Les bisphosphonates en dehors de l’ostéoporose

Au cours de ces dernières années, les bisphosphonates se sont imposés comme la classe thérapeutique de référence dans l’ostéoporose grâce à leur puissante action inhibitrice de la résorption ostéoclastique. Outre cette indication, leur utilisation s’est largement développée dans d’autres pathologies où existe une hyper résorption osseuse.

Les bisphosphonates : structure et mode d’action

Les bisphosphonates sont des analogues structuraux du pyrophosphate inorganique qui inhibe l’agrégation et la

dissolution des cristaux de phosphate de calcium in vitro et permet in vivo de prévenir la calcification des parties molles [1].

Le remplacement d’un atome d’oxygène (P-O-P) par un atome de carbone (P-C-P) confère aux bisphosphonates une résistance à l’hydrolyse et une stabilité in vivo. La liaison d’un atome de carbone à deux atomes de phosphate a donné à ces composés leur nom de bisphosphonates (figure1). On en distingue trois générations : la première comprend l’étidronate (1)

(1-hydroxyéthylidène bisphosphonate) ; la seconde, le clordronate (2) (dichlorométylène bisphosphonates) et les amino bisphosphonates dont le pamidronate (3) (3- amino-

Les bisphosphonates en dehors de l’ostéoporose

Bisphosphonates use out of osteoporosis

Rim Akrout, Héla Fourati, Imène Hachicha, Mariem Ezzeddine, Sofiène Baklouti

Service de Rhumatologie, CHU Hédi Chaker, Sfax - Tunisie

Rev Mar Rhum 2012; 20: 26-31

résumé

Les bisphosphonates, découverts depuis plus d’un siècle, ont prouvé leur efficacité dans le traitement de l’ostéoporose. Mais actuellement, plusieurs études montrent qu’ils peuvent être également utilisés pour traiter de nombreuses affections bénignes ou malignes caractérisées par un remodelage osseux accéléré comme la maladie de Paget, les ostéolyses malignes, la dysplasie des os, l’ostéogenèse imparfaite, l’algodystrophie et les rhumatismes inflammatoires chroniques. Le principal effet biologique des bisphosphonates consiste en une inhibition puissante de la résorption ostéoclastique.

Toutefois de nombreuses observations cliniques et expérimentales montrent que les bisphosphonates ont des effets extra osseux. Ils exercent un effet immunomodulateur sur les cellules immunitaires influençant ainsi la production de cytokines anti et proinflammtoires et modifiant l’expression des molécules qui participent aux phénomènes immunitaires et à la réponse anti-inflammatoire. Ils peuvent également agir sur les cellules tumorales en induisant leurs apoptose inhibant ainsi leur prolifération et leur adhésion au tissu osseux minéralisé ce qui empêche la formation de métastases osseuses. Toutes ces données concernant les effets osseux et extra osseux des bisphosphonates laissent penser que leurs indications cliniques pourraient s’étendre prochainement.

mots clés :

abstract

Bisphosphonates are drugs which have been used for a pair of decades in clinical practice for the treatment of bone diseases characterized by an increase of bone remodeling processes and in postmenopausal and glucocorticoid-induced osteoporosis. Recently, they have been increasingly used in the treatment of several bone diseases such as Paget’s disease of bone, malignant osteolysis and hypercalcaemia during multiple myeloma and bone metastatic carcinomas, fibrous dysplasia of bone, osteogenesis imperfecta, algoneurodystrophy and chronic joint inflammatory diseases. Besides decreasing bone remodeling in these pathological conditions, bisphosphonates also have many extra- skeletal effects: anti-inflammatory, anti-arthritic and

‘‘immuno-modulating’’ effects. They can influence the production of pro- and anti-inflammatory cytokines and change the molecular expression involved in the immune processes and anti-inflammatory response.

These bisphosphonates could inhibit one or more steps of bone metastatic formation especially the proliferation of tumor cells and their adhesion to bone mineralized tissue. The results of clinical studies on bisphosphonates in chronic joint inflammatory diseases show encouraging results both in controlling inflammation and in the progression of joint and bone damage, suggesting a wider use for these therapeutic agents in clinical practice.

