LE SYSTEME DU COMPLEMENT

LE SYSTEME DU COMPLEMENT

Jules Bordet  (1870-1961) BUCHNER

Alexine

2 facteurs sériques lyse GR ou bactéries→

Thermostable

Après immunisation Thermolabile

Alexine « défendre » Complément Anticorps

Complément : - ensemble de facteurs activés séquentiellement - agit en complément des Ac pour la lyse des bactéries

C yt o ki ne s complément

CPA

Immunité adaptativeImmunité naturelle

Immunité humorale Immunité cellulaire

Pr. Hassan FELLAH. Lab. d’Immunologie. FMPC

1

-

solubles membranaires

- Le système du complément est un des effecteurs majeurs de la réponse immunitaire (immunité humorale…)

- 30 protéines - 4-5% protéines

sériques) interaction Entre elles

Avec membr.

biologique Activation

en cascade Conséquences biologiques:

Protéines Régulatrices

+ _

– lyse des agents pathogènes – réaction inflammatoire

– phagocytose des microorganismes – neutralisation des virus

– élimination des complexes Ag-Ac

-Activation comprend:

- 3 unités d’activation: VC,VA,VMBL - 1 unité effectrice commune: MAC

Substances activatrices

VC MBL

VA

MAC C3

Unité effectrice

commune

2- Nomenclature

1) Voie classique

les composants de la voie classique sont désignés par des chiffres

* C1, C2, C3, ……….C9

* C1 (C1q, C1r et C1s) 2) Voie alterne :

les composants = Lettres

Properdine = P (glycoprotéine thermostable)

Facteur B = B (C3 proactivateur, glycop. Thermolabile) Facteur D = D (seul facteur actif du complément )

3) Voie de la MBL :

les composants =

en termes

Mannose Binding lectine = MBL

MBL Associated Serine-Protease = MASP

3-Les protéines de controle

a) les inhibiteurs

C1q INA = inactivateur de C1q

C1-INH = inhibiteur de la C1 estérase C3c

C3b-INA = C3b C3d

C6 INA = inactivateur de la C6

IA = inhibiteur des anaphylatoxines

 1H-globuline = facteur H = compétition avec B C4-bp = C4 binding protein

b) les protéines régulatrices

* un composant activé chiffre +Barre C1 C1 (= C1 estérase)

* un fragment clivé chiffre + lettre

C3a fragment de petite taille C3b fragment de grande taille

C3

* un composant inactivé chiffre + lettre+ i C3b C3bi

* Exception C2: C2a

et C2b

4- SYNTHESE ET METABOLISME DU COMPLEMENT

1- Synthèse et répartition

- Hépatique +++ : 95% (C3, C6, C9, B, inhib de C1 estérase) -Extra-hépatique: lympho, mono, macrophage (C1q,C2,C4,B), cellules épithéliales (thymus, gasto-intestinale…) (C1r,C1s)…

- Répartition: sérum +++, liquides biologiques.

2-Métabolisme.

- demi-vie courte: 24h en moyenne

- Synthèse augmente si : inflammation

- Dégradation augmente si: complexe Ag-Ac, tissu lésé par Ac.

5- LES VOIES D’ACTIVATION DU COMPLEMENT 5- 1) Nature des substances activatrices

5-1-1) la voie classique

* Ag-Ac (IgM, IgG1-2-3)

* Ig agrégées

* Thrombine

* Plasmine

*

5-1-2) la voie alterne

* Ig agrégées (IgG1-4,IgA,IgE)

* polysaccharides

* lipopolysaccharides bacté.

* levures (candida albicans)

• Parasites

• C3bBb (Convertase initiale)

* Surfaces des pathogènes

5-1-3) la voie de la MBL

* glycoprotéines de surface

* levures

surfaces des pathogènes non encapsulées

Voie classique

surface du pathogène surface du

pathogène surface du

pathogène Complexe C1:

C1q, C1r, C1s C4, C2

Complexe MBL:

MBL,MASP1,MASP2 C4, C2

DB C3P

C3 convertase C3aC4a

C5a C3b

-Peptides médiateurs de l’inflammation.

