58 | La Lettre du Pharmacologue • Vol. 30 - n° 3-4 - juillet-décembre 2016
DOSSIER
Pharmacologie féminine
J. Hugon-Rodin
Les risques de l’assistance médicale à la procréation
The risks of the assisted reproductive technologies
J. Hugon-Rodin*, A. Bensen*, G. Plu-Bureau*
* Unité de gynécologie endocrinienne, hôpital Port-Royal, Paris.
1. Données de l’Agence de bioméde- cine en France : 84 000 tentatives de FIV en 2013 réparties en 1/4 de FIV classique, 1/4 de transfert d’em- bryons congelés (TEC) et 1/2 d’ICSI (www.agence-biomedecine.fr/AMP).
L’
infertilité touche plus de 10 % des couples dans le monde. L’assistance médicale à la procréation (AMP) représente près de 3 % des naissances en France. Elle fait appel à plusieurs techniques d’assistance différentes, dont la féconda- tion in vitro (FIV) classique et la FIV avec injection intracytoplasmique du spermatozoïde (ICSI). Environ 140 000 tentatives d’AMP, dont 84 000 cycles de FIV/ICSI sont réalisées en France chaque année1. Il existe différents protocoles hormonaux de stimu- lation ovarienne permettant l’obtention d’ovo- cytes matures qui seront ensuite ponctionnés puis fécondés. L’objectif est l’obtention d’une grossesse et d’un enfant vivant, tout en limitant les effets indé- sirables. Les risques des traitements hormonaux en AMP dépendent des protocoles utilisés. Les risques à court terme sont essentiellement vasculaires. Ceux-ci sont principalement liés au syndrome d’hyperstimu- lation ovarienne (SHO) avec un risque de thrombose veineuse au cours de la grossesse, multiplié par 4 à 6 après AMP. À plus long terme se pose la question des risques carcinologiques liés aux traitements utilisés pour ces AMP.Les différents protocoles de stimulation
L’étape de stimulation ovarienne pour obtenir un nombre suffisant d’ovocytes est cruciale, mais elle doit être contrôlée pour ne pas aboutir au SHO. Les protocoles sont les mêmes, qu’il s’agisse d’une FIV ou d’une FIV/ICSI. Le plus souvent, un prétraitement par contraception hormonale combinée (CHC) ou par estradiol naturel est utilisé avant de débuter le protocole de stimulation en lui-même. Il existe 3 grands types de protocoles en FIV :
➤ les protocoles utilisant des agonistes de l’hor- mone de libération des gonadotrophines hypophy- saires (GnRH) avec le protocole dit “agoniste long”
et le protocole dit “agoniste court” ;
➤ les protocoles utilisant les antagonistes de la GnRH, dit “protocole antagoniste”.
Le protocole “agoniste long” induit une désensibi- lisation hypophysaire pour obtenir une quiescence ovarienne avant la stimulation par gonadotrophines.
Le protocole “agoniste court” utilise l’effet flare-up de l’agoniste (induction d’une libération initiale des hormones gonadotropes endogènes), ce qui permet, en association avec les gonadotrophines exogènes, un recrutement folliculaire plus important. Enfin, le protocole “antagoniste” utilise les antagonistes de la GnRH pour prévenir ou interrompre le pic d’hormone lutéinisante (LH). Ce dernier protocole permet un meilleur contrôle de la stimulation ovarienne et limite les risques de SHO.
Le déclenchement de l’ovulation est réalisé classique- ment par de l’HCG (Human Chorionic Gonadotropin, hormone chorionique gonadotrope humaine). Dans le protocole “antagoniste”, le déclenchement peut également être réalisé par un agoniste de la GnRH (grâce à l’effet flare-up), ce qui limite le risque de SHO. Ces différents protocoles sont utilisés en fonction du profil des patientes et permettent une personnalisation de la prise en charge.
Le premier risque
des protocoles de stimulation : le syndrome d’hyperstimulation ovarienne
La stimulation ovarienne par les gonadotrophines exogènes doit être contrôlée pour ne pas aboutir au SHO. Ce dernier se caractérise par une augmen- tation du volume ovarien associé à des épanche- ments liquidiens dont le plus fréquent est l’ascite.