Key words :

1-hydroxy propylidène bisphosphonate) et l’alendronate (4) (4-amino-1-hydroxypropylidéne bisphosphonate) ; la troisième, l’ibandronate (5) (1-hydroxy-3-[méthyl pen-thylamine] propylidène bisphosphonate) et les bisphosphonates à groupement cyclique : le tiludronate (6) ([4-chlorophénylthio]méthylène bisphosphonate) ou le risèdronate (7) (1-hydroxy-2-[3-pyridinyl]éthylène bisphosphonate) [2]. L’absorption digestive des bisphosphonates est faible (1- 10 %). L’administration par voie intraveineuse offre une meilleure biodisponibilité. Les troubles gastro-intestinaux à type de nausées, épigastralgies, diarrhées sont les complications les plus fréquentes en cas d’administration orale. De rares cas d’oesophagites et d’hémorragie digestive ont été rapportés.

En cas de perfusion intraveineuse rapide, on peut observer des hypocalcémies sévères et une insuffisance rénale. Une fièvre et une lymphopénie transitoires ont été plus fréquemment décrites sous amino-bisphosphonates. Les bisphosphonates possèdent une forte affinité pour la matrice osseuse minéralisée et les différentes études ont montré que ces molécules inhibent fortement la résorption osseuse sans effet défavorable sur la formation osseuse, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l’os, du moins pour les bisphosphonates de dernière génération. Ils agissent principalement sur les ostéoclastes. Ils diminuent leur nombre, inhibent leur activité et activent leur apoptose. A cela s’ajoute une diminution de la sécrétion par les ostéoblastes de cytokines stimulant la résorption ostéoclastique [3]. Ces actions font des bisphosphonates un traitement de choix de nombreuses affections caractérisées par une résorption accrue comme l’ostéoporose, la maladie de paget, l’ostéolyse maligne, la dysplasie fibreuse des os, l’ostéogenèse imparfaite et l’algodystrophie. En plus de leur capacité à diminuer le remodelage osseux dans diverses pathologies, les bisphosphonates semblent capables de réguler les phénomènes inflammatoires ce qui explique leur effet favorable sur l’évolution de certains rhumatismes inflammatoires chroniques.

bisphosphonates et maLadie de paget

Les bisphosphonates occupent une place considérable dans le traitement de la maladie de paget. Quatre bisphosphonates ont l’indication maladie osseuse de paget en France. Il s’agit de l’étidronate, tiludronate, pamidronate et risèdronate. Récemment, l’acide zolédronique a eu l’indication maladie de paget. Il est administré à la dose de 5 mg en perfusion intra veineuse unique et permet une rémission prolongée pouvant dépasser 18 mois [4]. D’autres produits sont en développement tels le néridronate, l’olpadronate et l’ibandronate. A l’exception de l’étidronate d’efficacité limitée, les autres bisphosphonates (tiludronate, pamidronate et risèdronate) ont totalement supplanté la calcitonine (tableau 1). Tout patient se plaignant de douleur osseuse ou articulaire d’origine pagétique et tout patient asymptomatique ayant une lésion susceptible de se compliquer doit recevoir un bisphosphonate. Les localisations à risque de complications sont : la base du crâne (complications neurosensorielles), les os longs (fracture ou incurvation) et les os péri articulaires (arthrose secondaire). Ce traitement est d’autant plus nécessaire que le patient est plus jeune et qu’il présente des taux élevés de marqueurs biochimiques d’activité de la maladie [5]. Des rémissions de plusieurs années ont été décrites.

Des études histologiques réalisées avec différents bisphosphonates montrent que ces traitements peuvent induire une véritable guérison histologique de la maladie : de l’os lamellaire normal peut réapparaître au sein des travées anarchiques.