-Recrutement de phag

Liaison

au récepteur du C sur les phagocytes

Composants terminaux du C:

C5b,C6, C7, C8, C9.

Complexe d’Attaque membranaire:

lyse du pathogène

L’activation de la voie classique fait intervenir

successivement les 9 composants du complément qui se regroupent en 3 sous unités :

4 - 2) Déroulement de l’activation de la voie classique

C1 (C1q, C1r, C1s) = unité de reconnaissance C4,C2,C3 = unité d’activation

C5-C9 = MAC = unité d’attaque de la

membrane cellulaire

Composants de la voie Classique

Le C1 : - complexe macromoléculaire de 740 kD - Associe C1q,C1r et C1s. (Ca²⁺+++)

C1r et C1s : ce sont deux protéases à sérine

Activation C1

Couche membranaire Protéines de membrane =Ag

IgG CH2

C1

C1s C1r

C1q

FIXATION DE C1qrs

Couche membranaire Protéines de membrane =Ag

IgG CH2

C1

C1s C1r

C1q C1-estérase

Ag-Ac CH2

C1q C1r C1s

C1

C4 C2

C4b C2a C2b

C4a C3

C3b

C4b C2a C3a

C5 C5b C5a

C5bC7 C9 C6

C9 C9 C9 C8 C9 C9 Site II

Site III

MAC

Membrane cellulaire

Etapes importantes Phase liquide

Activation C1 (C1-estérase) Formation de C3

convertase ( C4b C2a )

Formation de C5 convertase ( C4b C2a C3b )

Formation du complexe ( C56789 )

An pa hy al ot xi ne s Site I

C1q INA C1 IH

C4- bp

C3b INA

C6 INA

Ca

C1r C1s

C1q ^C

4 C4a

b

Formation de la C3 convertase classique

Couche membranaire Protéines de membrane =Ag

CH2 de IgG

Formation de la C3 convertase ( suite)

C4b Mg⁺⁺

C4a

Ca

C1r C1s

C1q

C2

a

C2 a

C4b2a = C3 convertase

Couche membranaire

Formation de la C5-convertase classique

C4b Mg⁺⁺

C4a

Ca

C1r C1s

C1q

C2b

C2 a

C3

C3a

b

C4b2a3b = C5 convertase; elle permet formation du MAC

Couche membranaire

Activation de la C5 convertase (VC, VMBL)

C3b C4b C2 a

C5 b C5a

Assemblage et formation du complexe lytique “MAC”

C5 b C6

C7

Membrane cellulaire

Formation d’un complexe tri moléculaire

Insertion du complexe lytique dans la membrane

C5 b C6

C7 C9

C9 C 9 C9

C9 C9 C

9 C9 C 9

MAC

Le MAC forme un tunnel transmembranaire hydrophile qui provoque la lyse osmotique de la cellule activée par le C.

• 1ère voie du complément à agir = immunité innée

* C3b = veilleuse, toujours en circulation dans le plasma, car

protéolyse limitée de C3 par plasmine, thrombine…

* Si C3b + Ag = clivage (Ag=surfaces activatrices = endotoxines bact.)

* ou C3b +

B

D

4 - 3) Déroulement de l’activation de la voie alterne

B

D

Convertase

Ba

faible Convertase

puissante

C3a

Plasmine,Thromb

C3 C3b C3bB C3bBb

H

C3bH

C3

C3b

+B

C3b

+H

surface du soi surface activatrice

C3b

+B

C3bBb C3bi

+H

i i

D

Ba

+H

C3a

Subst activatrices ou

conver.initiale = C3bBb

4 - 3) Déroulement de l’activation de la voie alterne (suite)

C3

C3b

C3a C3bB

H C3bH

B C3bBb

D

Ba

C3bBbP

P

C3PA

C3 Convertase Amplificatrice

Puissante demi-vie=5mn

C3 Convertase amplificatrice

stable demi-vie=30mn

C5 convertase MAC

Sérine estérase

Inactivation de C3bi

properdine

Convertase faible

C4b

C3-convertase de la VC

C3b

B

C3-convertase de la VA

C4 MBL

C4b C4a

C4b C2

C2b

C2a

C2a MASP1

MASP2

Groupement sucré ex:

N-acétylglucosamine et la mannose

C3b

C4b2a3b = C5 convertase; elle permet formation du MAC

C3a

4-4) Déroulement de l’activation de la voie de la MBL

Surface de microorganisme

1) Lyse cellulaire

- Le Complément = lyse osmotique des cell par action du MAC.

