibitor) constituent une famille d’antirétroviraux structurellement et fonctionnellement différents des INTI.

En effet, c’est directement, sans transformation intracellulaire, qu’ils inhibent la RT, et cela de façon non compétitive en se fixant dans une petite poche hydrophobe située près du site actif de la RT. Ce sont des inhibiteurs puissants et très sélectifs de VIH-1, inactifs sur le VIH-2. Ces produits peuvent présenter une activité anti-rétrovirale importante mais ils se caractérisent tous par l’émergence rapide de résistance en situation d’échec virologique [26].

Les différentes molécules - Efavirenz

- Névirapine - Delavirdine

Les deux premières sont utilisées au Mali.

38

EFAVIRENZ

DCI : Efavirenz (EFV)

Classe : inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse.

Présentation : - comprimé à 200 et 600 mg.

- Solution buvable à 30 mg/ml, flacon de 180ml (biodisponibilité moindre que celle des gélules).

Posologie : - En une seule prise par jour, au coucher avec ou sans aliments . Gélules de 200 mg (3gel à 200 mg).

. Comprimés de 600 mg (1cp).

. Solution orale à 750 mg (24ml).

Précaution d’emploi

- Toujours en association avec d’autres ARV.

- Ne pas ajouter à un traitement en échec, associer à un ou plusieurs nouveaux produits.

39

NEVIRAPINE

DCI : Névirapine (NVP)

Classe : Inhibiteur non nucléosidique de RT (VIH-1).

Présentation : - Comprimés à 200 mg - Suspension orale à 50 mg/5ml Posologie (adulte) :

- Pendant les 14 premiers jours : 1 cp par jour.

- Puis : 1 cp x 2 fois par jour (1/12h), sauf si un rash est survenu durant la première période.

-Si arrêt supérieur à 7j : réintroduire selon le même schéma -la parturiente : 200 mg en prise unique au début du travail, si possible à domicile.

-nouveau-né : dose unique de 2 mg/kg 48 à 72h après la naissance.

Administration

Elle se fait par voie orale au cours ou en dehors des repas.

40

- 3-c. INHIBITEURS DE LA PROTEASE

Les inhibiteurs de la protéase (IP ou PI pour protéase inhibitor) bloquent la phase tardive de la maturation virale. La protéase du VIH clive les polypeptides précurseurs, produits des gènes gag et pol codant pour les protéines de structure et les enzymes du virion. Les virions produits sous IP sont immatures et donc incapables d’infecter de nouvelles cellules et sont éliminés de la circulation par un mécanisme encore mal connu [5]. Les inhibiteurs de protéase sont in vitro tous actifs sur le VIH1 et le VIH2 à des concentrations nano môlaires. Contrairement aux inhibiteurs de la reverse transcriptase, les IP sont directement actifs sans nécessité de passer par des étapes de phosphorylation intracellulaire [24].

Les différentes molécules utilisées au Mali : - Ritonavir

- Lopinavir - Atazanavir

- Association Lopinavir/Ritonavir - Association Atazanavir/Ritonavir - Darunavir

41

RITONAVIR Présentation

DCI : Ritonavir (RTV)

Classe : Inhibiteur de la protéase virale : IP

Présentation : comprimé sec à 100 mg (AMM 1999)

Solution buvable à 600 mg /7,5 ml (= 400 mg /cuillère à café), Les 2 formes peuvent être conservées 30 jours à une température ambiante

inférieure à 25°C après ouverture des flacons ou boîtes. Eviter l’exposition à une chaleur excessive.

Posologie :

1) En association avec d’autres IP :

En inhibant le CYP3A4 et la P-gp, le Ritonavir (en général 100- 200mg x 2 /j) peut accroître leur absorption et /ou retarder leur élimination. Il faut alors mesurer la concentration plasmatique de l’IP associé. Voir chaque interaction.

2) Comme seul IP (n’est plus recommandé) :

600 mg x 2 /jour, en dehors ou de préférence pendant les repas.