1. Clodronate : 1600 mg/j pendant 6 mois [6]

2. Alendronate : 40 mg/j pendant 6 mois, une normalisation des phosphatases alcalines est obtenue dans 63% des cas [7].

3. Des travaux récents ont montré que l’olpadronate (200 mg/j par voie orale pendant 12 jours, l’ibandronate (2 mg en I.V dose unique) peuvent être efficaces mais nécessitent des observations plus prolongées [4].

Ce traitement implique une surveillance semestrielle des marqueurs biologiques parallèle au suivi clinique. Une nouvelle cure n’est indiquée qu’après un intervalle libre de 6 mois en cas de réapparition des symptômes ou de rechute biochimique définie par une remontée des marqueurs supérieure à 25% au-dessus du nadir atteint après la première cure. En cas de résistance au traitement, il est légitime de changer de produit [8].

Les autres bisphosphonates encore à L’étude

1. mode d’action :

L’ostéolyse maligne est une complication fréquente de nombreux cancers en particulier le cancer mammaire, prostatique et le myélome multiple. Les bisphosphonates réduisent d’environ 35 à 50% les complications osseuses de ces cancers métastasés [9].

En plus de leur action anti ostéoclastique, les bisphosphonates agissent également sur les cellules tumorales et interviennent au niveau de plusieurs étapes de la formation d’une métastase osseuse. Des études récentes ont montré que les bisphosphonates empêchent la fixation des cellules tumorales sur la matrice osseuse minéralisée [10]. Ils inhibent l’invasion tumorale bloquant l’activité des métallo-protéases MMP2 et MMP9 nécessaires à la dégradation de la matrice osseuse par les cellules des cancers du sein et de la prostate [11]. Différents bisphosphonates (ibandronate, alendronate et pamidronate) inhibent in vitro l’interaction entre plaquettes et cellules tumorales et empêchent donc le passage de ces cellules métastatiques hors des vaisseaux [12]. Le clodronate, pamidronate et YM175 agissent directement sur les plasmocytes tumoraux et induisent in vitro leur apoptose [13]. L’ensemble de ces données expérimentales indique clairement que les bisphosphonates limitent la progression des métastases osseuses préexistantes et peuvent bloquer à des stades précoces la formation de métastase osseuse et donc préviennent leur apparition. Toutefois, les résultats obtenus à ce sujet restent discordants. Il a été rappor té dans une étude que le traitement d’animaux avec du pamidronate stimulait la formation de métastases osseuses [14]. Le prétraitement d’animaux avec faibles doses (0,2µg/souris/j) du bisphosphonate YH529 stimule la formation de métastase dans les tissus mous adjacents à l’os et diminue la formation de métastase osseuse. Par contre, une forte concentration d’ YH529 (20µg/souris/j) inhibe la formation de tous les types de métastases osseuses [15]. Le pamidronate exerce in vitro une activité anti tumorale sur les cellules myélomateuses alors que, chez les souris atteintes de myélome, ce bisphosphonate

réduit l’ostéolyse sans effet sur la maladie hématologique [16].

La nature du bisphosphonate utilisé ainsi que les conditions de traitement des cellules et des animaux et les différents modèles expérimentaux utilisés sont aussi variables que cela rend difficile l’interprétation des résultats.

2. indications des bisphosphonates en cancérologie et perspectives d’utilisation :

A ce jour, quatre bisphosphonates ont été développés dans le traitement de l’ostéolyse tumorale : clodronate, pamidronate, zolédronate et ibandronate.

• Bisphosphonates et myélome multiple : Depuis l’étude de Berenson et al.en 1996 [17], le traitement de référence des atteintes osseuses du myélome multiple était le pamidronate. Deux autres études ont également montré l’intérêt du pamidronate et du clodronate en association à la chimiothérapie dans la réduction significative des douleurs osseuses et des lésions ostéolytiques (tableau 2).

Mais récemment, une étude de Rosen et al. en 2003, comparant le pamidronate (90mg) au zolendronate (4mg) chez 1648 patients atteints de myélome multiple et de cancer du sein sur un recul moyen de 25 mois, a montré qu’il existe une équivalence des deux traitements pour les complications osseuses, le délai moyen de survenue de ces complications et leur incidence annuelle. Cette étude a également montré la supériorité du zolédronate quant à la réduction significative du risque de complications osseuses du cancer du sein et du myélome multiple (16% pamidronate versus 20% zolédronate avec p = 0,03).