Il survient au cours de la phase lutéale ou en début de grossesse. Le SHO comporte différents degrés de sévérité. Les conséquences cliniques peuvent être graves, en rapport avec l’augmentation brutale
de la perméabilité vasculaire et l’accumulation de fluide dans le 3e secteur, pouvant entraîner une hospitalisation en réanimation. Une des principales complications du SHO est le risque d’événement thromboembolique, essentiellement veineux. L’HCG et la LH jouent un rôle prépondérant dans le déve- loppement de cette complication. La prévalence du SHO est difficile à évaluer car elle dépend, outre de la définition du SHO employée, des traitements administrés et des patientes. Le risque d’hospitali- sation pour un SHO au cours d’un 1er cycle de FIV est évalué entre 1,4 et 1,9 % (1). Le SHO peut survenir chez toutes les femmes. Néanmoins, des facteurs de risque liés à la fois aux femmes et aux traitements peuvent être identifiés. Les facteurs de risque de développer un SHO (tableau) sont un âge jeune, un indice de masse corporelle faible, l’existence d’un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), un compte des follicules antraux (CFA) élevé, un antécédent de SHO et un taux d’hormone anti- mullérienne (AMH) élevée. Au cours de la stimu- lation, un nombre de follicules en croissance > 13
et/ou une estradiolémie élevée le jour du déclen- chement de l’ovulation sont associés à un surrisque de SHO (1, 2).
AMP et risque à court terme : le risque vasculaire
La thrombose est un événement rare mais poten- tiellement grave. Elle peut être veineuse ou arté- rielle. La thrombose veineuse concerne 1 grossesse sur 1 000 avec un risque multiplié par 4 à 6 après AMP, risque multiplié par 10 au 1er trimestre d’une grossesse obtenue en AMP et par 100 en présence d’un SHO (3, 4). Ces risques dépendent des facteurs de risque de thrombose associés qui sont propres à chaque patiente, mais également au protocole de stimulation utilisé en AMP. L’interrogatoire est un élément clé qui permettra, à travers l’analyse des facteurs de risque cardiovasculaire et des antécé- dents personnels et familiaux, d’établir une balance bénéfice-risque personnalisée et de prescrire un
rassurantes, notamment en termes de risque de cancer du sein. Cancer
AMP
Highlights
»While the vascular risk is the main adverse effect of ART protocols, some of them can minimize this risk.
»ART protocols must be adapted to vascular risk level of women.
»The ovarian hyper stimulation syndrome is the major risk factor for thrombosis in context of ART.
»Recent data regarding the long-term carcinological risk of ART treatments are reassuring, particularly in terms of breast cancer risk.
Keywords
Hormones
Ovarian hyperstimulation syndrome
Venous thrombosis Cancer
Tableau. Facteurs de risque de thrombose. ART
Facteurs de risque Thrombose veineuse Thrombose artérielle
Facteurs de risque liés à la femme
Âge > 35 ans Âge > 35 ans
Antécédent personnel de MTEV Antécédent personnel d’AVC ou d’IDM Chirurgie, plâtre, immobilisation Tabac
Grossesse ou prise de CHC ou prise d’estradiol
par voie orale Hypertension artérielle
Migraine avec aura
Long voyage, obésité, tabac, varices Consommation élevée d’alcool, drogues illicites
Thrombophilie biologique héréditaire Diabète, obésité, dyslipidémie Syndrome des antiphospholipides Syndrome des antiphospholipides Antécédent familial de MTEV au 1er degré
avant 50 ans Antécédent familial d’AVC ou d’IDM
au 1er degré avant 50 ans Facteurs de risque
liés à l’AMP SHO sévère SHO sévère
Prise de CHC ou d’estrogènes par voie orale en
prétraitement Prise de CHC ou d’estrogènes par voie orale en
prétraitement Facteurs de risque de SHO: IMC faible,
âge < 30 ans, estradiolémie élevée, SOPK, antécédent de SHO, AMH élevée, CFA élevé
Facteurs de risque de SHO : IMC faible, estradiolémie élevée, SOPK, antécédent de SHO, AMH élevée, CFA élevé D’après les recommandations de l’Agence de la biomédecine (2).
MTEV : maladie thromboembolique veineuse ; CHC : contraception hormonale combinée ; SHO : syndrome d’hyperstimulation ovarienne ; IMC : indice de masse corporelle ; SOPK : syndrome des ovaires polykystiques ; AMH : hormone anti-mullérienne ; CFA : compte des follicules antraux ; AVC : accident vasculaire cérébral ; IDM : infarctus du myocarde.
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Les risques de l’assistance médicale à la procréation
DOSSIER
Pharmacologie féminine
protocole adapté à chaque femme. La thrombose en AMP est multifactorielle. Les facteurs de risque thrombotique dans ce contexte sont essentiellement l’hyperestradiolémie induite par les traitements, la présence d’un SHO ou d’une grossesse, qui vont induire une hypercoagulabilité biologique, et les facteurs intrinsèques à la patiente.