NB : inducteur de son propre métabolisme, sa concentration plasmatique se stabilise en 15j => Augmenter la dose progressivement sur 5jours (voire sur 15jours) :

J1 : 300mg x 2 /j ; J2 et J3 : 400 mg x 2 /j ; J4 : 500mg x 2/j ;

J5 et suivants : 600mg x 2 /j.

42

LOPINAVIR/RITONAVIR Nom commercial : KALETRA®(Abbott).

Classe :

Association d’inhibiteur de protéase du VIH

Présentation : comprimé sécable contenant 133,3mg deLlopinavir+33,3mg de Ritonavir,

La solution buvable contenant 42% d’alcool +80 mg / ml Lopinavir+

20mg /ml de Ritonavir

Indication : adulte et enfant inférieur à 3 ans infecté par le VIH1 en association à d’autre A R V .

Posologie : 2 capsules x2/jour.

Chez les enfants la posologie est donnée en fonction du poids

Les aliments accroissent l’absorption du lopinavir (de 48 à 130%) donc à prendre pendant les repas.[15]

Atazanavir/Ritonavir :

Indication : Le REYATAZ gélule co-administré avec le ritonavir a faible dose est indiqué, en association avec d’autre antirétroviraux, dans le traitement de l’infection par le VIH-1 chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant âgé de 6 ans ou plus.

Posologie : 300mg une fois par jour associe a 100mg de ritonavir une fois par jour avec de la nourriture.

43

-Les inhibiteurs de l’intégrase.

-Raltegravir -Elvitégravir -Bictegravir -Dolutegravir

-Les inhibiteurs des récepteurs ccr5 (pieation) Le maraviroc

-Les inhibiteurs de fusion

L’enfuvirtide injectable est le seul inhibiteur de fusion disponible en ce jour.

10. Protocoles :

A. Prise en charge thérapeutique du VIH au Mali [16]

A. 1. Principes du traitement antirétroviral A.1.1. Objectif

L’objectif du traitement antirétroviral est de rendre et maintenir durablement la charge virale (cv) indétectable afin de restaurer l’immunité, permettant d’augmenter l’espérance de vie et d’améliorer la qualité de vie des patients.

A.1.2. Principes

 C’est un traitement à vie, qui nécessite une excellente observance de la part des patients et un suivi régulier par le personnel soignant et par les organisations communautaires.

 Le traitement antirétroviral est une multi thérapie associant généralement deux inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) à un inhibiteur non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) ou un inhibiteur de protéase (IP) et / ou un inhibiteur d’intégrase ou d’autres classes thérapeutiques

44

 Les combinaisons thérapeutiques fixes doivent être privilégiées pour favoriser l’observance et diminuer le coût de la prise en charge.

 Les molécules utilisées doivent figurer sur la liste des médicaments essentiels du Mali ou bénéficier d‘une autorisation spéciale de mise sur le marché et doivent être nécessairement pré-qualifiées par l’OMS et le PEPFAR.

 Le traitement prendra en compte la prise en charge des comorbidités.

B Protocoles thérapeutiques antirétroviraux chez l’adulte et l’adolescent B.1 Indications du traitement

L’indication du traitement sera fonction de l’état clinique, immunologique et/ou virologique du patient.

B.1.1. Si la numération des lymphocytes T CD4⁺ est disponible :

Stade II ou III ou IV OMS, quelque soit le taux de lymphocytes T CD4⁺ Stade I OMS avec un taux de lymphocytes T CD4⁺ ≤ 500 /mm³

Pour les patients stade I OMS ayant un taux de lymphocytes T CD4⁺ supérieur à 500/mm³, le traitement sera instauré en fonction de :

 L’évolution clinique ;

 L’existence de comorbidité : Hépatite B, Hépatite C, néphropathie ou autre atteinte d’organe liée au VIH ;

 La charge virale quand elle est disponible (charge virale supérieure ou égale à 100000 copies/ml à deux contrôles (à trois mois d’intervalle) ;

 La motivation du patient.

Pour les patients asymptomatiques avec des lymphocytes T CD4⁺ supérieur à 500/mm3 et une charge virale <100.000copies/ml, le traitement n’est pas recommandé et l’on procédera à une surveillance des lymphocytes T CD4⁺ et de la charge virale tous les 6 mois

45

B.1.2. Si la numération des lymphocytes T CD4⁺ n’est pas disponible On se basera sur la clinique et le taux des lymphocytes totaux.

