376 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVII - n° 6 - juin 2018
DOSSIER
Actualités sur la cancérologie digestive vues par la FFCD
N. Williet
J.M. Phelip
Le diagnostic précoce du cancer du pancréas est-il possible ?
Early diagnosis of pancreatic cancer, is it possible?
N. Williet*, **, J.M. Phelip*, **
* Département d’hépatogastro
entérologie, hôpital universitaire de SaintÉtienne.
** Laboratoire HESPER (Health Ser
vices and Performance Research), EA 7425, Lyon ; université de Saint
Étienne.
T
oute introduction sur le cancer du pancréas souligne la gravité de cette maladie et l’aug- mentation inquiétante de sa mortalité et de son incidence. Mais c’est oublier que ce cancer peut se guérir, à condition qu’il soit détecté très tôt : des taux de survie globale à 10 ans supérieurs à 90 % ont été rapportés encore récemment dans une série japonaise multicentrique regroupant des patients ayant un adénocarcinome pancréatique de moins de 10 mm ou des lésions de dysplasie de haut grade (1).Mais cette étude souligne aussi la rareté de cette situation, puisque seuls 0,7 à 3 % de l’ensemble des patients atteints de ce cancer étaient concernés dans les 17 centres impliqués.
Pourtant, si l’on en croit les données de modèles mathé- matiques basés sur la génomique, la carcinogenèse du cancer du pancréas nécessiterait plus de 10 ans pour passer d’un ensemble de cellules en dysplasie de bas grade, les PanIN1 (pancreatic intraNeoplasia), à un carcinome invasif (2), et pas moins de 5 ans pour les PanIN3 (dysplasie de haut grade). Or, le consortium international publié en 2013 (3) stipule que l’objectif d’un dépistage, si celui-ci est mené, est de détecter les carcinomes invasifs de moins de 20 mm (T1) sans atteinte ganglionnaire (N0) ; par ailleurs, seules les PanIN3 sont reconnues comme lésions précancéreuses éligibles à une résection préventive. En effet, l’évolu- tion naturelle des PanIN1 et PanIN2 reste incertaine, puisque ce type de lésion histologique a été rapporté sur 20 % de pancréas “sains” et dans 40 % de cas de pancréatite chronique, sans évolution péjorative selon les quelques données que nous disposons.
Limites des campagnes de dépistage des familles à haut risque
Dans le thésaurus national (4) et dans le consor- tium international (3), les personnes qui nécessitent un dépistage du cancer du pancréas sont issues de
familles à très haut risque, définies par l’existence d’au moins 2 cas, dont 1 apparenté au premier degré.
Les autres personnes concernées sont celles atteintes du syndrome de Peutz-Jegher, quels que soient leurs antécédents familiaux, ou porteuses d’une mutation de CDKN2A ou de BRCA2 ou d’une mutation sur un gène de réparation des mésappariements de l’ADN (syndrome de Lynch) avec un cas de cancer du pancréas apparenté au premier degré. Dans les principales séries publiées dans le monde, le dépistage repose sur la réali- sation annuelle d’une IRM ou d’une échoendoscopie (3).
L’IRM a l’avantage de ne pas être invasive, mais est trop coûteuse pour être généralisée ; par ailleurs, elle souffre d’un manque de sensibilité pour les lésions de moins de 10 mm et pour les PanIN. L’échoendoscopie détient à ce jour la meilleure résolution spatiale, mais reste semi-invasive et manque de spécificité pour les lésions détectées. En effet, il est impossible de distin- guer une PanIN2, dont le potentiel évolutif est faible, d’une PanIN3. Ainsi, dans ces cohortes, 1 à 4 % des lésions à “faible risque” ont été réséquées, tandis que deux tiers des adénocarcinomes détectés l’ont été à un stade non résécable ou avec atteinte ganglionnaire sur la pièce opératoire (3). En revanche, sauf cas particulier, tous les patients opérés d’un adénocarcinome de moins de 20 mm (T1) étaient vivants à la date de dernière nouvelle (3). Un bénéfice individuel est donc très probable, mais fait toujours l’objet de débats. Globa- lement, on manque encore de recul concernant cette stratégie de dépistage (en moyenne : 5 ans de suivi dans les séries). Il est donc probable qu’il faille développer, chez ces patients mais d’autant plus chez les autres, des biomarqueurs “simples” permettant de sélectionner les individus les plus susceptibles d’être porteurs d’une PanIN3 ou d’un cancer infracenti métrique.