• Bisphosphonates et cancer du sein : Les études cliniques réalisées jusqu’à présent dans le cancer du sein, sont basées d’une part, sur la grande fréquence des localisations osseuses comme premier site métastatique et d’autre part sur la mise en évidence d’un effet chimiotactique des produits de dégradation du collagène osseux sur les cellules tumorales favorisant leur implantation dans l’os. Six grandes études utilisant le clodronate (1600 mg per os) ou le pamidronate (90 mg IV toutes les 4 semaines) ont permis de démontrer l’intérêt des bisphosphonates dans la prévention des complications liées aux métastases osseuses du cancer du sein en particulier la réduction significative des douleurs et des fractures vertébrales ou périphériques (tableau 3).

• Bisphosphonates et autres cancers : A la différence du cancer du sein, dans les cancers de prostate, de poumon, du rein et des autres tumeurs solides, le zolédronate est le seul bisphosphonate à avoir démontré un bénéfice clinique avec une tolérance équivalente. Un essai randomisé contre placebo a permis de démontrer l’efficacité à 2 ans du zolédronate dans les cancers de prostate métastasés chez 378 patients sur l’apparition d’un nouvel évènement osseux (38% versus 49%) avec un délai de survenue augmenté de 6 mois. Dans une étude incluant 773 patients cancéreux dont 49% des cas atteints de cancers pulmonaires non à petites cellules et de plus de 20 autres types de tumeurs comme des cancers du rein et colorectaux non métastasés, les patients ont reçu en moyenne 4 perfusions de Zolédronate. On a noté un risque inférieur

de 31% d’avoir un premier événement osseux comparé au placebo et un délai moyen avant le premier événement osseux significativement plus long (236j versus 155j, p=0,09). Les bisphosphonates traitent l’hypercalcémie maligne, ont une action antalgique et diminuent jusqu’à 40 à 50% le taux de complications osseuses liées à l’ostéolyse tumorale. Ils sont actuellement recommandés en cas de métastases osseuses de cancer de prostate, du sein, du poumon et d’autres tumeurs solides, ainsi qu’au cours du myélome multiple. Leur utilisation est aussi possible à un stade plus précoce dans le but de prévenir l’apparition de métastases osseuses. Certaines questions restent posées, quant à la durée du traitement dont pourrait dépendre la survenue de complications telles que l’ostéonecrose de mâchoire (ONM).

La fréquence des ONM est variable selon les études allant de moins de 1 à 8% des cas [26]. Le rôle des bisphosphonates dans les ONM peut s’expliquer par deux mécanismes :

1. leur action inhibitrice de la résorption osseuse 2. leurs propriétés antiangiogéniques.

Leur action inhibitrice sur la résorption osseuse provoque une modification de la structure de l’os. Lorsque les ostéoclastes sont inhibés, la formation osseuse se trouve indirectement altérée. L’os ne peut pas augmenter de volume tandis que la minéralisation augmente. C’est cette minéralisation trop importante qui pourrait paradoxalement être à l’origine d’une fragilisation de l’os. L’effet anti-angiogénique a été mis en évidence uniquement pour le pamidronate et le Zolédronate. Ils agissent en inhibant le facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF). Cet effet anti- angiogénique pourrait expliquer en partie l’effet anti-tumoral qui est attribué aux bisphosphonates mais contribuerait aussi à l’apparition d’ostéonecrose.

bisphosphonates hors amm

• Bisphosphonates et rhumatismes inflammatoires chroniques : Les bisphosphonates ont été peu évalué chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de spondylarthropathie. Leur seule utilisation reconnue est la prévention et la prise en charge de l’ostéoporose cortisonique notamment au cours de la polyarthrite rhumatoïde [27].