- Seule action du C où il y a absence de liaison à un récepteur.

-Toutes les catégories de cellules peuvent être atteintes:

hématies, plaquettes, cellules tissulaires,

microorganismes (bactéries, virus enveloppés)…

- Résistance à la lyse par le MAC pour:

Certaines cellules tumorales

Certaines bactéries: en absence de lysozyme (cofacteur).

5) ACTIVITES BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT

Membrane celluaire

C6

C5b

C6

8

CD59

C9

C9 C9

C9

CD59 se lie à C8 dans le complexe C5b-8 et bloque la fixation de C9 et la formation du CAM HRF

Facteur de Restriction Homologue

2) Réponse inflammatoire

a-action des anaphylatoxines

Anaphylatoxines = produits issus de C3, C4 ou C5.

 Se fixent sur récepteurs spécifiques cellulaires.

Activité de C5a > C3a > C4a.

C3a, C4a, C5a

b- Opsonisation de l’antigène bactérien

C3b= opsonine

CR1= récepteur du C

Complexe immuns

circulants Fixation de C3b

aux CIC CIC-C3b se lie

à CR1 de GR

phagocytose des CIC par macrophages

Transport vers foie et rate Activation du C

Solubilisation des CIC CR3

protéolyse

CR1

8- VARIATIONS PHYSIO-PATHOLOGIQUES

8-1- VARIATIONS PHYSIOLOGIQUES * Avec l’âge :

- Adulte, Taux = 3 g/l, (5% protéines plasmatiques).

- Naissance, Taux = ½ Taux adulte - 2 à 14 ans, Taux de C > Taux adulte

- Fin grossesse, augmente Taux C total et des fractions de C

8-2- VARIATIONS PATHOLOGIQUES 1- Hypercomplémentémie

-processus inflammatoires (tumeurs, maladies rhumatismales) et infectieux.

- C total et C3, C4.

- = signe non spécifique d’inflammation

peu d'intérêt en pathologie.

2- Hypocomplémentémie

- défaut de synthèse (déficit héréditaire) - activation anormale du C,

- catabolisme exagéré

Les déficits héréditaires

Déficit en C1 INH

Oedème Angioneurotique Héréditaire (OAH) (1 cas/150 000).

- Autosomique dominante.

- Crises d'oedèmes localisés: peau, tractus gastro-intestinal, tractus respiratoire asphyxie.

- Traitement = Androgènes - C1inh , C4 et C2 ↓ ↓

  autres composants ┴.

C1Inh

Action de C1inh

C1r C1s

C1q

C1r C1s

Cplt = Ensemble de protéines susceptibles de s’activer en

cascade par: VA et VMBL (immunité non spécifique) ou la VC (en présence d’Ac).

- activation est régulée par des protéines de contrôle

CONCLUSION

Conséquences biologiques importantes, - lyse des microorganismes (MAC)

- réaction inflammatoire (C3a, C5a, C4a)

- opsonisation des microorganismes (C4b, C3b, C3bi, CR1,CR3) - solubilisation des complexes immuns (C3b, CR1)

- reconnaissance pré-immune des agents pathogènes

Observation de déficits congénitaux en composants du C ou en inhibiteurs→meilleure connaissance du rôle biologique de ces composants.

En ce qui concerne le système du complément :

a) la synthèse de ses composants est réalisée dans le foie b) c’est un système spécifique à la molécule d’antigène

c) c’est un ensemble de globulines circulantes normalement à l’état inactif

d) sa dégradation est accélérée en présence des complexes Ag-Ac circulants

Le fragment C3b du complément :

a) possède des récepteurs sur les macrophages b) se fixe sur le TcR des lymphocytes T

c) est un produit des 3 voies d’activation du complément

d) intervient dans l’opsonisation des bactéries par les macrophages