Prérequis d’un biomarqueur idéal
Même si l’on s’inquiète à juste titre de la morta- lité croissante, ces dernières années, du cancer du pancréas, son incidence, elle-même en augmentation,
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Figure. Sensibilité et spécificité d’un test diagnostique en population générale.
100 80 60 40 20
0
100 80 60 40 20 0
Sensibilité : 96,2 % Spécificité : 96,7 % Précision diagnostique : 0,97
VPP : 0,23
VPN : 100 %
Environ 8 cas pour 100 000
Spécificité (%)
Sensibilité (%)
AUC : IC96,5 : 94,4-98,6 n = 1 000 000
VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive.
Faux-positifs : 99,8 % (≠ 100 %)
Résumé
reste assez faible dans la population générale : elle représente environ 8 cas pour 100 000 habitants par an en France (5). Cette donnée est très importante, car elle impose au biomarqueur potentiel d’avoir indiscutablement une spécificité de 100 %. En effet, si l’on prend un million de personnes chez qui l’on effectuerait un test diagnostique, avec une sensibi- lité de 96,2 % et une spécificité de 96,7 %, le taux de faux-positifs (nombre de faux-positifs/nombre total de positifs) serait de 99,8 % [soit 32 997/
(77 + 32 997)] (figure). Il serait alors proposé à ces très nombreux patients “faussement positifs” des imageries rapprochées (IRM, échoendoscopie) à la recherche du cancer. Les conséquences en termes de coûts, de risque potentiel (perforation, résection pour tumeur à faible risque, complications liées à la chirurgie) et de psychologie (anxiété induite) ne sont pas acceptables pour autant de personnes qui seraient finalement indemnes de cancer.
Développement et évaluation de biomarqueurs
La littérature abonde sur les résultats de biomar- queurs potentiels (6), de nature variée (protéine, cellules tumorales circulantes, ADN circulant,
microARN circulant), allant jusqu’à la recherche d’une “signature” tumorale (combinaison de ces biomarqueurs, protéasome) parfois très complexe (métabolomique, exosome). Cependant, aucun ne permet d’obtenir une spécificité de 100 %. Surtout, le niveau de preuve et la qualité de la littérature sur ce sujet sont assez faibles, puisque ces biomarqueurs sont souvent évalués dans des études cas-témoins, sur des cas avérés de cancer du pancréas (donc de stade avancé), avec très souvent des populations témoins non ciblées. Pire encore, pour certains de ces biomarqueurs, comme les cellules tumorales circulantes, la sensibilité est trop faible. L’intérêt pronostique plutôt que diagnostique (précoce) de ces biomarqueurs est d’ailleurs souvent mis en exergue.
L’exception reste peut-être l’étude sur les exosomes, parue dans Nature en 2015, qui montre, aussi bien in vitro qu’in vivo, sur une cohorte cas-témoins, que les exosomes contenant le glypican 1 sont à la fois sensibles (100 %) et spécifiques (100 %) pour la détection des cellules tumorales du pancréas (7).
Ces performances sont confirmées dans une cohorte interne et retrouvées au stade PanIN sur un modèle animal de souris génétiquement modifiées, capables de développer des PanIN et un carcinome invasif pancréatique en quelques mois (7). La limite est que ce biomarqueur n’est pas utilisable en pratique Le développement de stratégie de dépistage du cancer du pancréas paraît nécessaire. Le bénéfice-risque des imageries coûteuses et semi-invasives (IRM, échoendoscopie) dans les formes familiales ou génétiques de ce cancer reste néanmoins débattu. Le développement d’un biomarqueur capable d’identifier par un test simple les patients atteints de ce cancer avant imagerie paraît donc nécessaire. Mais ce marqueur n’existe pas aujourd’hui car il doit obligatoirement avoir une spécificité de 100 %. Bien qu’abondante, la littérature reste globalement de faible qualité même en ce qui concerne l’étude du protéosome, de l’ADN, des microARN, des cellules tumorales circulantes, et de la métabolomique. D’autres procédés obtiennent des résultats encourageants (détection de l’exosome exprimant le Glypican-1, et l’imagerie moléculaire) mais restent inaccessibles en pratique courante. La solution est peut-être dans l’évaluation de biomarqueurs simples dont la valeur ne serait pas corrélée à la masse tumorale mais liée à des épiphénomènes du cancer (diabète, thrombose) qui parfois précèdent son diagnostic plus d’un an avant.