- Bisphosphonates et polyarthrite rhumatoïde (PR) : Dans la PR, il existe une perte osseuse à la fois focale (destruction de l’os péri articulaire) et systémique. Après plusieurs controverses, il est actuellement établi que l’ostéoclaste, cible privilégiée de ces molécules est responsable non seulement de la perte osseuse systémique mais aussi de la destruction péri articulaire [28]. Selon les études, il y a une diminution significative de la CRP après 7 jours d’une perfusion unique de néridronate ou un traitement par alendronate per os évalué à 3 mois. Par contre, aucune modification significative n’a été observée sous l’effet de l’étidronate ou du clodronate (perfusion unique). Les résultats concernant le pamidronate sont discordants [29, 30, 31]. Une étude originale a évalué les effets d’une injection intra articulaire de clodronate sous forme de liposomes réalisée 2 semaines avant la mise en place d’une prothèse du genou et a retrouvé une déplétion significative des macrophages et une

diminution de l’expression des molécules d’adhésion dans la membrane synoviale.

- Bisphosphonates et spondylarthrite ankylosante (SPA) : Le traitement de la SPA repose sur les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et le traitement physique. 4 critères ont été proposés par le groupe ASAS (Assessments in Ankylosing spondylitis) pour évaluer l’efficacité de nouveaux traitements entre autres les bisphosphonates : Echelle Visuelle Analogique de la douleur (EVA) de 0 – 100, indice fonctionnel BASFI et BASDAI d’activité de la maladie et l’indice de BASGI d’activité globale de la maladie. Une réponse ASAS correspond à une amélioration de plus de 20% et de plus de 10 unités sur une échelle de 0 – 100 pour au mois 3 des 4 critères et l’absence d’aggravation de plus de 20% et/ou de plus de 10 unités du 4^ème critère. Plusieurs études non contrôlées ont évalué les traitements par bisphosphonates sur de faibles effectifs de patients atteints de SPA réfractaire aux AINS (tableau 4).

• Bisphosphonates et algodystrophie : L’algodystrophie est une affection osseuse déminéralisante, généralement post- traumatique à l’origine de douleurs et de troubles trophiques locorégionaux. L’évolution peut se faire vers la chronicité. Les traitements classiques tels que la calcitonine, les méthodes physiques et les blocs sympathiques ne sont pas toujours efficaces. Actuellement, la principale avancée médicamenteuse dans le traitement curatif est la confirmation par des études en double insu de l’intérêt des Bisphosphonates de dernière génération. Plusieurs études ont suggérés une efficacité des perfusions des Bisphosphonates sur le principal critère de l’évolution de la douleur. Kubalek et all. Ont étudié l’efficacité du pamidronate 60mg en IV/j pendant 3 jours et les facteurs prédictifs de réponse chez 29 patients après échec des traitements conventionnels ¬[35]. A j45, 86 % des patients n’avait plus de douleurs et 70% avaient une amélioration fonctionnelle, le délai moyen de disparition des douleurs était de 20± 14J et celui de l’amélioration fonctionnelle 29± 18J plus rapide chez les patients jeunes et après une algodystrophie post-traumatique. L’étude de Varenna et all. Confirme l’efficacité du clodronate (300mg IV pendant 10 j) contre placebo chez 32 patients pour le traitement de l’algodystrophie et montre qu’il existe une différence significative pour tous les paramètres évalués : douleur (EVA) (p= 0 ,001) ; évaluation clinique globale (p= 0,001) ; score verbal d’efficacité (p= 0 ,0001) ; à j180, 30 patients sont asymptomatiques (tableau 5).

Il est donc à l’heure actuelle impossible de conclure à une efficacité des bisphosphonates administrés dans l’algodystrophie du fait des faibles effectifs dans ces études et surtout que l’évolution naturelle de l’algodystrophie comporte le plus souvent une amélioration des douleurs dans un délai variable d’un patient à l’autre [39].