Stade IV ou III ou II de l’OMS quel que soit le taux des lymphocytes totaux Stade I OMS avec un taux des lymphocytes totaux < 2100/mm3

C. Schémas thérapeutiques¹

Est considéré comme schéma de première ligne tout schéma de première intention prescrit chez un sujet naïf de tout traitement antirétroviral. Toute substitution en cas d’intolérance par exemple est aussi considérée comme un schéma alternatif de première ligne.

Est considéré comme schéma de deuxième ligne tout schéma prescrit après échec thérapeutique de 1^ère ligne.

C.1.Schémas de première ligne pour le VIH1

Il associe deux inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) et un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI).

Le régime préférentiel en première intention est le suivant :

Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC) + Efavirenz (EFV) Les régimes alternatifs suivants sont possibles :

Zidovudine (ZDV, AZT) + Lamivudine (3TC) + Névirapine (NVP) Zidovudine (ZDV, AZT) + Lamivudine (3TC) + Efavirenz (EFV) Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC) + Névirapine (NVP)

Abacavir (ABC) + Lamivudine (3TC) + Efavirenz (EFV)

46

TABLEAU I : Toxicité des antirétroviraux de première ligne et substitutions recommandées (OMS)

ARV 1ère ligne

TOXICITE LA PLUS FREQUENTE CHANGEMENT

ABC Réaction d’hypersensibilité AZT ou TDF

AZT

Anémie sévère ou neutropénie < 500/mm³ TDF ou ABC Intolérance gastro-intestinale sévère ABC

Acidose lactique TDF ou ABC

TDF Toxicité rénale AZT ou ABC

EFV Toxicité du système nerveux central persistante et sévère

NVP ou TDF ou ABC

NVP

Hépatite EFV ou TDF ou

ABC Réaction d’hypersensibilité

TDF ou ABC Rash sévère ou mettant la vie en danger

(syndrome de Stevens-Johnson et Lyell) Remarque :

 Ne pas utiliser le Tenofovir (TDF) en cas d’insuffisance rénale (IR)

 En cas de troubles neuropsychiatriques graves (hallucination et psychose) imputables à l’Efavirenz cette molécule est remplacée par la Névirapine

 La Névirapine (NVP) doit être administrée à demi-dose (200 mg/jour) pendant les 14 premiers jours de traitement puis en pleine dose (200 mg x 2/jour) par la suite

 En cas d’arrêt de la Névirapine pour une durée excédant 7 jours, sa réintroduction doit toujours se faire à dose progressive

 Si un traitement contenant un INNTI (longue demi-vie) doit être arrêté, les deux INTI doivent être poursuivis pendant 15 jours.

 En cas de toxicité hépatique ou dermatologique imputable à la Névirapine, cette molécule est remplacée par l’Efavirenz (surveillance régulière)

 En cas d’anémie imputable à la zidovudine, cette molécule est remplacée par le Tenofovir (TDF) ou Abacavir (ABC) en tenant compte de leur compatibilité

47

 En cas d’association Abacavir + Névirapine/Efavirenz il faut une surveillance clinique accrue.

 En cas d’anémie et/ou de neuropathies utiliser un schéma à base d’Abacavir et Tenofovir ou d’Abacavir et Lamivudine.

Il faut proscrire les associations suivantes :

Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC) + Abacavir (ABC), en raison de la fréquence élevée des échecs virologiques précoces et de la toxicité pancréatique.

C.2. Cas particuliers

a. Traitement de la coïnfection VIH/TB

Le traitement antirétroviral doit être systématique chez toute personne vivant avec le VIH et présentant une tuberculose active quel que soit le taux de lymphocyte T CD4.

IL existe des interactions médicamenteuses entre les INNTI ou les IP et la Rifampicine.

La Névirapine (NVP) n’est pas recommandée en raison de son hépatotoxicité additive à celle des antituberculeux. L’Efavirenz (EFV) sera préféré parmi les INNTI.