Mots-clés
Dépistage
Diagnostic précoce Cancer du pancréas Biomarqueur
Summary
The development of scree- ning strategy for pancreatic cancer appears necessary.
The benefic/risk ratio of costly and semi-invasive imagings (RMI, ultrasound endoscopy) for very high-risk patients is still debatted. Development of a biomarker able to iden- tify patients with this cancer appears necessary. But this biomarker has still not existed because its specificity must be 100%. Although abundant, data from litterature remain of low-quality, even regarding studies about proteosome, circulating DNA, miRNA, tumor cells, and metabolomic. Others fileds of Research are encou- raging such as the detection of Glypican1-binded tumor exosome and metabolic imaging but they are still not applicable in clinical practice.
One of solution could be the assessment of biomarker that are not correlated to tumor volume but rather related to tumor epiphenomenon such as diabetes or thrombosis that could sometimes preceed diagnosis of cancer by more than one year. Identification of a target population is also necessary in a screening strategy for pancreatic cancer.
Keywords
Screening Early diagnosis Pancreatic cancer Biomarker
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vues par la FFCD Le diagnostic précoce du cancer du pancréas est-il possible ?
courante et représente un coût qui devrait là aussi poser la question de la population cible. Néanmoins, il s’agit aujourd’hui du seul biomarqueur validant un concept et qui pourrait donc faire l’objet d’une étude interventionnelle qui, en cas de test positif, amènerait les patients concernés à faire des examens d’imagerie de référence (IRM, échoendoscopie) pour confirmer et, surtout, localiser la tumeur.
Populations à cibler
Comme nous l’avons démontré plus haut, il est impératif de cibler la population dans toute stratégie de dépistage, et ce d’autant plus dans le cancer du pancréas. Il faut donc considérer les risques cumulés de survenue du cancer du pancréas dans ces popu- lations. Dans les cas de cancer du pancréas familiaux ou de syndrome génétique prédisposant au cancer, ce risque peut être supérieur à 35 % au-delà de 65 ans. La pancréatite chronique, bien que retrouvée chez seulement 5 % des patients atteints d’un cancer du pancréas, multiplie le risque de survenue par 20, ce qui correspond à un risque cumulé estimé à près de 2 % au cours du suivi (8). L’âge est également important, puisque l’on sait qu’un cancer du pancréas ne survient qu’exceptionnellement avant 40 ans, tandis que son incidence augmente exponentielle- ment à partir de 50 ans. L’age moyen au diagnostic est de 72 ans alors que le risque cumulé pour la population générale de cet âge est de 0,07 %.
D’autres événements, souvent rapportés au diagnostic du cancer, comme la survenue d’un diabète ou d’une thrombose, pourraient constituer un critère de ciblage.