• Bisphosphonates et ostéogenèse imparfaite chez l’enfant et l’adulte : L’ostéogenèse imparfaite (OI) est une ostéoporose congénitale caractérisée par une fragilité osseuse, une petite taille et des déformations squelettiques. C’est une maladie orpheline héréditaire. Pendant longtemps, aucun traitement

n’a pu influencer son évolution. Des résultats extrêmement encourageants d‘études ouvertes rapportées par l’équipe canadienne de Glorieux concernant 30 enfants âgés de 3–16 ans puis chez des petits enfants de moins de 3 ans suggèrent un bénéfice densitométrique et clinique (avec diminution des complications fracturaires et des douleurs et amélioration du score de mobilité) après administration du pamidronate selon un protocole en fonction de l’age (tableau 6). Forin et al. [42]

ont suivi pendant 2 ans, 71 enfants atteints d’OI dont 43 ont été traités par pamidronate selon le protocole canadien. Les chiffres rapportés concernent 29 enfants ayant reçu le traitement pendant au mois une année. Dans les jours ou les semaines qui suivent la première cure, la douleur osseuse chronique disparaît. Pour 10 enfants, les douleurs reprennent dans les jours précédant la deuxième cure. Cet effet rebond n’existe plus au delà de la deuxième et troisième cure. La fréquence des fractures des os longs diminue. La mobilité des enfants de plus de 2 ans est analysée par l’échelle validée d’indépendance pédiatrique PEDI. Ce score augmente significativement sous traitement. Sur les radiographies d’os longs et du rachis, on note une augmentation de l’épaisseur des corticales et de la hauteur vertébrale. Les enfants ont augmenté leur poids et leur taille de manière significative au cours du traitement sans changement au niveau du z-score de la taille et du poids [43]. A moyen terme, le pamidronate parait un traitement symptomatique efficace pour les enfants et les adolescents porteurs d’une OI.

Ce traitement médical ne se conçoit qu’au sein d’une prise en charge multidisciplinaire chirurgicale et fonctionnelle et dans le cadre d’un protocole précis. Les autres bisphosphonates (étidronate, zolédronate) dont l’innocuité et l’efficacité sont à prouver, devrait apporter les mêmes bénéfices avec une facilité d’administration supérieure à celle du pamidronate.

Chez l’adulte, plusieurs études ouvertes (pamidronate 30 mg tous les 3 mois, néridronate) tendent à montrer des résultats positifs avec une diminution significative des marqueurs du remodelage osseux et de l’incidence des fractures [44]. L’étude française contrôlée randomisée en double insu ALOIA menée par Menier et Chevrel a montré une augmentation substantielle significative de la densité minérale osseuse lombaire (+8% à 1 an ; +10,1% à 3 ans) et fémorale (+3,3%) et une réduction de plus de 50% des marqueurs de la résorption osseuse (CTX sériques et urinaires). L’effet sur le risque fracturaire n’a pu être évalué par manque de puissance statistique.

• Bisphosphonates et dysplasie fibreuse des os : La dysplasie fibreuse des os est une maladie osseuse congénitale rare et sévère dans laquelle l’os normal est remplacé par du tissu fibreux ce qui est à l’origine de douleurs, de lésions ostéolytiques, de déformations osseuses, de fractures et d’une fragilité excessive du squelette intéressé. L’existence de ces lésions osseuses lytiques et la notion d’hyper résorption osseuse ont conduit à essayer les bisphosphonates dans le traitement de la dysplasie fibreuse par analogie avec la maladie de paget. On a donc testé le bisphosphonate le plus puissant utilisé dans la maladie de paget : pamidronate (180 mg tous les 6 mois). Dans une série de 58 patients traités pendant une

durée moyenne de 4 ans dont 12 ont été suivis depuis plus de 8 ans [45]. On a pu mettre en évidence une réduction de l’intensité des douleurs avec disparition complète des douleurs osseuses chez 60% des patients en réponse au traitement par pamidronate. En outre, l’aspect radiologique s’est amélioré chez 50% des patients avec épaississement des corticales et/

ou comblement des lacunes ostéolytiques. Enfin, 12 patients (ayant une atteinte de l’extrémité supérieure du fémur), ont eu une élévation significative de leur densité minérale osseuse fémorale (15%) au site dysplasique par rapport au site sain.