Les schémas de 1 ^ère ligne proposés sont :

1 ère option : Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC) + Efavirenz (EFV) 2 eme option : Zidovudine (AZT) + Lamivudine (3TC) + Efavirenz (EFV)

L’initiation du traitement antirétroviral se fera selon les modalités suivantes :

 Tuberculose révélatrice d’une infection à VIH : Commencer d’abord par le traitement antituberculeux, puis le TARV dès que possible dans 8 jours.

 En cas de découverte de la tuberculose sous traitement ARV, adapter le traitement : - Si deux INTI + EFV ne pas changer le schéma en cours

48

- Si deux INTI+ NVP substituer la NVP par EFV ou 3 INTI ou continuer deux INTI + NVP en renforçant le contrôle des transaminases : J5, J15, M1, M2 et M3.

En cas de tuberculose chez un patient VIH-2, utiliser préférentiellement Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC) + LPV/r

Une ligne temporaire composée de 3 INTI : AZT+3TC+ABC pendant les deux premiers mois pourrait être une alternative au schéma préférentiel.

Les schémas de 2 ^ème ligne suivants sont proposés :

Tableau II : Proposition des schémas de 1^ère ligne et 2^ème ligne

Schéma 1ère ligne

Schéma 2 ^ème ligne

INTI IP

TDF +3TC +EFV AZT+3TC

LPV/r ou ATV/r AZT + 3TC + EFV

TDF + 3TC

ABC+ 3TC + EFV

TDF + 3TC AZT+ 3TC

b. Prise en charge des patients infectés par le VIH-2 ou co-infection VIH-1 et VIH-2 (ou patients infectés par le VIH-1 du groupe O)

Le choix thérapeutique doit exclure les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse qui ne sont pas efficaces sur le VIH-2 ou sur VIH-1 de groupe O.

On utilisera les schémas thérapeutiques associant des inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse à un inhibiteur de protéase boosté (IP/r) ou 3 INTI.

49

Le traitement préférentiel de première ligne est le suivant :

Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC) + Lopinavir / Ritonavir (LPV/r)

Les alternatives thérapeutiques en cas de toxicité, d’intolérance ou d’interaction médicamenteuse sont les suivantes :

 Zidovudine (AZT) + Lamivudine (3TC) + ATV/r ou ;

 Abacavir (ABC) + Lamivudine (3TC) + ATV/r) ou ;

 Zidovudine (AZT) + Lamivudine (3TC) + Abacavir (ABC).

c. Cas des patients ayant déjà reçu un traitement antirétroviral

 Patients ayant interrompu leur traitement antirétroviral de 1ère ligne

Certains patients qui ont déjà reçu un traitement ARV de 1^ère ligne dans le passé mais l’ont interrompu peuvent se présenter dans les structures de santé.

Un bilan approfondi (histoire thérapeutique, clinique, TCD4, charge virale) sera effectué afin de leur proposer le meilleur traitement en fonction des molécules disponibles.

S’il n’y a pas de résistance aux ARV, le traitement initialement reçu pourra être reconduit.

S’il y a une résistance, il faut le considérer comme en échec thérapeutique et proposer un schéma de 2^ème ligne.

 Patients déjà sous traitement avec d’autres régimes ARV

Les patients observants et traités efficacement par un schéma thérapeutique différent des schémas préférentiels actuels seront maintenus sous cette ligne thérapeutique ou adaptés en tenant compte de la disponibilité des ARV.

d. Coïnfections VIH/ hépatites virales

 En cas de coïnfection VIH et hépatite virale B

Un traitement antirétroviral doit être mis en route chez tout patient coinfecté par le VIH et le VHB quel que soit le stade clinique VIH ou quand le taux de lymphocytes TCD4

50

≤500/mm³ ou le taux de lymphocytes TCD4> 500/mm³ en présence d’une maladie hépatique sévère.

La définition opérationnelle de la maladie hépatique sévère est l’association de 2 signes cliniques (ictère ou ascite ou hépatomégalie) plus :

- Un signe biologique (albumine basse, bloc beta gamma, TP<70%, ALAT>2 fois la limite supérieure de la normale, CV du VHB >2000 UI/ml, Bilirubinémie conjuguée >30 µmol/l) :

- Et/ou échographie (HTP, dysmorphie hépatique).