Développement d’un dépistage de “masse” basé
sur un biomarqueur sanguin utilisable en pratique courante : expérience du CHU
de Saint-Étienne
Au CHU de Saint-Étienne, nous nous intéressons justement à la population des “nouveaux diabé- tiques” de plus de 50 ans, définie par un diabète datant de moins de 3 ans. En effet, le risque de cancer du pancréas sous-jacent est de 0,5 % (jusqu’à 0,7 % chez les plus de 70 ans). Le diabète est fortement impliqué dans ce cancer et est retrouvé chez environ
la moitié des patients, voire chez 80 % d’entre eux si l’on prend en compte les états d’intolérance au glucose. Il faut distinguer le diabète de type II, lié à l’insulinorésistance, du diabète symptomatique du cancer, induit par des mécanismes encore mal connus (sans insulinorésistance). Celui-ci représenterait la moitié des patients atteints d’un cancer du pancréas diabétiques. Ce symptôme lié au cancer peut survenir très tôt jusqu’à 2 à 3 ans avant le diagnostic du cancer (9). L’idée est donc de valider un biomar- queur non pas corrélé à la masse tumorale, mais lié aux mécanismes d’un épiphénomène du cancer que serait la survenue d’un diabète sans insulino- résistance. L’adiponectine, une protéine sécrétée par les adipocytes, est fortement impliquée dans la régu- lation glucidique. En cas d’insulinorésistance, son taux sanguin est fortement abaissé (10). Par ailleurs, cette protéine peut via ses récepteurs membranaires (R1, R2) activer ou inhiber certaines voies de signa- lisation de la carcinogenèse (voies des MAP kinase, PIK3, caspases, STAT3, etc.) à différents niveaux, avec comme conséquence principale d’inhiber la proli- fération, et la différenciation cellulaire. Son action indirecte sur l’angiogenèse est ambivalente (11).
C’est ce qui explique que, dans la grande majorité des cancers, les taux d’adiponectine sanguins sont abaissés. À l’inverse, dans les rares études cas-té- moins réalisées sur le cancer du pancréas, ce taux est le plus souvent augmenté par rapport à la population témoin, (jusqu’à 87 % de spécificité pour un seuil d’adiponectine plasmatique > 10 µg/ L, avec une sensibilité de 75 %) [12]. Cependant, ces études ne précisent qu’exceptionnellement si les patients sont diabétiques, et encore moins depuis quand. L’objectif de notre étude, en cours d’inclusion, est donc de démontrer qu’un taux sanguin élevé d’adiponectine chez un nouveau diabétique est associé au cancer du pancréas dans 100 % des cas.
Autre voie de recherche
L’imagerie moléculaire faisant appel à des nano- technologies capables d’aller s’infiltrer spécifique- ment dans la cellule tumorale et, seulement après, d’émettre une fluorescence pouvant être détectée par lumière infrarouge est assez prometteuse. Pour l’instant, les études sont essentiellement menées chez la souris et montrent des résultats impression- nants, même au stade PanIN (13). Cependant, la technique est actuellement très invasive (cœlio- scopie pour application, en regard de la zone ou de l’organe étudié, d’une sonde détectant la lumière
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infrarouge). Les modèles murins permettant d’évaluer les PanIN sont également imparfaits, et l’efficacité chez l’homme atteint d’une véritable tumeur primitive entourée de son stroma fibreux reste à démontrer. Mais cette nouvelle imagerie pourra peut-être s’incorporer dans une stratégie de dépistage en cas de positivité d’un biomarqueur spécifique à 100 % sans localisation évidente de la tumeur par les procédés d’imagerie conventionnel (IRM, échoendoscopie).
Conclusion
Le cancer du pancréas peut être guéri s’il est détecté et opéré très tôt (≤ 10 mm ; PanIN3). Même s’il reste contesté, le dépistage par imagerie annuelle (IRM et échoendoscopie) est à proposer aux patients à
très haut risque (syndrome génétique identifié ou cas familiaux de cancer du pancréas) même si son niveau de preuve est faible (avis d’expert). Dans tous les cas, une stratégie de dépistage ne peut se concevoir que devant un risque élevé (pancréa- tite chronique, nouveau diabétique, etc.), et doit faire appel en premier lieu à un biomarqueur ayant nécessairement une spécificité diagnostique ou prédictive de 100 %. Dans le cas contraire, l’impact en termes de coûts, de risque iatrogène et d’anxiété induite par les examens n’est pas acceptable au vu du taux très élevé de faux-positifs. À ce jour, aucun biomarqueur accessible en pratique clinique ne répond à cette exigence. L’imagerie moléculaire n’est qu’au début de son développement, mais pour- rait se révéler très intéressante dans le dépistage de très petites tumeurs en complément de l’imagerie
conventionnelle. ■
N. Williet déclare avoir des liens d’intérêts avec Sanofi, Shire.
J.M. Phelip déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Merck, Bayer, Amgen, Sanofi, Servier, Novartis, MSD.
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Références bibliographiques
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