D’autres équipes ont traité la dysplasie fibreuse à l’aide de pamidronate (180 mg tous les 6 mois ou alendronate iv ou oral) et ont noté une amélioration radiologique, une diminution des douleurs et du remodelage osseux (CTX urinaires, ostéo calcine et hydroxyprolinurie) tant chez des adultes que chez des enfants atteints de syndrome de Mc Cune Albright [46]. En revanche, dans une série canadienne d’enfants et d’adolescents traités par pamidronate (3mg/kg/cure tous les 4 mois), aucune amélioration n’a été identifiée malgré une réduction significative du remodelage osseux [47]. Bien que les études récentes concernant les bisphosphonates dans la dysplasie fibreuse des os soient encourageantes, elles sont issues d’études pilotes ouvertes ou de séries ne portant que sur quelques dizaines de patients ce qui peut être à l’origine d’incertitudes.

C’est pourquoi, l’essai PROFIDAY qui est un véritable essai thérapeutique randomisé contrôlé contre placebo en double insu va tester l’efficacité d’un bisphosphonate habituellement utilisé dans la maladie de paget : le risèdronate dans le traitement de la dysplasie fibreuse. Cet essai est multicentrique et européen recrutant 156 patients.

• Autres indications :

- Ostéoarthropathie hypertrophiante pneumique : Une étude rétrospective faite par Speden et al. en 97, a montré une amélioration clinique et radiologique de cette maladie dès la première semaine et jusqu’à 3 mois après une perfusion de pamidronate [48].

- Arthropathie nerveuse de Charcot : Un essai randomisé réalisé sur 39 cas traités par perfusion de pamidronate 90 mg contre placebo (sérum salé), a montré une amélioration significative de la douleur [49].

- Syndrome SAPHO : (syndrome : synovite, acné, pustulose, hyperostose, ostéite) : Une étude rétrospective menée par Guignards et al. en 2002 [50] concernant 5 patients, a montré une amélioration des douleurs après 3 jours consécutifs de pamidronate à la dose de 60 mg/j par voie intraveineuse seulement chez 4 patients. Il n’y a pas eu de réponse dans un seul cas.

- Myosite ossifiante progressive (MOP) : Les bisphosphonates, de part leur action d’inhibition des dépôts calciques dans les tissus ont été prescrits dans la myosite ossifiante progressive (MOP) à la phase aiguë de la maladie. En effet, Brantus J.F, dans une étude ouverte sur 31 cas de MOP traités par de l’étidronate en intraveineux associé à une corticothérapie orale, a observé une nette amélioration des signes inflammatoires locaux dans 29 cas et l’absence de nouvelles localisations dans 21 cas [51]. D’autres publications de cas isolés de MOP traités

par de l’étidronate ont rapporté des résultats aléatoires. Une amélioration voire une stabilisation des lésions a été notée pour certains [52,53] tandis qu’une absence de bénéfice est notée pour d’autres [54]. En outre, l’utilisation des bisphosphonates dans la MOP est peu documentée. Seuls quelques cas isolés ont été rapportés [55, 56, 57].

concLusion

L’intérêt de l’utilisation des bisphosphonates dans certaines pathologies associées à une déminéralisation osseuse (comme l’ostéoporose et l’ostéolyse maligne) a été bien démontré.

Dans ce cadre, les innovations concernent essentiellement le développement de nouvelles molécules plus puissantes ou d’administration intermittente. L’extension de l’utilisation des bisphosphonates à de nombreuses affections ostéo articulaires constitue actuellement une voie de recherche prometteuse mais il reste indispensable de réaliser des études prospectives randomisées et contrôlées contre placebo sur de plus larges effectifs afin de pouvoir évaluer l’effet thérapeutique de ces molécules dans certaines indications comme les rhumatismes inflammatoires chroniques, l’algodystrophie, la dysplasie fibreuse des os… et essayer ainsi de valider et de confirmer le bénéfice potentiel attendu par ces molécules.

décLaration d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt.

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