On privilégiera également l’Efavirenz à la Névirapine pour le VIH-1 et un IP boosté pour le VIH-2.

Le schéma thérapeutique de 1 ^ère ligne recommandé est :

 TDF+3TC +EFV, si VIH-1

 TDF+3TC+LPV/r, si VIH-2

Le schéma thérapeutique de 2^ème ligne recommandé en cas de résistance à la 1^ère ligne est :

 TDF+3TC + (LPV/r ou ATV/r) NB : ATV/r n’est pas efficace sur le VIH-2

Une vaccination contre le virus de l’hépatite B est recommandée aux patients si antigène HBs et anti HBc totaux sont négatifs.

 En cas de coïnfection VIH et virus de l’hépatite C

a. La présence d’anticorps ne signifie pas forcément une affection évolutive b. L’ARN viral est Indispensable pour le diagnostic et la décision

thérapeutique

c. Le génotypage n’est pas indispensable, pour initier le traitement, mais souhaitable pour le type et la durée du traitement

En cas d’indication du traitement pour le VIH, il faudra également éviter la Névirapine et référer à un centre spécialisé.

e. En cas de partenaire sérodiscordant (ou sérodifferent)

51

Un traitement antirétroviral doit être mis en route chez le partenaire séropositif quel que soit le taux de CD4 afin de réduire la transmission du VIH au partenaire non infecté. IL est recommandé une utilisation combinée des autres moyens de prévention en particulier le préservatif. Un dépistage intrafamilial doit être systématiquement proposé

f. En cas d’Accidents d’Exposition au Sang (AES) ou à des liquides biologiques Chaque structure médicale doit mettre en place un dispositif médical de prise en charge de toute personne victime d’un accident d’exposition au sang ou à des liquides biologiques potentiellement contaminés. Cette prise en charge doit concerner non seulement le VIH mais également les infections par les virus des hépatites B et C.

Les accidents d’exposition sexuelle doivent bénéficier de la même prise en charge.

Le dispositif de prise en charge des AES repose sur :

 La formation initiale et continue des personnels de soins et d’appui ;

 L’application stricte des précautions universelles ;

 L’affichage des précautions immédiates de premiers soins dans les centres ;

 La mise à disposition permanente de kits de traitement prophylactique ARV ;

 La conduite à tenir après l’accident consiste à :

 Administrer immédiatement les premiers soins en cas d’accident percutané (lavage, antisepsie) ;

 Consulter en urgence un médecin formé à la prise en charge des AES qui procèdera à :

- L’évaluation du risque en fonction de la nature du liquide contaminant et de la gravité de la lésion ;

- La recherche du statut du patient source et de l’accidenté en respectant la confidentialité et le consentement éclairé ;

- La prescription éventuelle de la prophylaxie antirétrovirale ; - Le suivi du traitement ARV et l’évaluation du statut vaccinal ; - Enregistrer l’accident dans un registre spécifique ;

52

- En cas d’accident professionnel déclarer l’accident de travail auprès du chef de service et/ou du médecin du travail.

Le traitement antirétroviral est proposé de préférence dans les 4 premières heures (au plus tard dans les 48h) pour une durée totale de 4 semaines. Il repose sur une trithérapie :

- Le schéma de 1 ^ère intention est le Tenofovir (TDF) +Lamivudine (3TC) + Lopinavir/Ritonavir (LVP/r)

Le schéma alternatif proposé est : Zidovudine (AZT) + Lamivudine (3TC) + l’Atazanavir/Ritonavir (ATV/r)

La vaccination à l’hépatite virale B sera faite à la personne victime si l’antigène HBs et les anti-HBc sont négatifs.

La surveillance du traitement sera :

- Hebdomadaire et portera sur la clinique, l’évaluation de l’observance et des effets secondaires ;

- Biologique avec sérologies VIH (J0, 1 mois, 3 mois après l’accident) ;

- Biologique avec sérologies hépatites virales B, C (J0, 1 mois et 4 mois après l’accident).