Thrombose artérielle et AMP
Peu de données sont disponibles, et les cas rapportés probablement sous-estimés. L’incidence est faible chez la femme jeune mais source de handicap sévère dans 10 à 20 % des cas. Dans près de 80 % des cas, un SHO est associé (2).
Thrombose veineuse et AMP
L’incidence de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) en cours d’AMP dépend principalement des protocoles administrés, du SHO associé et de la présence d’une grossesse. En effet, dans une étude récente analysant un registre danois (5) sur plus de 75 000 cycles d’AMP, les auteurs n’ont pas observé d’augmentation de risque de MTEV après une procé- dure d’AMP en l’absence de grossesse par rapport à une population contrôle. Dans l’étude de cohorte suédoise (3), l’incidence de MTEV au cours d’une grossesse spontanée est maximale au 3e trimestre et en post-partum immédiat (5-6/10 000 accouche- ments). Au cours d’une grossesse obtenue par AMP, cette incidence sera maximale au 1er trimestre de la grossesse (16/10 000 accouchements). Globalement, l’incidence de MTEV est statistiquement plus impor- tante au cours d’une grossesse issue d’une AMP par rapport à une grossesse spontanée (6). Cette inci- dence est également plus importante au cours d’une grossesse multiple par rapport à une grossesse simple en AMP (7). A.T. Hansen et al. estiment un risque multiplié par 3 pour une grossesse simple obtenue par AMP et par 4,4 pour une grossesse multiple après AMP par rapport à une grossesse spontanée (7). Dans ces situations thrombotiques, un SHO est présent dans plus de 70 % des cas. Ces thromboses veineuses sont souvent de localisation inhabituelle avec des thromboses des veines jugulaires ou sous-clavières.
Le mécanisme de ces localisations est mal connu.
Ces dernières seraient attribuables au drainage des estrogènes contenus dans le liquide d’ascite par le canal thoracique, bien que cette hypothèse soit très largement discutée.
Comment limiter ce risque thrombotique ?
La prévention du SHO et l’identification des facteurs de risque de thrombose permettent de limiter ce risque thrombotique. Il est donc indis- pensable d’identifier, avant la procédure d’AMP, les femmes et les situations à risque pour adapter les protocoles de traitement (tableau, p. 59). Des recommandations de l’Agence de biomédecine ont été publiées en 2013, faisant une synthèse de cette problématique (2).
◆Identifier les facteurs de risque (tableau, p. 59) Facteurs de risque de thrombose liés à la femme La recherche d’antécédents personnels et fami- liaux de thrombose est indispensable et guidera notamment l’indication à la réalisation d’un bilan de thrombophilie. En présence d’un antécédent familial de thrombose veineuse chez un apparenté au 1er degré de moins de 50 ans, il est recommandé de rechercher une thrombophilie héréditaire avant de débuter un protocole d’AMP. La recherche d’un déficit en antithrombine, protéine C, protéine S, d’une mutation du facteur V de Leiden, d’une muta- tion G20210 A de la prothrombine (facteur II) sera ainsi effectuée. S’il s’agit d’un antécédent personnel de MTEV datant de moins de 5 ans, un bilan complé- mentaire de thrombophilie d’origine acquise avec recherche d’un syndrome des antiphospholipides sera réalisé.
Facteurs de risque de thrombose liés à l’AMP La recherche des facteurs de risque de SHO est fondamentale afin de proposer le protocole le moins à risque.
◆Adapter les protocoles d’AMP Programmation de la tentative de FIV
La CHC, qui peut être utilisée en AMP comme pré- traitement, majore le risque de thrombose veineuse et artérielle. En effet, la CHC multiplie le risque d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral ischémique par 2 et celui de MTEV par environ 3 à 5, quelle que soit la voie d’administra- tion de la CHC (8). L’une des alternatives consiste à utiliser du 17β-estradiol par voie transdermique.
En effet, cette voie semble moins délétère avec un très probable effet neutre sur le risque de MTEV et peut-être d’AVC ischémique au vu des données récentes concernant les femmes ménopausées (9).
En tout premier lieu, toujours et encore identi- fier les patientes à risque. Des stratégies ont été développées pour limiter le risque de SHO. Les protocoles antagonistes sont préconisés, avec une diminution du risque de SHO de l’ordre de 40 %.
Il est conseillé de débuter par des doses faibles de gonadotrophines et de déclencher l’ovulation par un agoniste de la GnRH. Chez les patientes souf- frant d’un SOPK, un traitement par metformine pourrait être associé (10). De plus, la congélation embryonnaire et le transfert différé, minimisant la durée d’hyper estradiolémie post stimulation, est à proposer chez ces femmes à risque.
◆Envisager une thromboprophylaxie ?