NB : Il est important de réaliser une sérologie VIH à la personne source immédiatement D. Traitement de 2^ème ligne

Il est indiqué chez un patient en échec thérapeutique documenté. Chez un patient en échec thérapeutique du fait d’une inobservance caractérisée, il faudra reprendre l’éducation thérapeutique du patient et renforcer l’observance avant d’envisager tout changement de ligne thérapeutique.

53

a. Définition de l’échec thérapeutique

La documentation d’un échec thérapeutique est basée sur des critères cliniques, immunologiques et virologiques.

 Echec clinique

- Détérioration clinique avec apparition de nouvelles maladies opportunistes ou récurrence de maladies opportunistes autres que la tuberculose.

- Survenue ou récurrence d'une affection du stade OMS III ou IV

Chez les patients sévèrement immunodéprimés, l’apparition de nouveaux signes au cours des 3 premiers mois de traitement ARV ne signifie pas obligatoirement un échec clinique. Il peut en effet s’agir d’un syndrome de restauration immunitaire, qui doit être traité pour lui-même sans modification des ARV. La décision de changer de traitement devra donc également tenir compte de l’évolution immunologique (TCD4⁺) et, virologique (CV).

 Echec immunologique

- Si le taux de lymphocytes TCD4⁺ reste < 100 / mm³ à M12

- Retour du nombre de lymphocytes TCD4⁺ au niveau ou sous le niveau pré thérapeutique, en l'absence de la survenue d'une infection concomitante pouvant expliquer cette baisse

- Baisse de plus de 50% du nombre de lymphocytes TCD4⁺

- Par rapport au pic atteint sous traitement en l'absence de survenue d'une infection concomitante pouvant expliquer cette baisse.

Remarque :

Si le patient est asymptomatique et que l’échec n’est évoqué que sur des critères immunologiques, une confirmation par un deuxième dosage des lymphocytes TCD4⁺ est immédiatement indiquée.

54

Si le taux de lymphocytes TCD4⁺ reste bas après deux dosages consécutifs, il faut considérer qu’il s’agit d’un échec immunologique.

 Echec virologique

- Impossibilité de réduire la charge virale à un niveau indétectable après 6 mois de traitement bien conduit.

- Une charge virale détectable après une période de succès virologique

Un échec thérapeutique sera documenté par deux mesures de la charge virale à trois mois d’intervalle, avec un renforcement de l’observance. Mais la constatation d’un échec clinique et immunologique patent permettra d’affirmer l’échec de la première ligne de traitement.

b. Schémas proposés

 Echec de 1^ère ligne

Pour les échecs de 1^ère ligne

Si la CV plasmatique est inférieure à 1000 copies/ml : - Vérifier et renforcer l’observance ;

- Contrôler la CV trois mois plus tard.

Si la CV plasmatique est ≥ 1000 copies/ml, modifier le traitement dès que possible et passer en 2^ème ligne. Si la charge virale reste inférieure à 1000 copies/ml, maintenir le traitement de 1^ère ligne.

Le schéma de 2^ème ligne doit inclure au moins 2 nouvelles molécules dont l’une issue d’une famille différente des familles utilisées en première ligne. La lamivudine (3TC) doit être toujours maintenue en 2^ème ligne.

55

En cas d’échec thérapeutique confirmé VIH 1 et 2 de la 1^ère ligne, le schéma préférentiel de deuxième ligne suivant est recommandé :

2 inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques + 1 inhibiteur de protéase boosté Les IP préférentiels sont :

Lopinavir-r (LPV/r) Atazanavir-r (ATV/r)

TABLEAU III : Les alternatives de seconde ligne possibles en fonction des schémas utilisés en première ligne et en cas de contre-indication ou de toxicité de l’une des molécules du schéma préférentiel.

Schéma 1^ère ligne

Schéma 2^ème ligne

INTI IP

AZT +3TC + (EFV ou NVP) (ABC ou TDF)+ 3TC

LPV/r ou ATV/r TDF + 3TC + (EFV ou NVP) (AZT ou ABC) + 3TC

ABC+ 3TC + (EFV ou NVP) 3TC + (AZT ou TDF)

AZT +3TC + (ABC ou TDF) EFV ou NVP