L’instauration d’un traitement anticoagulant préventif sera discutée en fonction du niveau de risque établi pour une patiente donnée (2).
Il tiendra compte de l’existence d’un antécé- dent personnel de MTEV et du type d’événement (importance du contexte hormonal déclen- chant de la MTEV), évaluant ainsi le risque de récidive de MTEV. Ce niveau de risque dépend aussi de l’existence d’une thrombophilie bio- logique et/ ou d’anté cédents familiaux de throm- boses au 1er degré. La thrombo prophylaxie sera initiée précocement si nécessaire et poursuivie 4 semaines en l’absence de grossesse et au moins 3 mois si la grossesse évolue. Une compression veineuse sera associée dans la plupart des cas.
En cas de SHO, le traitement anticoagulant est instauré de façon précoce.
AMP et risque à long terme : les risques carcinologiques
La relation entre FIV et risque de cancer a fait l’objet de publications depuis plus de 20 ans.
Le premier enfant conçu par FIV est né en 1979, le recul est donc faible pour analyser de façon précise les risques carcinologiques, compte tenu de la durée des phénomènes de carcinogenèse.
De plus, chez ces patientes à priori infertiles, les conséquences strictement attribuables au trai- tement sont difficiles à évaluer. En effet, l’infer- tilité constitue un facteur de risque classique de cancer du sein et de l’ovaire. Des données récentes permettent de mieux évaluer ces risques. Ce sont essentiellement les cancers gynécologiques qui ont été évalués (11).
Les premières études épidémiologiques suspec- taient un lien entre traitement inducteur de l’ovu- lation et cancer de l’ovaire. De plus, des études anatomopathologiques ont analysé des ovaires apparemment sains soumis à des protocoles de stimulation de l’ovulation : des anomalies de dysplasie ont été mises en évidence au niveau de certains de ces ovaires stimulés par rapport à une population témoin et à une population de patientes nullipares, mais sans possibilité de préjuger de l’évolution à long terme de ces ano- malies (12). Cependant, les différentes synthèses des études épidémiologiques les plus récentes sont relativement rassurantes (13, 14). Ainsi, une méta-analyse montre que la FIV n’est pas associée à une augmentation du risque de cancer de l’ovaire.
Actuellement, il n’est pas possible d’affirmer une relation causale entre la stimulation de l’ovulation pour FIV et le cancer de l’ovaire, mais le débat reste ouvert (14).
Cancer du sein et AMP
Le cancer du sein est un cancer hormonodépendant et constitue le premier cancer chez la femme. La question de savoir si les protocoles d’AMP augmen- tent ce risque est donc capital ; si les premières publications montraient des résultats discordants, probablement par manque de recul (la carcino- génèse mammaire étant un processus très long avant son émergence clinique), les résultats d’une étude récente, analysant les données de plus de 25 000 femmes hollandaises ayant bénéficié de plusieurs cycles de FIV entre 1980 et 1995, sont très rassurants (15). En effet, le risque de cancer du sein des femmes ayant bénéficié de FIV n’est pas significativement différent de celui de la population générale (RR = 1,01 ; IC95 : 0,86-1,19).
Cancer de l’endomètre et AMP
Le cancer de l’endomètre est dans la plupart des cas un cancer hormonodépendant. Les taux élevés d’œstro gènes circulants induits par les traitements de la FIV peuvent représenter un facteur de risque théorique par induction d’une hyperplasie de l’endo- mètre. Là aussi, les résultats des études sont discor- dants. La méta-analyse la plus récente traitant ce sujet, parue en 2013 et incluant 5 études, ne montre
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Les risques de l’assistance médicale à la procréation
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Pharmacologie féminine
pas de relation significative entre le risque de cancer de l’endomètre et les protocoles de FIV (14).
Conclusion
Le risque de MTEV associé aux techniques d’AMP est largement documenté. Il dépend à la fois des caractéristiques des femmes et des différents proto- coles utilisés. La connaissance des différents facteurs de risque permet à la fois d’adapter les protocoles
d’AMP à employer et d’effectuer une prévention efficace chez les femmes à haut risque vasculaire.
D’un point de vue carcinologique, les données épidémio logiques les plus récentes sont rassu- rantes. Globalement, il n’existe pas d’augmentation du risque de cancers du sein, de l’ovaire, de l’endo- mètre associée aux différents protocoles d’AMP. Mais la littérature est encore insuffisante pour pouvoir conclure de façon formelle à l’absence de tout lien carcinologique, notamment ovarien, associé aux
différents protocoles d’AMP. ■
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Références bibliographiques
J. Hugon-Rodin déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.
Les autres auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.
